多發性骨髓瘤治療新進展協和醫院血研所---張純多發性骨髓瘤治療新進展協和醫院血研所---張純如何治療多發性骨髓瘤？

化療是本病的主要治療手段新化療藥物包括萬珂（注射用硼替佐米），反應停（沙利度胺）等的使用使患者的生活質量，生存期得到明顯的改善,是近年來本病療效提高的關鍵因素造血干細胞移植也取得明顯療效如何治療多發性骨髓瘤？

化療是本病的主要治療手段歷史回顧

蛋白酶體抑制劑（萬珂）免疫調節藥物(雷利度胺）大劑量化療+干細胞支持/沙利度胺/亞砷酸雙膦酸鹽大劑量地塞米松VAD口服馬法蘭和強的松MP196219841986199619992000+BarlogieBetal.NEnglJMed.1984;310:1353;BerensonJRetal.NEnglJMed.1996;334:488;AlexanianRetal.AnnInternMed.1986;105:8;BergsagelDEetal.CancerChemotherRep.1962;21:87;SalmonSEetal.CancerChemotherRep.1967;51:179;RousselotPetal.CancerRes.1999;59:1041;McElwainTJ,PowlesRL.Lancet.1983;2:822;AlexanianRetal.Cancer.1972;30:382歷史回顧蛋白酶體抑制劑（萬珂）大劑量化療+干細胞支持/沙利多發性骨髓瘤的常規化療藥物I類:糖皮質激素II類:細胞毒性藥物

烷化劑藥物（馬法蘭）蒽環類抗生素（阿霉素、表阿霉素等）移植患者短程誘導治療（糖皮質激素）大劑量化療（烷化劑）非移植患者長期低劑量

烷化劑+糖皮質激素多發性骨髓瘤的常規化療藥物I類:糖皮質激素移植患者非移植患傳統治療的目標和策略治療目標獲得緩解，達到本次治療的平臺期并不強調獲得緩解的程度治療策略適合移植者“干細胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于獲得緩解和延長緩解持續時間不適合移植者烷化劑治療持續至療效達到平臺期傳統治療的目標和策略治療目標初治患者傳統化療的緩解率欠佳研究病例方案完全緩解率緩解率參考文獻Rajkumar100Dex0%50%JCO2006Goldschmidt203VAD3%63%ASH2005Rifkin97DVd3%43%Cancer2006IFM90100VMCP5%52%NEJM1996Palumbo126MP7%48%Lancet2006初治患者傳統化療的緩解率欠佳研究病例方案完全緩解率緩解率參考1998年國內療效評價標準直接指標:1．血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上；2．漿細胞腫瘤兩個最大直徑之積縮小50%以上；3．溶骨性損害再鈣化。間接指標:1．骨髓中漿細胞減少80%以上或降至＜5%；2．血紅蛋白上升20g/L，持續1個月以上；3．高血鈣降至正常；4．血尿素氮降至正常；5．日常生活自理狀況改善兩級以上。既往療效評價標準－11998年國內療效評價標準既往療效評價標準－17部分緩解：直接指標至少有一項達到要求，同時間接指標至少有二項達到要求；進步：只有一項直接指標達到要求，或者只有兩項間接指標達到要求，或者血清或尿中M蛋白減少20%至50%，或者漿細胞腫瘤縮小20%至50%；無效：未達到上述要求。既往療效評價標準－2既往療效評價標準－28療效標準的進步

