生產工藝驗證對生產工藝過程進行驗證是十分重要的,為確保產品質量的均一性和有效性，在產品開發階段要篩選合理的處方和工藝，然后進行工藝驗證，并通過穩定性實驗獲得必要的技術數據，以確認工藝處方的可靠性和重現性。眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規生產時出現多個問題，甚至無法生產的事例屢見不鮮，起因素即是在開發階段沒有進行必要的工藝驗證。當處方和工藝經同意注冊后，在同意的工藝投入某一生產線進行常規生產前，也需要進行工藝驗證。另外，任何影響產品質量因素的變化，如供應商的變更、設備型號變更以及工藝條件的變更都應進行再驗證。驗證方案的編、審批、實施，驗證成果的匯總、報告、評價是十分重要的，驗證文獻應由各有關主管審核、同意。一、產品擬定處方和工藝前的預實驗（一）、實驗方案的設計在新的制劑產品開發過程中，首先要設計實驗方案，對制劑的處方進行篩選并同時對生產采用的工藝進行探索，普通需考慮下述因素：=1\*GB3①主藥（活性成分）的理化性狀；=2\*GB3②根據慣用量擬選擇的含量規格達成片劑、膠囊劑項下各項質量規定擬設計的片重（膠囊重）；=3\*GB3③選擇的片劑形狀、素片或包衣片包衣材料及溶劑、直徑或膠囊型號、色澤和透明與否等等；=4\*GB3④擬選擇輔料的構成、比例，特別是崩解劑和黏合劑的選擇；=5\*GB3⑤采用工藝路線以及工藝路線對生產質量和穩定性的可能影響等。（二）、實驗小結在完畢預實驗后應寫出實驗小結供申報批次確認。二、新產品處方、工藝確實認和核心工序的驗證=1\*GB3①根據預實驗小結，在初步完畢處方篩選和確認工藝路線后進行3～5個試制批次供臨床申報，持續成功批次不少于3批。使用的質量原則分析辦法需要經驗證擬定。=2\*GB3②在試制過程中對核心工序進行必要的驗證，如對混合均勻度進行考察方便擬定混合時間和轉速、小丸裝囊工序的磨損狀況等等。作為申報生產中試批次的根據。=3\*GB3③按照中國藥典規定，通過不少于3各月加速穩定性實驗和室溫條件下的留樣考察實驗寫出總結報告作為生產處方、工藝條件合理與否的技術支持數據。=4\*GB3④申報生產的中試批次按中國藥典規定數量應在10000～0片（粒）間，并盡量使用和大生產設備相似或近似的中試設備。此階段需根據臨床試制用MO、MD對工藝參數進行確認和調節，持續成功批次應不少于3批。生產申報的批次是對臨床申報批次工藝處方的進一步確認和考察，并為大生產工藝驗證提供基礎資料和數據，涉及供工藝驗證用的MO、MD、供應商名稱、質量原則等等。=5\*GB3⑤小試或中試用設備確實認應參考設備驗證項下進行。三、產品工藝驗證新產品的工藝驗證普通可和產品從中試向大生產移交相結合，如果設備為新，亦可根據產品的具體狀況將設備的PQ與本工序的工藝驗證結合在一起進行，以減少人力資源和物力資源的耗費。驗證草案的擬定和同意本草案應由熟悉、主管本品種的工藝人員起草，經有關部門主管審核、同意后即可成為產品工藝驗證方案，進行具體實施。為便于管理，可分類、編號方便于存檔待查。（二）產品工藝驗證方案的重要內容下列結合×××包衣片對產品工藝驗證方案的重要內容進行介紹。1、目的具體描述產品工藝驗證環節和規定，確保設定工藝在現有設備條件下能夠生產出質量穩定、符合質量原則的產品。2、范疇本次驗證涉及3個批次×××包衣片，每批315kg，折合100×104片，片劑外觀為白色橢圓形片，片面帶有公司縮寫標志和含量規格，采用重要設備請詳見設備/系統描述，按照《規范》規定提供驗證用的MO、MD持續生產3個批次，并按取樣計劃進行取樣、監測，按經驗證的質量原則、分析辦法進行測定。驗證完畢，根據實際狀況對MD有關參數進行確認和必要的調節。