藥物透皮給藥系統的研究進展

藥物透皮給藥系統（tts或ts）是指在皮膚表面給藥的新制劑。藥物通過皮膚的不同層（或接近固定速度）進入體環，并在全身或局部治療中發揮作用。與傳統的給藥方式相比,透皮吸收制劑有以下優點:①可產生持久、恒定和可控的血藥濃度,從而減輕不良反應;②避免肝臟的首過效應,提高藥物的生物利用度;③減輕注射用藥的痛苦;④患者可自己用藥,出現問題可及時停藥,使用方便;⑤減少給藥次數和劑量。自從1981年第一個透皮吸收制劑TransdermScop上市以來,目前已有多種藥物透皮給藥制劑上市。根據一系列有關報道,透皮給藥制劑的銷售額增長率要快于其他劑型的藥物產品,預計世界市場上TTS藥物的銷售額將由1993年的16億美元增長到2003年的9l億美元。因此,透皮給藥系統具有良好的應用前景。近20年來,國內外學者對TTS進行了大量研究,幾乎涉及到有關TTS的各個領域。1影響透皮吸收的因素皮膚是人體的天然屏障,角質層形成了透皮給藥的限速屏障,大部分體表的角質層有l5~25層扁平角質細胞,總厚度約為10gm。雖然有大分子通過被動擴散而透過角質層的報道,但一般認為經透皮給藥的理想藥物分子量應<400Da。另外,一個可行的透皮給藥藥物的劑量應<20mg/d。因此,皮膚阻礙藥物進入體內,大多數藥物,即使是劑量低、療效高的一些藥物,透皮速率也難以滿足治療需要,成為研究開發TTS的最大障礙,如何保證足夠量的藥物透過皮膚進入體內達到治療劑量,是TTS研究的重點,高新技術及方法的應用是解決問題的重要途徑。影響藥物透皮吸收的因素很多,主要有藥物的性質、制劑處方的組成、皮膚的條件。藥物的理化性質直接影響藥物的透皮吸收的快慢。許景峰等測定了31種理化性質、結構和藥理作用有很大差別的藥物的透皮吸收速率,透過體外透皮實驗得出了一系列結論,用來預測藥物透皮吸收的難易。藥物的分子量與藥物的透皮速率之間呈一“Z”形圖,可分為三段:分子量100~250、255~300、300~400,在每一段內總趨勢是分子量增大,透皮速率增加;但分子量再繼續增大,則透皮速率顯著下降。對固體藥物而言,藥物的熔點與藥物的透皮速率呈負相關。藥物的油/水分配系數是影響藥物透皮吸收的重要因素。皮膚的角質層是脂溶性組織,而活性表皮是水溶性組織。脂溶性大的藥物易通過前者,而難進入后者;水溶性大的藥物恰恰相反,因此藥物的油/水分配系數要適中,才有利于藥物的透皮吸收。有人認為油/水分配系數接近于1最好,有人認為正辛醇/水分配系數約為1000時有最大透皮吸收速率,這要具體藥物具體分析。針對藥物的理化性質而采取的促透技術,主要是制備前體藥物來改變藥物的性質,以達到有利于透皮的目的。制劑處方的組成是可以采取促透技術最多的環節。通過在處方中加入促透劑、表面活性劑、賦形劑等以及調節基質的pH等,這些措施或者改變皮膚的性質,引起皮膚角質層發生可逆的改變;或者促進藥物的釋放、改變藥物的存在狀態等,目的都是為了提高藥物的透皮吸收速率。皮膚的條件也是影響藥物透皮吸收的因素。如果皮膚因創傷或病變導致角質層屏障破壞,則全部藥物均可自由進入真皮,吸收速度和程度將大大增加,往往引起中毒,這種吸收已不是透皮吸收的問題了。超聲促透技術和激光促透技術就是針對皮膚條件的兩種比較新的促透技術。