EBMT（歐洲血液與骨髓移植協作組）完全緩解標準符合以下全部：

1.免疫固定電泳檢測血清和尿中M蛋白消失，持續6周。

2.骨髓涂片和骨髓活檢漿細胞<5%。

3.溶骨性病變的數量和大小沒有增加。

4.軟組織漿細胞瘤消失。療效標準的進步EBMT（歐洲血液與骨髓移植協作組）完全92010NCCN完全緩解最新標準完全緩解（CR）須符合以下全部：

?免疫固定電泳檢測血清和尿中單克隆M蛋白消失，至少持續6周。

?骨髓穿刺涂片和骨髓活檢切片檢查中漿細胞<5%。

?溶骨性病變的數目和大小沒有增加

?軟組織漿細胞瘤消失

2010NCCN完全緩解最新標準完全緩解（CR）須符合以10多發性骨髓瘤治療獲取完全緩解有價值嗎？舊觀點：多發性骨髓瘤發展相對緩慢；多發性骨髓瘤的治療不必追求完全緩解，只要獲得緩解，達到平臺期，就可能繼續延續生命，從而達到長期生存；多發性骨髓瘤治療獲取完全緩解有價值嗎？舊觀點：11新觀點：在不能治愈的情況下，使MM成為慢性病，盡量延長生存是治療的目標；每次治療都努力獲得高質量的完全緩解，從而延長生存時間，提高生存質量！多發性骨髓瘤治療獲取完全緩解有價值嗎？新觀點：多發性骨髓瘤治療獲取完全緩解有價值嗎？12研究表明：1.取得完全緩解的患者，具有更高的存活率2.高質量的緩解延長TTP（至疾病進展時間）3.緩解程度越高，DOR(緩解持續時間)越長4.緩解率越高，生存率越高獲得完全緩解對于達到延長無疾病時間和延長生存的目標可能是至關重要的研究表明：獲得完全緩解對于達到延長無疾病時間和延長生存的目標13如何選擇治療方案？

傳統化療方案？VAD,MP,M2…….

新藥(萬珂_V,沙利度胺_T)聯合方案？VD,VMP,PAD,MPT,VTD…..新藥聯合移植？如何選擇治療方案？傳統化療方案受到挑戰有關VAD方案：適用于擬進行造血干細胞移植的患者總有效率：60%左右，完全緩解率5%-10%最大療效在12個周內出現主要副作用是骨髓抑制和繼發感染傳統化療方案受到挑戰有關VAD方案：有關MP方案：

萬珂出現以前不能進行骨髓移植老年患者的首選方案有效率：50%-60%，起效慢，約9-12個月達最大療效維持治療不能增加療效很難取得完全緩解（<5%）有關MP方案：

萬珂出現以前不能進行骨髓移植老年患者的首選方新藥（免疫調節藥物）

沙利度胺（反應停）：沙利度胺與馬法蘭和地塞米松具有協同作用副作用：便秘、嗜睡、震顫、浮腫，神經病變和深靜脈血栓形成雷利度胺—沙利度胺的類似物

聯合地塞米松作為初治方案之一治療難治復發患者的完全緩解率5%-10%

毒副反應類似沙利度胺，通過腎臟代謝，腎功能不全患者慎用新藥（免疫調節藥物）

沙利度胺（反應停）：新藥（靶向蛋白酶體抑制劑）

硼替佐米（萬珂）—多發性骨髓瘤的首選藥物唯一一個被FDA批準單藥治療可以延長復發難治患者生存期的藥物，各種聯合方案總有效率：80%-95%，完全緩解率：40%-50%起效迅速，中位起效時間1.4個月，最快起效時間0.7個月主要副作用：乏力、血小板減少、胃腸道反應、周圍神經病變早期、足量、足療程應用是取得良好療效的關鍵

新藥（靶向蛋白酶體抑制劑）

硼替佐米（萬珂）—多發性骨髓瘤的

硼替佐米（萬珂V）作為基礎用藥的療效研究病例方案完全緩解率緩解率參考文獻Pethema/gem130VMP32%80%ASH2009Pethema/gem130VTP37%81%ASH2009Pethema/gem91VM(T)P+VT59%98%ASH2009Pethema/gem87VM(T)P+VP55%99%ASH2009Hovon-65/GMMG-hd4300PAD42%83%NCCN2010VISTA336VMP35%82%ASH2009VD移植誘導II期94VD+/-DCEP52%87%ASH2007

