第七章

苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析1實(shí)用文檔基本要求一、掌握苯乙胺類擬腎上腺類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物的鑒別、檢查和含量測(cè)定的原理與特點(diǎn)

。二、熟悉主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量限度三、了解影響苯乙胺類擬腎上腺素藥物穩(wěn)定性的主要因素、體內(nèi)樣品與臨床監(jiān)測(cè)方法

2實(shí)用文檔第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)與典型藥物R1－CH－CH－NH－R2·HX

OHR3*擬腎上腺素類3實(shí)用文檔*4實(shí)用文檔5實(shí)用文檔6實(shí)用文檔7實(shí)用文檔鹽酸克侖特羅無(wú)酚羥基8實(shí)用文檔鹽酸麻黃堿9實(shí)用文檔

弱堿性酚羥基特性芳伯氨基特性紫外吸收光學(xué)活性化學(xué)性質(zhì)烴氨基側(cè)鏈為仲胺氮，顯弱堿性鄰苯二酚/酚羥基，F(xiàn)eCl3反應(yīng)，易氧化手性碳原子，具有旋光性鹽酸克侖特羅苯環(huán)二、主要理化性質(zhì)10實(shí)用文檔一、與鐵鹽的反應(yīng)Ar-OH＋FeCl3絡(luò)合顯色多為綠色紫色/紫紅色＋堿液詳見(jiàn)P224第二節(jié)鑒別試驗(yàn)11實(shí)用文檔二、與甲醛－硫酸反應(yīng)

在此試劑中形成醌式結(jié)構(gòu)而顯色

藥物甲醛-硫酸腎上腺素紅色重酒石酸去甲腎上腺素淡紅色鹽酸去氧腎上腺素玫瑰紅→橙紅→深棕紅鹽酸異丙腎上腺素棕色→暗紫色12實(shí)用文檔具有Ar-OH，易被氧化劑I2,H2O2,K3Fe(CN)6氧化而顯色三、還原性反應(yīng)酸性下：重酒石酸去甲腎上腺素13實(shí)用文檔pH3.56酒石酸氫鉀飽和溶液腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素I25’Na2S2O3深紅棕紫色無(wú)色/微紅/淡紫互相區(qū)分14實(shí)用文檔四、雙縮脲反應(yīng)是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應(yīng)；可用于鹽酸麻黃堿，鹽酸去氧腎上腺素鑒別鹽酸麻黃堿藍(lán)紫色乙醚+CuSO4+NaOH→醚層(紫紅色)鹽酸去氧腎上腺素···························紫色···············無(wú)色15實(shí)用文檔五、吸收光譜特征例如：鹽酸異丙腎上腺素0.05mg/mlλmax=280nmA=0.50詳見(jiàn)P22616實(shí)用文檔一、酮體檢查

本類藥物在生產(chǎn)過(guò)程中多采用酮體氫化制得，若氫化不完全，易引入酮體雜質(zhì)。

第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查17實(shí)用文檔腎上腺素酮18實(shí)用文檔

220260300nm腎上腺素及腎上腺素酮的紫外吸收曲線λmax310nm310nm處，腎上腺素?zé)o吸收，酮體有吸收19實(shí)用文檔采用UV法檢查：

利用酮體在310nm有吸收，本類藥物無(wú)吸收。

例如：腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.05

鹽酸去氧腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.20重酒石酸去甲腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.0520實(shí)用文檔二、有關(guān)物質(zhì)的檢查鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇——TLC鹽酸苯乙雙胍——PC其他——HPLC21實(shí)用文檔第四節(jié)含量測(cè)定非水溶劑的種類：酸性溶劑：有機(jī)弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強(qiáng)相對(duì)堿度，如冰醋酸堿性溶劑：有機(jī)弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強(qiáng)相對(duì)酸度，如二甲基甲酰胺兩性溶劑：具有酸、堿性能，如methanol惰性溶劑：沒(méi)有酸、堿性的溶劑，丙酮、氯仿一、非水溶液滴定法∵弱堿性22實(shí)用文檔(一)基本原理當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件23實(shí)用文檔(二)一般方法供試品+冰醋酸10ml-30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml-5ml結(jié)果高氯酸滴定液以空白試驗(yàn)校正24實(shí)用文檔(三)問(wèn)題討論1.適用范圍:pKb>8的有機(jī)弱堿及其鹽類的含量測(cè)定pKb為8～13的弱堿性雜環(huán)類藥物，可采用本法※※

采用合適的溶劑、滴定劑和終點(diǎn)指示的方法藥物pKb為8～10時(shí)，選冰醋酸作為溶劑為10～12時(shí)，選冰醋酸與醋酐的混合溶液>12時(shí)，應(yīng)用醋酐作為溶劑

