口服降糖藥物阿格列汀的臨床應用

目前，用于治療糖尿病的藥物根據作用機制分為胰島素、磺酰胺、雙胺、二羥丙酮、脲-葡萄糖糖苷酶抑制劑、高血糖糖素樣單胞菌-1（glc-1）和二基基酶-4（dpp-4）。2型糖尿病的治療首選二甲雙胍,對于不能耐受二甲雙胍或單用二甲雙胍不能有效控制的糖尿病患者,可選擇其他藥物或聯合應用其他藥物,包括DPP-4抑制藥。DPP-4抑制藥無論單用或與其他藥物(如二甲雙胍、磺酰脲類等)聯用都能降低2型糖尿病患者血糖水平。目前在美國有4種DPP-4抑制藥上市,即西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)。其中阿格列汀由日本武田制藥公司生產,于2013年1月被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療2型糖尿病,目前在我國也已獲準上市。筆者對該藥進行介紹。1glp-4活性阿格列汀為一高選擇性DPP-4抑制藥。GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependentinsulinotropicpeptide,GIP)為腸內促進胰島素分泌的激素,能夠以糖依賴性方式促使胰腺β-細胞釋放胰島素。GLP-1也能夠降低胰腺胰高血糖素的分泌,導致肝糖原異生減少。DPP-4能夠在數分鐘內滅活GLP-1和GIP。因此DPP-4抑制藥可增加這些激素的濃度,最終降低空腹和餐后血糖濃度。阿格列汀對DPP-4的親和力較其他DPP同工酶(DPP-2、DPP-8和DPP-9)強10000倍,與利格列汀相似(約為10000倍),但高于西格列汀(約為2600倍)和沙格列汀(約100倍)。治療劑量阿格列汀可使DPP-4活性降低>80%,使GLP-1水平增加2~3倍。在一項隨機雙盲安慰藥對照平行組試驗中,56例2型糖尿病患者隨機接受阿格列汀片劑25,100,400mg·d-1或安慰藥,共14d。發現阿格列汀組對DPP-4的最大抑制作用為98.8%,而安慰藥組的抑制作用為25.3%。2阿格列汀的一般情況阿格列汀吸收迅速,生物利用度接近100%。給藥后達峰時為1~2h。主要在小腸吸收,第7天達到穩態。健康志愿者在空腹和餐后接受阿格列汀片劑100mg,對血藥濃度-時間曲線下面積(theareaunderthecurve,AUC)無影響,且對最大藥物濃度(maximumconcentration,Cmax)的影響也輕微,因此,使用阿格列汀可不考慮飲食因素。阿格列汀分布廣泛,靜脈給予阿格列汀12.5mg分布容積為417L。本品在血漿中主要呈游離狀態,血漿蛋白結合率20%。2型糖尿病患者終末半衰期為12.5~21.1h。阿格列汀主要以原型在尿中排泄(60%~71%)。阿格列汀經N-脫甲基作用成為活性代謝產物M-Ⅰ,經N-乙?；饔贸蔀闊o活性的代謝產物M-Ⅱ。在尿液中,M-Ⅰ占阿格列汀濃度不足2%,M-Ⅱ的濃度<6%。3臨床試驗3.1對于那些沒有服用抗糖藥物的患者3.1.1阿格列汀患者的性別、年齡分布DEFRONZO等進行了一項為期26周有關阿格列汀片劑的雙盲安慰藥對照研究,在早期未使用降糖藥的2型糖尿病患者中進行。將符合條件的329例(平均53.4歲)患者分為阿格列汀12.5mg·d-1組(n=133)、阿格列汀25mg·d-1組(n=131)和安慰藥組(n=65)。第26周時,在糖化血紅蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)最小二乘均數(least-squaresmean,LSM)變化方面,與安慰藥組比較,阿格列汀組顯著降低(3組分別為-0.56%,-0.59%和-0.02%,P<0.01)。3.1.2阿格列汀片、吡格列酮片與hba1cROSENSTOCK等采用隨機雙盲平行組對照研究方法評估阿格列汀聯用吡格列酮的療效和安全性。