阿卡波糖片-R-1710-09立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告

目錄TOC\o"1-4"\h\z\u1. 基本信息 41.1 注冊分類 41.2 藥品名稱 41.3 分子結(jié)構(gòu) 41.4 BCS分類 41.5 劑型及規(guī)格 41.6 適應(yīng)癥 41.7 用法用量 42. 藥物特點(diǎn)與作用機(jī)理 53. 不良反應(yīng) 54. 藥動學(xué)參數(shù) 54.1 吸收 54.2 生物轉(zhuǎn)化與消除 54.3 特殊人群 55. 參比制劑選擇 65.1 品種國內(nèi)外研發(fā)歷史沿革與目前使用情況 65.1.1 品種國內(nèi)外研發(fā)歷史 65.1.2 國外使用情況（包括臨床使用情況與銷售情況） 65.1.3 美國食品藥品管理局《經(jīng)過治療等效性評價(jià)批準(zhǔn)的藥品》（橙皮書）和日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》（橙皮書）參比制劑收載情況 65.1.4 國內(nèi)使用情況（包括臨床使用情況與銷售情況） 65.2 國內(nèi)上市情況 65.2.1 國內(nèi)該品種批準(zhǔn)規(guī)格、文號情況 65.2.2 原研產(chǎn)品進(jìn)口情況 75.2.3 原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況 75.2.4 國際公認(rèn)的同種藥物進(jìn)口情況 75.2.5 國際公認(rèn)的同種藥物地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況 75.3 參比制劑選擇結(jié)論 75.4 其他需要說明的問題 76. 國內(nèi)已申報(bào)情況 77. 知識產(chǎn)權(quán)分析 78. 項(xiàng)目技術(shù)評估 78.1 原料來源的可靠性與合法性 78.2 制劑工藝及技術(shù)分析 88.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源 89. 市場前景 810. 經(jīng)濟(jì)效益分析 810.1 藥學(xué)研究成本 810.1.1 原輔料成本 8 對照品 8 參比制劑 8 試劑耗材 9 試驗(yàn)儀器及設(shè)備 9 阿卡波糖生產(chǎn)設(shè)備（年產(chǎn)1噸，批次為每批25kg） 1010.2 臨床試驗(yàn)成本 1010.2.1 預(yù)BE 1010.2.2 BE 1110.3 預(yù)算表 1110.4 年毛利潤估算 1211. 研究計(jì)劃 12 基本信息注冊分類4類藥品名稱中文通用名：阿卡波糖片英文通用名：AcarboseTablets分子構(gòu)造構(gòu)造式：分子式：C25H43NO18分子量：645.63CAS：56180-94-0BCS分類3類劑型及規(guī)格⑴片劑：每袋含阿卡波糖50，100mg；⑵膠囊：每片含阿卡波糖50mg；⑶咀嚼片：每片含阿卡波糖50mg。適應(yīng)癥用于配合飲食控制治療2型糖尿病.減少糖耐量低減者的餐后血糖。使用方法用量用餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用，劑量需個(gè)體化。普通推薦劑量為：起始劑量為一次50mg（一次1片），一日3次；后來逐步增加至一次0.1g（一次2片），一日3次。個(gè)別狀況下，可增加至一次0.2g（一次4片），一日3次。或遵醫(yī)囑。藥品特點(diǎn)與作用機(jī)理本品是一種生物合成的假性四糖。