2非離子表面活性劑2.1在透皮吸收促進劑方面透皮吸收促進劑(以下簡稱促透劑)是一類能促使藥物透過表皮吸收的賦形劑。可分為:2.1.1溶劑類為60年代提出透皮吸收后最早使用的一類促透劑,其作用原理是溶脹角質層中的類脂,增加藥物的溶解度。常用的有乙醇、丁醇、丙二醇、聚乙二醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)等。缺點是:用量大(5%~10%甚至更多)、有揮發性和刺激性。我們觀察丙二醇的促透作用不如乙醇和尿素。二甲亞砜有特臭,長期使用對視網膜有害,故美國已停用。2.1.2月桂氮卓酮類月桂氮卓酮(laurocapramAzone,簡稱氮酮)是目前最常用的一類促透劑,其本身可看作是一個非離子表面活性劑。作用原理是改變脂質雙分子層的致密性,增加脂質的流動性,對細胞內的蛋白質無作用,故毒性小、刺激性也較小,用量為1%~6%。作用特點是來得慢(時滯為2~10h不等),去得慢(停藥后仍可維持幾十個小時)。凡士林會減弱其促透作用。2.1.3吡咯酮類衍生物吡咯酮類包括:A2吡咯酮(NP)、N2甲基吡咯酮(12NMP)、52甲基吡咯酮(52NMP)、1,52二甲基吡咯酮(1,52NMP)、N2乙基吡咯酮(12NEP)和52羧基吡咯酮(52NCP)。它們的特點是促透作用廣泛,作用原理同溶劑類。缺點是有刺激性,一般用量2%~5%。2.1.4表面活性劑和脂肪酸類化合物在表面活性劑中陰離子表面活性劑的促透作用強于陽離子和非離子表面活性劑。脂肪酸類化合物多用油酸,由于油酸不飽和疏水鏈的順式結構插入脂質雙分子層的疏水結構時,脂質雙分子層產生扭轉,形成了一個很微細的孔道,使藥物得以擴散進入。其他脂肪酸不如油酸,因油酸的雙鍵形成是一種不對稱結構。2.1.5揮發油類人們早已發現一些含萜類的揮發油有較強的皮膚刺激性和促透作用,作用原理為改變角質層細胞類脂雙分子層結構,增加其流動性。刺激皮下毛細血管的血液循環。近年來,我國學者充分利用中藥做促透劑,王立新為此進行了綜述。已經使用的中藥促透劑包括:薄荷腦、薄荷醇、薄荷油、龍腦(冰片)、川芎、小豆蔻、肉桂醇等。尤其將2種或2種以上的促透劑按一定比例混合使用(如5%丙二醇+3%氮酮;15%丙二醇+5%油酸+115%氮酮;2%桉葉油與丙二醇按1∶1比例混合)均有較好的促透效果。但也并非合用均比單用好,要根據試驗確定,目前尚未找到規律。近年來國外報道使用肉豆蔻醇、薄荷腦和油酸對尼莫地平的促透作用最好,桉葉油促透時間最長可達48~72h。馬曉微等研究了不同溶劑系統與氮酮配伍對抗病毒藥阿昔洛韋的促透作用。發現不同溶劑系統藥物的經皮滲透速率與其溶解度無表觀相關性,而是隨氮酮濃度的增加而增大。在水∶乙醇∶丙二醇∶氮酮為8∶85∶5∶2(百分比)的溶劑中,阿昔洛韋的滲透速率最大,為(180183±25.5)Lg?cm2·h。2關于透皮劑的研究2.1透皮膠片的藥物使用為透皮給藥系統的傳統劑型。美國FDA1981年第一個批準的透皮治療系統東茛菪堿貼片上市,而后硝酸甘油、可樂定、硝異梨酯、雌二醇、炔諾酮、芬太尼、煙堿和酮貼片相繼上市。正在研制的有酮咯酸氨基三丁醇(鎮痛)、前列腺素E1(抗陽萎)、阿普唑侖(佳樂安定,抗焦慮)、依他佐辛(鎮痛)、特布他林(抗哮喘)、哌唑嗪和維拉帕米(抗高血壓)等。