硼替佐米（萬珂V）作為基礎用藥的療效研究病例方案完全緩解192010年NCCN多發性骨髓瘤推薦方案

適合移植患者的主要誘導治療方案：硼替佐米/地塞米松，推薦級別由2B變更為1類

硼替佐米/多柔比星/地塞米松，推薦級別由2B變更為1類

硼替佐米/沙利度胺/地塞米松，推薦級別由2B變更為1類地塞米松，推薦級別由2A變更為2B類

雷利度胺/地塞米松，推薦級別由2B變更為1類脂質體多柔比星/長春新堿/地塞米松（DVD），推薦級別由2A變更為2B類沙利度胺/地塞米松，推薦級別由2A變更為2B類2010年NCCN多發性骨髓瘤推薦方案適合移植患202010年NCCN多發性骨髓瘤推薦方案不適合移植患者的主要誘導治療方案：地塞米松，推薦級別由2A變更為2B類

雷利度胺/低劑量地塞米松，推薦級別由2B變更為1類沙利度胺/地塞米松，推薦級別由2A變更為2B類長春新堿/多柔比星/地塞米松（VAD），推薦級別由2A變更為2B類

包括所有適于移植患者的治療方案2010年NCCN多發性骨髓瘤推薦方案不適合移21移植自體造血干細胞移植：

年齡<65歲完全緩解率：25%-50%異基因造血干細胞移植：年齡<50歲持續緩解率：33%可能治愈標準預處理的移植相關危險高達33%副作用：感染、GVHD移植自體造血干細胞移植：新藥聯合移植

采用新藥（萬珂，沙利度胺，雷利度胺）組成的移植前誘導，可進一步提高移植后完全緩解率、生存期，聯合應用具有提高療效的作用新藥聯合移植多種高危因素影響多發性骨髓瘤預后

腎功能不全50%

多發性骨髓瘤預后細胞遺傳學異常80%高齡，年齡大于65歲骨質破壞80%多種高危因素影響

瘤預后多種高危因素影響多發性骨髓瘤預后

腎功能不全50%

腎功能損害是多發性骨髓瘤（MM）患者常見并發癥郝希山等，簡明腫瘤學

2001;764.腎功能損害是多發性骨髓瘤（MM）患者常見并發癥

腎功不全的MM患者在選擇治療方案時面臨諸多限制

雷利多胺通過腎臟代謝，腎功能損害者慎用

周際昌，抗腫瘤藥物臨床治療手冊，2004

腎功不全的MM患者在選擇治療方案時面臨諸多限萬珂能克服腎功能不全

萬珂能克服腎功能不全

多發性骨髓瘤中的骨病骨髓瘤中的骨病以骨骼的進行性損害為特征，是由于瘤細胞作用下，成骨作用與破骨作用失衡所致。80％MM患者存在骨痛、溶骨病變、病理性骨折或高鈣血癥等，骨損害為導致死亡的重要原因之一骨破壞和骨吸收釋放多種細胞因子，進一步促進MM生長，腫瘤進展和骨損害形成一個惡性循環二磷酸鹽和某些化療藥（包括萬珂）控制骨髓瘤骨病多發性骨髓瘤中的骨病骨髓瘤中的骨病二磷酸鹽和某些化療藥（包括

新藥物對高危細胞遺傳學異常的影響

硼替佐米（萬珂）VMP一線治療：對具有t(4;14),t(14;16),del17p的患者有效VD一線治療：對有或沒有t(4;14)+/-del17患者的療效相當

VTD,VMP,VMPT一線治療克服了與t(4;14)+/-del17相關的不良預后VCD一線治療：消除了13q-或t[4;14]的負性預后影響；有消除del17不良預后影響PLD（聚乙二醇脂質體阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一線治療對t(4;