動物實(shí)驗(yàn)成果表明：本品對小腸壁細(xì)胞刷狀緣的α-葡萄糖苷酶的活性含有克制作用，從而延緩了腸道內(nèi)多糖、寡糖或雙糖的降解，使來自碳水化合物的葡萄糖的降解和吸取入血速度變緩，減少了餐后血糖的升高，使平均血糖值下降。不良反映1.常有胃腸脹氣和腸鳴音，偶有腹瀉和腹脹，極少見有腹痛。2.當(dāng)過量的阿卡波糖片與含碳水化合物的食物或飲料一起服用時(shí)，會發(fā)生嚴(yán)重的胃腸脹氣和腹瀉；如果空腹服用過量阿卡波糖片，普通狀況下不會發(fā)生胃腸道反映。當(dāng)服用了過量的阿卡波糖片時(shí)，在隨即的4~6小時(shí)內(nèi)要避免飲用或吃含碳水化合物的食物。藥動學(xué)參數(shù)吸取給藥后僅1-2%經(jīng)腸道吸取。生物轉(zhuǎn)化與消除14C標(biāo)記物研究口服阿卡波糖的藥代動力學(xué)（200mg）健康志愿者。平均而言，35%的總放射性（克制物質(zhì)和降解物的總和）在96小時(shí)內(nèi)被腎臟排出。尿中克制物質(zhì)的比例為給藥劑量的1.7%。糞便中50%的活性在96小時(shí)內(nèi)被消除。血漿總放射性濃度由兩個(gè)峰構(gòu)成。第一種高峰，平均濃度為52.2±阿卡波糖相稱于15.7μg/L1.1±0.3h后，在對克制物質(zhì)的濃度對應(yīng)數(shù)據(jù)合同（49.5±26.9μg/L2.1±后1.6小時(shí)）。第二峰平均為586.3～282.7μg/L，達(dá)成20.7～5.2h，第二高峰是腸道遠(yuǎn)端細(xì)菌降解產(chǎn)物的吸取。與總放射性相反，克制物質(zhì)的最大血漿濃度低于10-20倍。克制物質(zhì)的血漿半衰期為分布期的3.7～2.7小時(shí)，消除期為9.6～4.4小時(shí)。特殊人群1.由于缺少有關(guān)本藥在妊娠婦女中使用的資料，妊娠期婦女不得使用本品。哺乳期大鼠服用放射性標(biāo)記的阿卡波糖片后，在其乳汁中發(fā)現(xiàn)了少量的放射活性物質(zhì)，在人類尚無類似的發(fā)現(xiàn)。即使如此，由于尚不能排除乳汁中阿卡波糖片對嬰兒的影響，原則上建議哺乳期婦女不使用本品。2.鑒于尚無本品對小朋友和青春期少年的療效和耐受性的足夠資料，本品不應(yīng)使用于18歲下列的患者。3.對于65周歲以上老年患者不必變化服藥的劑量和次數(shù)。4.請將本品放在小朋友不能接觸的地方。參比制劑選擇品種國內(nèi)外研發(fā)歷史沿革與現(xiàn)在使用狀況品種國內(nèi)外研發(fā)歷史上市國家規(guī)格輔料生產(chǎn)商備注英國50mg，100mg微晶纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂等Activas英國公司片英國50mg，100mg微晶纖維素、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂等拜耳公司片美國25,50,100mg微晶纖維素、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂等拜耳公司片，橙皮書中國50,100mg微晶纖維素、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂等拜耳公司片日本50,100mg甘露醇、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂等日本醫(yī)工公司薄膜衣片國外使用狀況（涉及臨床使用狀況與銷售狀況）英國、美國、加拿大、歐洲、印度、日本等80個(gè)國家或地區(qū)都有銷售。美國食品藥品管理局《通過治療等效性評價(jià)同意的藥品》（橙皮書）和日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》（橙皮書）參比制劑收載狀況美國橙皮書和日本橙皮書均注明參比制劑為拜耳公司。