通過《國際藥學文摘》(IPA)2000年全年的文獻,有關透皮貼片共40余篇,大多文獻為對已上市貼片的多方面研究(如療效、穩定性、處方和適應證的改變、不良反應、微生物學檢查、藥物經濟學等);新的藥物貼片研究只有避孕藥孕二烯酮(即烯甲炔諾酮)、皮質激素類曲安奈德、抗巴金森癥藥物司立吉蘭(即丙炔苯丙胺Selegiline)和過氧鋇(peroxovanadium)。后者用于鼠降血糖口服無效,但透皮給藥可在16h降血糖達73%。2.2補骨脂素和醋酸地塞米松脂質體由于透皮貼片工藝復雜、成本較高等原因,故國內外開發研制凝膠劑的報道較多。印度Ilango等制作了消炎鎮痛的尼美舒利凝膠,使用基質是卡波姆940和HPMC,并加入了聚山梨酯80和月桂醇硫酸鈉并對此二促透劑進行比較,測定了凝膠對炎癥鼠模型的藥動學參數。結果在基質方面HPMC優于卡波姆940;在促透劑方面兩者作用同樣顯著;產品的物理穩定性HPMC不如卡姆940。Touitou等提出用脂質體作載體可促進藥物的局部和透皮釋放。中國何文等用均勻設計法優選了補骨脂素和醋酸地塞米松脂質體凝膠劑的處方。脂質體用DL2A2二棕櫚酰基磷脂酰膽堿和膽固醇組成,基質用羧甲基纖維素鈉(CMC2Na)。用掃描電鏡觀察了脂質體凝膠的外觀、大小、分布,測定了補骨脂素的包封率為(9113±0.4)%,醋酸地塞米松的包封率為(8912±0.7)%,并進行了初步穩定性試驗、皮膚刺激試驗和經皮傳遞的動物實驗研究,結果證明高效低毒,有望成為治療白癜風的新型外用制劑。藥物的透皮吸收要求脂質體應有足夠的柔性,以便藥物在壓力下透過角質層。中國藥科大學郭健新等,在中國首先研制成功了柔性環孢素的納米脂質體,并對其測定了變形性。這種柔性脂質體是由磷脂和膽酸鈉組成的。模型藥物環孢素,在不含膽酸鈉的普通鈉米脂質體中滯留于皮膚內;而含膽酸鈉的柔性納米脂質體,則可產生經皮滲透的作用。用Frantz擴散池對小鼠皮膚的體外實驗結果顯示:柔性納米脂質體促進環孢素穿透皮膚,8h后皮膚透過量為1116Lg?cm2,24h透過量為1188Lg?cm2,皮膚中環孢素的殘留量為(1178±0.51)Lg?cm2;而普通納米脂質體中的藥物不能透過皮膚,且滯留在皮膚中,24h后的殘留量為(0172±0.19)Lg?cm2。最近,郭健新等又制備了胰島素的柔性脂質體,用于小鼠透皮給藥,觀察其降血糖的效果。結果表明,胰島素的普通脂質體、胰島素溶液和生理鹽水一樣都不產生透皮吸收作用;而柔性脂質體的胰島素降糖百分率1h(21142±10.19)%,5h達到(61148±8.97)%,維持18h。2.3脂質納米粒的制備脂質納米粒(LipidNanoparticle)也稱固體脂質納米粒(solidlipidnanoparticle,SLN)或脂質納米球(Lipidnanosphere)。是一類以脂肪油為基質,外包磷脂,粒徑<200nm的微球或微粒。其與脂質體相似之處為均可選擇性地蓄積于靶部位,改變藥物的體內分布。脂質納米粒制備方法較簡單,一般多采用高壓乳勻機將藥物、卵磷脂、油酸加至大豆油中,油相加熱后加至含水和甘油的水相中,高速攪拌,用氫氧化鈉調pH,再經高壓乳勻機處理,使粒徑符合要求,通氮氣灌裝,密封后熱壓滅菌即得。楊時成等即以高壓乳勻機制備了喜樹堿固體脂質納米粒。除高壓乳勻法外,還有多種方法可以制備脂質納米粒,如薄膜超聲分散法、乳化分散法、溶劑乳化法等。