試驗在655例未使用過降糖藥的患者中進行,入選患者平均53歲?；颊弑环譃?組:A組給予阿格列汀片25mg·d-1;B組給予吡格列酮片30mg·d-1;C組給予阿格列汀片12.5mg+吡格列酮片30mg,qd;D組給予阿格列汀片25mg+吡格列酮組片30mg,qd。各組均治療26周。治療26周后,在HbA1c的LSM變化方面,與其他組比較,D組最為顯著。A組為-0.96,B組為-1.15,C組為-1.56(與B組比較,P<0.05),D組-1.71(與B組比較,P<0.05;與A組比較,P<0.05)。在降低空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)方面,C組為-2.7mmol·L-1(與B組比較,P<0.05),D組-2.8mmol·L-1(與B組比較P<0.05,與A組比較P<0.05)?？梢?阿格列汀與吡格列酮聯合應用,對于未用過降糖藥物的2型糖尿病患者療效更好。3.2接受二甲基丙基瓜氨酸治療的患者3.2.1阿格列汀社區治療在一項為期26周的多中心隨機雙盲安慰藥對照研究中,NAUCK等評估了二甲雙胍聯用阿格列汀的療效和安全性。參與者為527例血糖沒有得到有效控制的2型糖尿病患者。二甲雙胍單獨治療時HbA1c為7%~10%。A組給予安慰藥+二甲雙胍(n=104),B組給予阿格列汀片12.5mg·d-1+二甲雙胍(n=213),C組給予阿格列汀片25mg·d-1+二甲雙胍(n=210)。在研究之前,二甲雙胍已經至最大耐受劑量?；颊咂骄?5歲,平均糖尿病程6年,二甲雙胍平均劑量1847mg·d-1。與A組比較,B組和C組HbA1c均顯著降低。HbA1c在LSM改變方面:A組-0.1、B組-0.6(P<0.01)、C組-0.6(P<0.01)。這些變化在開始治療4周時出現且一直持續至第26周。與A組比較,B組和C組FPG改變迅速而顯著,此改變在第1周出現,一直持續至26周。3.2.2正常使用劑量DEFRONZO等進行了一項為期26周的隨機雙盲雙模擬安慰藥對照平行組臨床試驗,以評價阿格列汀片與吡格列酮片的療效和耐受性,試驗在單用二甲雙胍而沒有得到充分控制的2型糖尿病患者中進行。將1554例患者分為12組:A組給予安慰藥,B組給予阿格列汀片12.5mg·d-1,C組給予阿格列汀片25mg·d-1,D組給予吡格列酮片15mg·d-1,E組給予吡格列酮片30mg·d-1,F組給予吡格列酮片45mg·d-1,G組給予阿格列汀片12.5mg+吡格列酮片15mg,qd;H組給予阿格列汀片12.5mg+吡格列酮片30mg,qd;I組給予阿格列汀片12.5mg+吡格列酮片45mg,qd;J組給予阿格列汀片25mg+吡格列酮片15mg,qd;K組給予阿格列汀片25mg+吡格列酮片30mg,qd;L組給予阿格列汀片25mg+吡格列酮片45mg,qd。各組均正常使用穩定劑量的二甲雙胍。糖尿病史平均6.2年,二甲雙胍平均劑量1887mg·d-1。在降低HbA1c方面,J組較D和C組更明顯,K組較E和C組更明顯,L組較F和C組更明顯。各組HbA1c的LSM改變如下:A組-0.1,C組-0.9,D組-0.8,E組-0.9,F組-1.0,J組-1.3(分別與D組和C組比較,P<0.01),K組-1.4(分別與E組和C組比較,P<0.01),L組-1.6(分別與F組和C組比較,P<0.01)。3.3糖尿病患者hba1c水平PRATLEY等在經過噻唑烷二酮(如吡格列酮)類藥物治療而沒有得到充分控制的2型糖尿病患者中進行了一項雙盲安慰藥對照試驗,以評估附加阿格列汀療法的療效和安全性。該研究有493例患者參與,平均55歲,診斷為糖尿病7.4~8.0年。除接受噻唑烷二酮類藥物治療外,56.2%患者曾接受二甲雙胍治療(平均劑量1688mg·d-1),21.1%患者接受過磺酰脲類藥物治療。將患者隨機分為3組:A組給予安慰藥;B組給予阿格列汀片12.5mg·d-1;C組給予阿格列汀片25mg·d-1。