國內(nèi)使用狀況（涉及臨床使用狀況與銷售狀況）國內(nèi)醫(yī)保甲類，銷售額60億元。國內(nèi)上市狀況國內(nèi)該品種同意規(guī)格、文號狀況品名規(guī)格文號公司備注阿卡波糖片50mgH0906BayerPharmaAG-12-11阿卡波糖片100mgH0907BayerPharmaAG-12-11阿卡波糖片100mgH0716拜耳醫(yī)藥保健有限公司-04-01阿卡波糖片50mgH19990205拜耳醫(yī)藥保健有限公司-04-01阿卡波糖片50mgH0202杭州中美華東制藥有限公司-01-12阿卡波糖片100mgH3002杭州中美華東制藥有限公司-12-01阿卡波糖膠囊50mgH0391四川綠葉寶光藥業(yè)股份有限公司-08-31原研產(chǎn)品進(jìn)口狀況拜耳進(jìn)口。原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市狀況拜爾地產(chǎn)。國際公認(rèn)的同種藥品進(jìn)口狀況拜耳公司生產(chǎn)進(jìn)口。國際公認(rèn)的同種藥品地產(chǎn)化產(chǎn)品上市狀況在歐美日上市品種較多。參比制劑選擇結(jié)論參比制劑選擇進(jìn)口品種為主。其它需要闡明的問題原則收載在英國、美國、歐洲等藥典。國內(nèi)已申報(bào)狀況國內(nèi)現(xiàn)在同意2家生產(chǎn)。知識產(chǎn)權(quán)分析專利已過期。項(xiàng)目技術(shù)評定原料來源的可靠性與正當(dāng)性品名文號廠商價(jià)格備注阿卡波糖H0201華東醫(yī)藥公司H3164浙江海正股份有限公司2900元/kg選擇H3077河北華榮制藥有限公司H3449麗珠集團(tuán)新北江制藥股份有限公司選擇H0394拜耳公司進(jìn)口H0336CKDBioCorporation韓國進(jìn)口注:現(xiàn)在原料均不提供。制劑工藝及技術(shù)分析片劑：略質(zhì)量原則來源進(jìn)口原則、中國藥典原則和BP、EP和USP原則。市場前景現(xiàn)在銷售額60億元以上，市場前景比較好。經(jīng)濟(jì)效益分析藥學(xué)研究成本原輔料成本品名規(guī)格用量價(jià)格備注阿卡波糖99.0%40kg50mg六批阿卡波糖99.0%100kg100mg六批玉米淀粉99.8%120kg二氧化硅99.5%2.5kg微晶纖維素99.0%45kg硬脂酸鎂99.0%2.5kg對照品品名規(guī)格用量價(jià)格（元）備注阿卡波糖對照品99%10支5萬阿卡波糖雜質(zhì)A98%5支2.5萬阿卡波糖雜質(zhì)B98%5支2.5萬阿卡波糖雜質(zhì)C98%5支2.5萬阿卡波糖雜質(zhì)D98%5支2.5萬阿卡波糖雜質(zhì)E98%5支2.5萬阿卡波糖雜質(zhì)F99%5支2.5萬阿卡波糖雜質(zhì)G98%5支2.5萬阿卡波糖雜質(zhì)H99%5支2.5萬參比制劑品名規(guī)格用量價(jià)格（元）備注阿卡波糖片100mg1500片進(jìn)口阿卡波糖片50mg2100片進(jìn)口阿卡波糖片100mg500片地產(chǎn)阿卡波糖片50mg500片地產(chǎn)阿卡波糖片100mg200片對比研究，華東阿卡波糖片50mg200片對比研究，華東試劑耗材耗材規(guī)格用量價(jià)格備注氨基鍵合硅膠色譜柱WelchUltimateXB-NH2色譜柱，4.6mmX250mm,5pm2根甲醇色譜純50L依地酸鈉分析純500g鹽酸分析純5L氫氧化鈉分析純2kg氨水分析純5L氯化鋅分析純500g硫酸鈣分析純500g醋酸分析純500ml氯化銨分析純500g磷酸氫鈣分析純500g硫酸分析純500g檸檬酸分析純500g乙醇分析純500ml乙腈色譜純50