預防靜脈曲張出血

—非選擇性β受體阻滯劑的使用預防靜脈曲張出血

—非選擇性β受體阻滯劑的使用主要內容

作用機制1

臨床療效2

不良反應值得注意3

結論4主要內容作用機制1臨床療效2作用機制門靜脈血流量減少阻斷β2受體—血管平滑肌α受體占主導，內臟血管收縮阻斷β1受體—心率下降，心臟收縮力下降門靜脈壓力降低非選擇性β受體阻滯劑作用機制門靜脈血流量減少阻斷β2受體—血管平滑肌α受體占主導臨床療效許多臨床研究表明非選擇性beta受體阻滯劑預防肝硬化門脈高壓食管胃底靜脈曲張的病人初次及再次曲張靜脈破裂出血有效。1.Propranololinthepreventionoffirstuppergastrointestinaltracthemorrhageinpatientswithcirrhosisoftheliverandesophagealvarices.NEJM1987;317:856-861.2.Nadololcanpreventthefirstgastrointestinalbleedingincirrhotics:aprospective,randomizedstudy.HEPATOLOGY1988;8:6-9.3.Nadololforprophylaxisofgastrointestinalbleedinginpatientswithcirrhosis.Arandomizedtrial.JHepatology1988;7:118-125.4.TheItalianMulticenterProjectforPropranololinPreventionofBleeding.Propranololpreventsfirstgastrointestinalbleedinginnon-asciticcirrhoticpatients.Finalreportofamulticenterrandomizedtrial.JHepatology1989;9:75-83.5.EvolvingconsensusinportalhypertensionreportoftheBavenoIVconsensusworkshoponmethodologyofdiagnosisandtherapyinportalhypertension.JHepatol.2005;43:167–176.………臨床療效許多臨床研究表明非選擇性beta受體阻滯劑預防肝硬化近幾年的研究發現預防靜脈曲張發生——無效“Beta-blockerstopreventgastroesophagealvaricesinpatientswithcirrhosis”213patientswithcirrhosisandportalhypertension(minimalhepaticvenouspressuregradient[HVPG]of6mmHg)NEWENGLANDJOURNALOFMEDICINE2005;353(21):2254-2261

Timolol（108）Placebo（105）結局事件為胃底食管靜脈曲張或胃底食管靜脈曲張破裂出血，胃鏡及HVPG（肝靜脈壓力梯度）每年一次，中位隨訪時間為54.9月。結局事件發生率在timolol組及placebo組之間差異無統計學意義（39%和40%，P=0.89），腹水、肝性腦病、肝移植及死亡的發生率之間的差異也無統計學意義。治療組嚴重不良反應發生率高于安慰劑組近幾年的研究發現預防靜脈曲張發生——無效NEWENGLAN臨床療效預防微小靜脈曲張發展——有效“Aplacebo-controlledclinicaltrialofnadololintheprophylaxisofgrowthofsmallesophagealvaricesincirrhosis”161patientswithcirrhosisandsmallesophagealvarices(F1accordingtotheclassificationofBeppuetal.)withoutpreviousbleedingwereenrolled.Gastroenterology，2004;127(2):476-484

nadolol（83）Placebo（78）Nadolo劑量調整至降低心率25%，平均劑量為62±25mg/d。中位隨訪時間為36月。每年行內鏡檢查1次。結局事件為微小曲張靜脈（F1）發展為大的曲張靜脈（F2orF3）。Nadolol組及placebo組結局事件發生率差異有統計學意義（20%和51%，P<0.001）。食管胃底靜脈曲張破裂出血率前者也低于后者(P=0.02)。但生存率無差異。不良反應事件發生前者多于后者（9vs1，P=0.01）臨床療效預防微小靜脈曲張發展——有效Gastroentero臨床療效（一級預防）預防肝硬化初次食管胃底靜脈曲張破裂——療效低于套扎“Randomizedstudycomparingbandingandpropranololtopreventinitialvaricealhemorrhageincirrhoticswithhigh-riskesophagealvarices”62位肝硬化高危型食管胃底靜脈曲張無出血史的病人隨機分為兩組Gastroenterology，2005;128(4):870-881

propranolol（31）EVL（31）propranolol劑量調整至降低心率≥

25%，EVL組每月行套扎直至曲張靜脈消失。中位隨訪時間為15月。結局事件內鏡證實的曲張靜脈出血或嚴重并發癥需終止治療。結局事件發生率前者高于后者（6/31vs0/31;P=.0098

），出血率前者也高于后者（4/31vs0/31；P=.0443

）死亡率也是前者高于后者（4/31vs0/31；P=.0443;

）臨床療效（一級預防）預防肝硬化初次食管胃底靜脈曲張破裂——療臨床療效（一級預防）預防肝硬化初次食管靜脈曲張破裂——療效低于套扎“Meta-analysis:endoscopicvaricealligationforprimaryprophylaxisofoesophagealvaricealbleeding”NatClinPractGastroenterolHepatol2005;2:526–535Aliment