3、縮寫和定義MO：生產卡MD：生產操作規程（批統計）PKD：包裝操作規程LOD：干燥失重N：牛頓RSD：相對原則偏差ChP：中華人民共和國藥典rpm：每分鐘轉速4、驗證小組職責分工（表4-79）表4-79職責分工所在部門姓名職責范疇制造部×××起草驗證草案和驗證報告，負責小組協調產品試制部×××工藝驗證的技術支持維修部×××儀器、儀表的預先校準，確保設備正常運轉QA×××制訂取樣計劃，安排開批及取樣AC×××樣品的分析和數據統計驗證部×××起草驗證方案草案，對驗證各步審核指導5、產品處方按處方列出每片、每千片所用主藥（活性成分）、輔料、包衣材料的用量或比例（%）。素片或包衣片應標明每片的理論重量。6、工藝介紹主料及輔料按MD規定進行粉碎或過篩后進行備料，使用混合制粒機濕法制粒，濕制粒在流化干燥機中干燥，干顆粒整頓后加入干摻崩解劑和潤滑劑在專用混合桶中總混合，用告訴旋轉式壓片機壓片，在薄膜包衣鍋中包衣，在Uhlman包裝線上進行鋁塑包裝。7、設備/系統描述=1\*GB3①備料工序：粉碎/過篩/備料（表4-80）表4-80備料工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文獻號）粉碎機過篩機=2\*GB3②顆粒工序：制粒/干燥/整粒/總混合（表4-81）表4-81顆粒工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文獻號）混合制粒機沸騰干燥機整粒機/篩網混合桶/架=3\*GB3③壓片工序（表4-82）。表4-82壓片工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文獻號）高速壓片機金屬檢測器除塵器=4\*GB3④如為膠囊劑，裝囊工序舉例如表4-83表4-83裝囊工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文獻號）MG2裝囊機囊重檢測器金屬檢測器=5\*GB3⑤包衣工序如表4-84。表4-84包衣工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文獻號）薄膜包衣鍋噴射系統溶解罐=6\*GB3⑥包裝工序如表4-85。表4-85包裝工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文獻號）包裝線放單機=1\*GB3①裝箱機=1\*GB3①=1\*GB3①部分包裝線涉及疊放單和裝箱，但大多數工廠是單機。8、工藝流程圖請參考片劑、膠囊劑生產工藝流程圖4-80及圖4-81，具體品種，具體制訂流程圖。有條件時，可標上重要設備圖及重要參數則會更加直觀，便于各有關人員配合工作。9、工藝考察計劃和驗證合格原則(1)對原輔料進行備料前監控質量管理部門需對原輔料逐個進行檢（化）驗，合格后方可放行，驗證小組有關人員須復核化驗報告單（表4-86），涉及供應商、包裝狀況、使用期…………表4-86化驗報告單原輔料名稱質量原則化驗成果（附QC報告單）其它檢查人/日期ABCD原輔料名稱質量原則化驗成果（附QC報告單）其它檢查人/日期EF（2）備料重要對粉碎機粉碎效果的考察。=1\*GB3①實驗條件的設計：速度、篩目大小及型號、刀的方向，每次最少取5個樣品。=2\*GB3②評定項目：粒度及粒度分布、松密度。=3\*GB3③按MD規定條件粉碎，質量應符合規定。（3）制粒=1\*GB3①實驗條件的設計：攪拌條件及時間、干燥溫度及時間、結合劑濃度及用量每次最少取5個樣品。=2\*GB3②評定項目：水分、篩目分析、松密度。=3\*GB3③按MD規定參數制粒，質量應符合規定，如需調節，需作好統計。（4）總混合=1\*GB3①實驗條件的設計：如某產品規定混合時間為10min，驗證時間可設為5min、10min、15min，必要時再設20min。