L正己烷分析純500ml磷酸二氫鉀分析純500ml磷酸二氫鈉分析純500ml實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備儀器型號數(shù)量用途備注旋光儀1臺過濾紅外1臺紅外分析高效液相色譜安捷倫12601臺液相分光光度計(jì)1臺溶出儀1臺阿卡波糖生產(chǎn)設(shè)備（年產(chǎn)1噸，批次為每批25kg）設(shè)備名稱規(guī)格數(shù)量備注發(fā)酵罐5噸2種子罐500升2補(bǔ)料罐1噸2空壓系統(tǒng)10m3/min1冷水機(jī)組制冷量30kw1板框過濾面積30m21脫色罐5噸1三足離心機(jī)1吸附柱250升2中和柱150升1超濾設(shè)備膜面積30m2，帶冷卻1截留分子量2500納濾設(shè)備膜面積30m2，帶冷卻1截留分子量200純水設(shè)備產(chǎn)水量2噸/小時(shí)1噴霧干燥1注：1、測算根據(jù)：總發(fā)酵時(shí)間120小時(shí)，放罐效價(jià)3500ug/ml，總收率80%，年生產(chǎn)天數(shù)300，每2天放一罐。2、預(yù)算費(fèi)用：300萬。如果空壓系統(tǒng)、冷水系統(tǒng)已有公用系統(tǒng)，預(yù)算可降到250萬左右。3、污水解決：每批產(chǎn)生固體廢渣1噸，廢水4噸（BOD高，重要為有機(jī)物和糖）。4、工藝優(yōu)勢：由于在發(fā)酵過程中采用特殊補(bǔ)料工藝，使發(fā)酵時(shí)間縮短到100小時(shí)左右、雜質(zhì)A幾乎不產(chǎn)生，后提取簡樸，總收率高。預(yù)計(jì)規(guī)模生產(chǎn)后大概為1500元/kg。臨床實(shí)驗(yàn)成本預(yù)BE有，參見FDA指導(dǎo)原則BE有，參見FDA指導(dǎo)原則預(yù)算表1）原料費(fèi)用條目研究預(yù)算費(fèi)用工廠費(fèi)用闡明原材料采購18萬元42萬元按照300kg計(jì)算原料工藝研究300萬元工藝研究90kg多批次發(fā)酵車間300萬元原料雜質(zhì)研究50萬元原料工藝放大20萬元50萬元中試和生產(chǎn)（10kg三批，25kg三批）原料工藝驗(yàn)證30萬元原料質(zhì)量研究50萬元原料穩(wěn)定性研究40萬元對照品5萬元5萬元參比制劑0.075萬元0.1g*30片：75元，10盒耗材5萬元原料注冊費(fèi)用40萬元DMF文獻(xiàn)整頓5萬元累計(jì)493.075萬元437萬元930.075萬元注：按照新菌株發(fā)酵的雜質(zhì)可控，合格率高。2）片劑費(fèi)用條目研究預(yù)算費(fèi)用工廠費(fèi)用闡明原料15萬元21萬元阿卡波糖105kg以上（100mg,24萬片）原料25萬元21萬元阿卡波糖105kg以上（50mg,48萬片）輔料1萬元3萬元對照品12萬元13萬元參比制劑0.325萬元約1500片（50mg）參比制劑0.525萬元約2100片(100mg)上市制劑0.0665萬元約420片（華東,50mg）耗材10萬元工藝研究100萬元配伍實(shí)驗(yàn)、處方研究參比制劑研究10萬元質(zhì)量研究90萬元中試和生產(chǎn)，兩規(guī)格穩(wěn)定性研究60萬元中試和生產(chǎn)，兩規(guī)格中試放大20萬元20萬元24和48萬片批次，兩規(guī)格驗(yàn)證批次20萬元兩規(guī)格注冊費(fèi)用60萬元兩規(guī)格BE實(shí)驗(yàn)24萬元240萬元只做一種規(guī)格，另外豁免資料整頓10萬元累計(jì)347萬元398.92萬元745.92萬元年毛利潤估算劑型規(guī)格價(jià)格/成本銷售額備注阿卡波糖片50mg50mg*15片*2板：65元/4.5元350萬盒：1.4億元