治療26周后,與給予安慰藥的患者比較,接受阿格列汀治療的患者HbA1c降低更顯著。HbA1c的LSM改變方面,A組-0.19,B組-0.6(與A組比較,P<0.01),D組-0.8(與A組比較,P<0.01)。與接受安慰藥患者比較,給予阿格列汀的患者FPG降低更明顯。3.4分組及給藥方案PRATLEY等進行了一項為期26周的雙盲安慰藥對照研究,評估了阿格列汀聯用格列本脲的療效和安全性。500例經磺酰脲類單獨治療沒有得到控制的2型糖尿病患者參與研究,患者平均57歲。應用格列本脲以外的其他磺酰脲類患者需換算成等價劑量的格列本脲,然后隨機分為以下幾組:A組給予安慰藥+格列本脲;B組給予阿格列汀片12.5mg+格列本脲;C組給予阿格列汀片25mg+格列本脲。26周時在HbA1c改變方面,A組為0.01%,B組為-0.39%(與A組比較,P<0.01),C組為-0.53%(與A組比較,P<0.01)。3.5型糖尿病患者隨機分組ROSENSTOCK等進行了一項為期26周的雙盲隨機安慰藥對照試驗,有390例單用胰島素或聯用二甲雙胍而沒有得到控制的2型糖尿病患者參與。患者在原治療方案的基礎上被隨機分為3組,A組給予安慰藥,B組給予阿格列汀片12.5mg·d-1,C組給予阿格列汀片25mg·d-1。與A組比較,B、C組HbA1c改變在第4周出現,且在第26周改善更顯著。4皮膚、嘴唇感染對14項應用阿格列汀治療的隨機雙盲臨床試驗進行評估,平均用藥時間40周,有8500例患者參與。對所有臨床試驗的結果進行匯總分析,阿格列汀25mg組不良反應發生率66%,給予安慰藥的患者不良反應發生率62%,活性藥物對照組70%。給予阿格列汀25mg治療組和安慰藥組因不良反應所致的中斷率相似(分別為4.7%和4.5%),而活性藥物對照組中斷率6.2%。最常見的不良反應為鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染。因其他DPP-4抑制藥可使皮膚方面相關不良反應增加,因此在應用阿格列汀時需監測皮膚及皮下組織不良反應。在臨床試驗中,主要不良反應為瘙癢,但極少患者因該不良反應而中斷治療,單獨治療組僅1例,而聯合用藥組發生率<0.1%。因為糖尿病患者會增加心血管事件危險,因此FDA要求來自臨床試驗的資料證實降糖藥物的使用確實沒有增加心血管事件的危險到達不能耐受的程度。一項綜合分析將阿格列汀與安慰藥和其他降糖藥物比較沒有額外的心血管事件的危險。11項2,3期臨床試驗包括4168例應用阿格列汀片(12.5和25mg)的患者,691例接受安慰藥,1169例患者接受過主動對照藥物,以評價主要心血管事件的發生率,心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中。發現各組之間心血管事件差異無統計學意義。5cyp酶代謝阿格列汀為經腎排泄藥物,很少通過細胞色素P450(cytochromeP450,CYP)酶代謝。當阿格列汀與p-糖蛋白抑制藥(如環孢素、地高辛),CYP抑制藥(如阿托伐他汀鈣、氟康唑、酮康唑等),CYP底物(如吡格列酮、格列本脲、華法林、雌二醇、炔諾酮)及腎排泄藥物如二甲雙胍和西咪替丁聯用時沒有觀察到有臨床意義的藥動學改變。6腎功能不全者阿格列汀目前有片劑,含量分別為每片25,12.5或6.25mg。阿格列汀的推薦劑量為25mg·d-1,不受飲食影響。對腎功能不全者需調整劑量。當肌酐清除率(CrCl)在30~60mL·min-1時,推薦劑量12.5mg·d-1,對于嚴重腎功能不全或末期腎病者(CrCl在15~30mL·min-1時,及CrCl<15·min-1或正在接受透析的患者),劑量為6.25mg·d-1。輕中度肝功能不全者不需要調整劑量。但對于嚴重肝功能不全者尚無廠家資料。7特殊類型dpp-4抑制劑應用阿格列汀的患者有發生急性胰腺炎的報道。