馬利敏等用超聲雙乳化溶劑蒸發法,制備了可生物降解的胰島素聚脂納米粒,并進行了藥效學研究。Maia等用脂質納米粒作載體,用于潑尼松酯的局部給藥,提高了皮膚對藥物的耐受性,穿透力比噴霧劑提高30%。化妝品工業在制備親水凝膠和OW乳膏時,采用了納米技術,提高了營養成分(如維生素A、E等)的吸收,也增加了制品的穩定性。2004年,丹斯普萊國際(DentsplyInternational)公司的復方利多卡因25mg/丙胺卡因25mg凝膠(商品名Oraqix),系革命性非注射的麻醉新制劑,不使用針頭將麻醉藥釋至治療部位,麻醉持續時間為30s~20min。3物理方法3.1皮膚滲透率的影響近20年的研究表明,離子導入技術是一種促進藥物透皮吸收很有潛力的方法,尤其適用于那些采用透皮促進劑難以奏效的藥物,如多肽蛋白質等大分子藥物和離子型藥物等。該方法是通過在皮膚上應用適當的電場而增加藥物分子透過皮膚進入機體。其機制主要包括離子在電場中的相互作用、溶劑對流流動和電流引起的皮膚滲透性的增加。影響藥物離子導入效率的因素很多,例如電流方式、強度及通電時間,藥物理化性質、濃度,分子量大小,離子強度,皮膚因素以及離子導入儀器因素等。透皮促進劑與離子導入技術聯合應用,可以有效提高某些藥物透皮吸收,特別是大分子多肽類。Hao等考察了幾種促進劑對胰島素單體經皮離子導入滲透性的影響,結果表明,月桂氮艸卓酮、丙二醇均具有協同作用,而二者合用的促滲效果最佳。2004年,維特麗思(Vyteris)公司的產品采用離子滲透透皮釋藥技術制備的利多卡因離子滲透透皮釋藥系統(商品名LidoSiteTopicalSystem),以溫和的電流通過皮膚促進藥物釋放,可在預定的時間內(數分鐘至數日)以電子傳輸專利技術給予利多卡因和腎上腺素。皮膚表面使用麻醉乳膏和貼片釋藥需長達1h才能使皮膚麻木,而LidoSite只需10min。臨床研究表明,其可顯著減少針頭注射的疼痛,成人和兒童獲得的結果相似。3.2超聲皮膚滲透超聲波法(phonophoresis或sonophoresis)是指藥物分子在超聲波的作用下,通過皮膚進入組織的過程。超聲波促進皮膚給藥的機理可能是:①給藥局部的熱效應,造成藥物通透性增加;②給藥局部輻射壓作用,使藥物沿著波傳播方向推動,促進其滲透;③給藥局部聲微流作用,能夠引起藥物的對流轉運透過皮膚,特別是通過毛囊和汗腺的轉運;④超聲波產生空化作用,造成皮膚角質層脂質雙層的無序化排列,促進藥物經皮滲透。與離子導入法相比較,超聲波法可透過皮膚以下5cm,而離子導入法達到的深度不超過1cm。超聲波促進抗生素、甾體類藥物、煙酸酯類藥物及胰島素等藥物透皮給藥系統都已見報道。超聲波導入的藥量與使用的頻率、強度和暴露時間相關并與導入藥物分子量和暴露皮膚的部位有關。桑特拉醫藥(SontraMedical)公司的利多卡因SonoPrep超聲皮膚滲透給藥裝置,用于局麻。500例三項臨床研究表明,皮膚預先以SonoPrep處理,4%利多卡因5min內使皮膚快速麻醉,局麻效果可持續30min~1h。SonoPrep應用低頻超聲使皮膚產生可通過角質層的可逆微通道,增加透皮和局部治療的藥物滲透性。由于在插入針頭或靜脈插管前以往使用的利多卡因產品需等待的時間太長,很少使用。本品局麻起效時