，利潤1750萬元價(jià)格六折，每瓶5元利潤阿卡波糖片100mg100mg*30片：75元/8.8元350萬瓶：1.6億元，利潤2800萬元價(jià)格六折，每瓶8元利潤研究計(jì)劃項(xiàng)目時(shí)間節(jié)點(diǎn)闡明資料調(diào)研各國原則、工藝資料、輔料、闡明書、專利、橙皮書等參比制劑備案如果進(jìn)口需辦理進(jìn)口申請參比制劑、對照品采購采購量確認(rèn)，也涉及其它上市產(chǎn)品API研究（原料質(zhì)量對比）供應(yīng)商對比、理化性質(zhì)、BCS分類、含量、雜質(zhì)、殘留、粒徑、晶型、PKa、其它藥劑學(xué)研究劑量、藥動學(xué)反向研究原料、輔料1234、成品、體外溶出評價(jià)原輔料采購采購小試原輔料等輔料質(zhì)量研究全部輔料，檢測參比制劑確認(rèn)參比制劑：溶區(qū)曲線，物化性質(zhì)：尺寸、刻度、片重、體積、硬度、包衣、比表面積、崩解時(shí)間、性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、豁免生物等效等制劑生產(chǎn)工藝干法制粒、濕法制粒或混合直壓（參比制劑處方工藝）半片研究含量均勻度、質(zhì)量損失不超出3%，脆碎度不大于1%，溶出滿足，穩(wěn)定性90天60%濕度穩(wěn)定（30,60,90天）測定含量、溶出、有關(guān)物質(zhì)溶出辦法建立參考原則處方研究配伍實(shí)驗(yàn)、正交實(shí)驗(yàn)小試研究5萬片小試實(shí)驗(yàn)初步質(zhì)量原則API、輔料1234、半成品、產(chǎn)品原則、根據(jù)分析辦法轉(zhuǎn)移對比研究或者全部再驗(yàn)證中試批次原輔料、包材采購中試原輔料、包材采購與檢查中試實(shí)驗(yàn)10萬片以上中試實(shí)驗(yàn)（3批次）參數(shù)控制粉碎、混合、制粒、干燥、壓片、包衣等雜質(zhì)研究有機(jī)雜質(zhì)、殘留雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、根據(jù)分析辦法驗(yàn)證方案和接受程度含量辦法（API、輔料、成品）、雜質(zhì)辦法（原料、輔料）、雜質(zhì)降解物（成品）、殘留溶劑（API、輔料、成品）、溶出辦法（成品）、無機(jī)雜質(zhì)辦法（成品）驗(yàn)證/確認(rèn)參數(shù)專屬性（無干擾、分離度不不大于1.5、降解5-20%、強(qiáng)力實(shí)驗(yàn)）、線性范疇（5個(gè)濃度、含量80-120%，均勻度70-130%,溶出±20%）、精確度、精密度、中間精密度及轉(zhuǎn)移、檢出線和定量限、溶液穩(wěn)定性（20,36,48h）、耐用性、色譜圖（清晰、標(biāo)記、時(shí)間、簽字及可追蹤）初步穩(wěn)定性考察中試樣品的穩(wěn)定性考察工藝驗(yàn)證驗(yàn)證3批次采購穩(wěn)定性對比參比制劑穩(wěn)定性對比研究穩(wěn)定性研究與參比制劑對比BE備案預(yù)BEBE實(shí)驗(yàn)正式BE申報(bào)資料整頓注冊申報(bào)同意上市發(fā)補(bǔ)或上市附件：1、一致性評價(jià)工作節(jié)點(diǎn)安排序號項(xiàng)目內(nèi)容負(fù)責(zé)部門負(fù)責(zé)人時(shí)間1原輔料對照品采購制劑室03012處方研究報(bào)告制劑室06013參比制劑反相研究報(bào)告制劑室06014原輔料、成品質(zhì)量原則分析室07015原輔料含量、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑辦法轉(zhuǎn)移方案分析室08016原輔料含量、有關(guān)物質(zhì)