25實(shí)用文檔比醋酸合質(zhì)子的酸性更強(qiáng)，可增強(qiáng)藥物的堿性2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-醋酐合乙酰氧離子在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突躍顯著增大，使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意測(cè)定結(jié)果。26實(shí)用文檔2.酸根的影響冰醋酸中的酸性:HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HSO4-＞HNO3當(dāng)被置換出的酸的酸性較強(qiáng)，則此置換反應(yīng)無(wú)法定量完成。鹽酸鹽的酸性較強(qiáng)，因此滴定前預(yù)先加入醋酸汞與氫鹵酸生成在冰醋酸中難解離的鹵化汞，從而消除氫鹵酸對(duì)滴定反應(yīng)的不良影響。27實(shí)用文檔3.滴定劑的穩(wěn)定性

溶劑冰醋酸具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。若滴定樣品與標(biāo)定HClO4溶液時(shí)的溫度不一致，溫差未超過(guò)10℃時(shí)，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度用公式加以校正0.0011：冰醋酸的體積膨脹系數(shù)溫差超過(guò)10℃時(shí)，應(yīng)重新標(biāo)定28實(shí)用文檔4.終點(diǎn)指示方法常用電位法和指示劑法。電位法：玻璃電極為指示電極飽和甘汞電極為參比電極指示劑：結(jié)晶紫（crystalviolet，CV）堿性酸性

紫、藍(lán)、藍(lán)綠、綠、黃綠、黃

29實(shí)用文檔在滴定不同強(qiáng)度的堿時(shí)，終點(diǎn)顏色變化不同。較強(qiáng)的堿應(yīng)以藍(lán)色或天藍(lán)色為終點(diǎn)；較弱的堿應(yīng)以黃綠色或黃色為終點(diǎn)。最好以電位滴定法作對(duì)照，以確定終點(diǎn)的顏色。同時(shí)應(yīng)作空白試驗(yàn)以減少滴定終點(diǎn)誤差。N能鍵合多個(gè)質(zhì)子，表現(xiàn)為多元堿30實(shí)用文檔非水滴定法測(cè)定有機(jī)堿含量的優(yōu)點(diǎn)1．在水中難以溶解或易發(fā)生水解的有機(jī)堿及其鹽類，都可按非水法測(cè)定2．由于有機(jī)溶劑的電離常數(shù)低，用于少量樣品的滴定也有明顯的終點(diǎn)3．方法簡(jiǎn)便、快速，樣品取量少，結(jié)果也較準(zhǔn)確31實(shí)用文檔

本類藥物的原料藥多采用此法。1.重酒石酸去甲腎上腺素的測(cè)定

相當(dāng)于［B］的有機(jī)酸鹽，可直接滴定

2.鹽酸異丙腎上腺素的測(cè)定相當(dāng)于［B］的鹽酸鹽，不能直接滴定，需加Hg(Ac)2處理后滴定

3.硫酸沙丁胺醇的測(cè)定相當(dāng)于［B］的H2SO4鹽，可直接滴定至其硫酸氫鹽，加醋酐提高堿性32實(shí)用文檔二、溴量法適用：重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素基本原理：具苯酚結(jié)構(gòu)，酚羥基的鄰對(duì)位H為活潑H，能與過(guò)量的溴定量發(fā)生溴代反應(yīng)剩余定、過(guò)量3結(jié)果用空白試驗(yàn)進(jìn)行校正33實(shí)用文檔三、UV與比色法1.UV：結(jié)構(gòu)中苯環(huán)具有紫外吸收2.比色法：利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的Ar-NH2重氮化偶合顯色，如：鹽酸克侖特羅栓利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的Ar-OH與Fe2＋絡(luò)合顯色，進(jìn)行比色測(cè)定，如：鹽酸異丙腎上腺素注射液、鹽酸多巴胺注射液四、HPLC腎上腺素注射液、重酒石酸去甲腎上腺素注射液等34實(shí)用文檔動(dòng)物組織中鹽酸克侖特羅的GC-MS測(cè)定2009瘦肉精事件2011年，央視3·15特別行動(dòng)《“健美豬”真相》曝光雙匯子公司收購(gòu)含“瘦肉精”豬肉第五節(jié)體內(nèi)藥物分析35實(shí)用文檔鹽酸克侖特羅平喘藥非獸藥非飼料添加劑使用劑量是人用藥劑量的10倍以上，才能達(dá)到提高瘦肉率的效果。中毒：肌肉顫動(dòng)、心悸、心律失常、心動(dòng)過(guò)速36實(shí)用文檔檢測(cè)方法GC-MSHPLCHPL