每次根據設備狀況設立5～10個點。=2\*GB3②評定項目：含量、均勻度、水分。=3\*GB3③檢查粒度分析、松密度，不同顏色組分的產品須檢查色澤均勻度。驗證10min混合時間是合理的。如需調節，需提出數據作為變更的根據。（5）壓片=1\*GB3①實驗條件的設計：擬定適宜的轉速、壓力后，根據壓片時間設定每15min取樣一次，直至300min。如批量較大，亦可減少半途取樣頻率，直至本批結束，但結束前的15min須取樣一次，方便對照。=2\*GB3②評定項目：外觀、片重差別、硬度、溶出度、含量。檢查厚度、脆碎度按MD參數壓片適應包衣規定并符合中控質量原則。（6）包衣=1\*GB3①實驗條件的設計：鍋速、進風/排風溫度、噴射速度、噴霧粒度、直徑、包衣液濃度、用量，每次取5～10個樣品。=2\*GB3②評定項目：外觀、片重、片重差別、溶出度（崩解度）。按MD規定參數包衣，應符合質量原則規定。（7）裝囊=1\*GB3①實驗條件的設計：擬定適宜的轉速后，根據裝囊時間設定每15min取樣一次，直至300min。如批量較大，亦可減少半途取樣頻率，宜至本批結束，但結束前的15min，須取樣一次，方便對照。=2\*GB3②評定項目：外觀、囊重、囊重差別、溶出度（或釋放速度）、含量。=3\*GB3③按MD規定參數裝囊，應符合中控質量原則規定。注：“（7）”供膠囊劑參考。（8）熱和包裝=1\*GB3①實驗條件的設計：運行速度、熱封溫度參數、熱材壓力（或熱合軸間隙）設定每15min取樣一次，直至300min。=2\*GB3②評定項目：外觀、滲漏實驗。=3\*GB3③按包裝操作規程（PackagingDirection，PKD）操作，質量應符合有關SOP規定。具體接受原則應根據產品質量原則、中控原則判斷。樣品中允許的相對原則偏差（即變異系數）根據品種和項目而定，如含量的相對原則偏差（即RSD值）普通為2%，但含量大小不同亦可酌情變動。目的是確保產品質量的安全可靠。10、取樣計劃和統計取樣計劃=1\*GB3①取樣時間；=2\*GB3②取樣點；=3\*GB3③取樣量；=4\*GB3④取樣容器；=5\*GB3⑤取樣編號。設計取樣統計表格舉例如表4-87，供參考。表4-87×××制藥廠工藝驗證取樣統計×××包衣片生產工藝驗證規格：30mg驗證編號：V002版本號：第一版總××頁第××頁樣品編號：數據S4/1-S4/10（總混合工序）批號樣品編號取樣量取樣人/日期備注S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10總計S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10總計11、有關文獻（1）生產操作規程（草案）及附表（2）包裝操作規程（草案）（3）產品質量原則及分析辦法（4）產品中控質量原則及分析辦法（5）有關的SOP，如片劑外觀檢查接受原則（6）中國藥典12、驗證報告根據本方案進行驗證，在驗證活動完畢后整頓收集有關數據，提出總結報告。表達驗證活動符合驗證方案中各項規定。13、結論及同意根據驗證報告和數據由有關人員進行認真審視，作出結論，報有關部門主管同意，至此，驗證活動即告完畢，驗證報告、結論和建議均獲同意。14、附錄（1）數據、漏項及偏差項一欄表（2）個階段化驗報告（3）穩定性實驗數據（三）考察內容及成果1、設備本次驗證所用設備以及設備的驗證狀況（參考本節一、（二）7．加以填寫）。2、測試監控和取樣統計參考本節一、（二）10．填寫后附上。3、驗證報告（1）原輔料（表4-88）表4-88原輔料來源及批號統計貨號名稱QC批號供應商批號生產廠商1017A00100001×××××-01GSK-worthingB0011××××××XXCo.,LtdC0018×××××SW-LtdD01040016××××××-CColorconE0103××××MCCo.,LtdF01050003×××××××HALCo.（2）生產操作規程（以××薄膜包衣片為例）逐個工序確認工藝操作規程的有效性和重觀性及提出對有關參數的必要的調節。生產驗證成果以下。=1\*GB3①備料工序：核心點是主料采用××粉碎機快速刀背朝前，80目篩網粉碎，平均粒徑應在44～55μm之間，粒度分布為不不大于100μm的不得超出10%，經考察符合規定。=2\*GB3②制粒工序參數對比（表4-89）表4-89制粒工序參數對比項目參數A批B批C批純水用量/%13131313排風溫度/℃40394040進風溫度/℃70707171干燥時間/min40±5424041顆粒水分0.5%～0.15%1.4%1.1%1.2%松密度/g·ml-10.550～0.5580.5550.5540.555篩目分析=1\*GB3①=1\*GB3①篩目分析請參見附圖（略）成果：經考察符合規定。=3\*GB3③總混合參數對比：根據驗證成果選擇10min混合時間（表4-90）。表4-90總混合參數對比項目參數A批B批C批混合時間/min10含量/%RSD＜21.51.21.4水分/%0.8～1.8符合規定符合規定符合規定注：總混合取樣點，請參見附表（略）。成果：經考察符合規定。=4\*GB3④壓片工序參數對比參見表4-91。表4-91壓片工序參數對比項目參數A批B批C批片重差別315mg±3%306～324mg310～320310～318mg308～320mg硬度/N70～13080～9882～10185～105厚度/mm3.34～3.903.58～3.683.60～3.683.57～3.66含量/%RSD＜2.51.82.21.9溶出度/%≥80符合規定符合規定符合規定外觀按SOP外觀檢查原則脆碎度/%＜0.8初：0.0中：0.1末：0.10.10.00.10.00.00.0=1\*GB3①片重差別為中控原則。=2\*GB3②脆碎度測初、中、末3次。壓片取樣點，請參見附表（略）。成果：經考察符合規定。=5\*GB3⑤包衣工序參數對比：按MD規定裝置噴槍和噴嘴后考察4-92所列參數。表4-92包衣工序參數對比項目參數A批B批C批鍋速/r·min-13～6起始為5～6起始為5～6起始為5～6排風溫度/℃50～6052～5851～5753～59進風溫度/℃80～9080～8582～8682～87壓差/Pa-98～-196-98-98-98噴射速度/ml·min-1110～180150150150片重差別318±4%305～331mg符合規定符合規定符合規定溶出度/%≥80符合規定符合規定符合規定=1\*GB3①片重差別的內控原則。包衣片取樣點請參見附表（略）。成果：經考察符合規定。=6\*GB3⑥包裝工序參數對比（表4-93）：×××薄膜包衣片為PVC/Al氣泡眼包裝，每板10粒，每盒1板，每箱200盒。表4-93包裝工序參數對比項目參數A批B批C批微生物檢查/個·g-1雜菌＜1000霉菌＜100符合規定符合規定符合規定外觀按SOP原則檢查符合規定符合規定符合規定滲漏實驗按SOP原則檢查符合規定符合規定符合規定表4-93中滲漏實驗辦法及判斷辦法以下。每次取6板（6袋），包裝好的產品放入滲漏檢測中，在0.08Mpa的真空壓力下，30s解除真空壓力，檢查有無滲漏。6板全部通過為合格。如有1板（袋）滲漏應查明因素后再檢查6板。12板（袋）中不得超出1板（袋）以上滲漏，即為符合規定。某些產品可在0.05Mpa真空壓力下，60s測定，亦可將6板（盒）浸入有色液體中，5min后檢查有無滲漏。本辦法的制訂，可根據具體品種、熱合形式和穩定性實驗成果來擬定。目的是能確保該產品的質量在運輸及貯存使用期內符合規定。成果：經考察符合規定。附：嚴正