Pharmacol

Ther2005;21:347–361.17項研究比較了beta受體阻滯劑于套扎預防初次出血中的療效：表明后者優于前者，生存率無差異。臨床療效（一級預防）預防肝硬化初次食管靜脈曲張破裂——療效低臨床療效（二級預防）預防胃底曲張靜脈再出血—療效低于內鏡下注入粘連劑“Endoscopiccyanoacrylateinjectionversusbeta-blockerforsecondaryprophylaxisofgastricvaricealbleed:arandomisedcontrolledtrial”胃底食管靜脈曲張病人消除食管靜脈曲張或單獨胃底靜脈曲張病人有胃底靜脈曲張出血史的隨機分為2組。Gut2010；59:729—735

beta-blocker（34）cyanoacrylateinjection（33）中位隨訪時間26月。胃底曲張靜脈再出血率前者高于后者（55%vs15%,p=0.004

），死亡率也是前者高于后者(25%vs3%,p=0.026

)。臨床療效（二級預防）預防胃底曲張靜脈再出血—療效低于內鏡下注臨床療效（二級預防）在非肝硬化性門脈高壓病人中預防曲張靜脈破裂再出血同套扎療效相似“EqualEfficacyofEndoscopicVaricealLigationandPropranololinPreventingVaricealBleedinginPatientsWithNoncirrhoticPortalHypertension”propranolol（50）EVL（51）在近6周內的有過曲張靜脈破裂出血史的病人隨機分為propranolol組（50人，劑量調至降低心率至55次/分或最大劑量320mg/d）及EVL組（51人，每3周行套扎一次），中位隨訪時間為23月，兩組再出血率差異無統計學意義（18%和23.5%，P=0.625）Gastroenterology，Availableonline24February2011

臨床療效（二級預防）在非肝硬化性門脈高壓病人中預防曲張靜脈破臨床療效套扎預防曲張靜脈再出血加用心得安——未進一步降低再出血率“AdditionofPropranololandIsosorbideMononitratetoEndoscopicVaricealLigationDoesNotReduceVaricealRebleedingIncidence

”Propranolol+EVL（89）EVL（88）有出血史靜脈曲張病人隨機分為2組：前組行套扎加用心得安劑（心率降至55次/分）及單硝酸異山梨酯（40mg/day）

，后組進行套扎。2年內再出血率為27%VS31%（P=0.682），二者死亡人數無明顯差異（2vs3，P=0.682）其中肝硬化患者2年再出血率分別為24%vs30%（P=0.72）,Gastroenterology，2009；137（3）；892-901臨床療效套扎預防曲張靜脈再出血加用心得安——未進一步降低再出臨床療效套扎預防肝硬化曲張靜脈再出血加用納多洛爾——降低再出血率“Endoscopicvaricealligationplusnadololandsucralfatecomparedwithligationaloneforthepreventionofvaricealrebleeding:aprospective,randomizedtrial。納入肝硬化靜脈曲張破裂出血病人予以套扎治療后再予以5天生長抑素80人Nadolol+EVL+sucralfate（62）EVL（62）中位隨訪時間21月，結局事件為曲張靜脈再出血。再出血率兩組分別為23%vs47%（p=0.005）。Hepatology2000;32:461–465臨床療效套扎預防肝硬化曲張靜脈再出血加用納多洛爾——降低再出臨床療效套扎預防肝硬化曲張靜脈再出血加用納多洛爾——降低再出血率“VaricealLigationPlusNadololComparedWithLigation

forProphylaxisofVaricealRebleeding:AMulticenterTrial”納入肝硬化靜脈曲張破裂出血病人予以套扎或硬化劑治療后再予以5天生長抑素80人Nadolol+EVL（43）EVL（37）納入對象隨機分為2組，EVL10-12天一次直至曲張靜脈消失，Nadolol劑量調至使心率降低25%。中位隨訪時間16月（1-24月），結局事件為曲張靜脈再出血。再出血率兩組分別為14%vs38%（p=0.006）。死亡率分別為10.8%和11.6%。Hepatology，2005；41（3）；572-578臨床療效套扎預防肝硬化曲張靜脈再出血加用納多洛爾——降低再出不良反應“DeleteriousEffectsofBeta-BlockersonSurvivalin

PatientsWithCirrhosisandRefractoryAscites”Propranolol（77）NoPropranolol（74）肝硬化伴頑固性腹水病人根據其是否服用心得安分為2組。中位隨訪時間為8月（1-47月）。1年生存率分別為19%vs64%，2年生存率分別為9%vs45%，中位生存時間分別為5月vs20月（P<0.0001）。Hepatology，2010；52（3）；1017-1022不良反應“DeleteriousEffectsofBeChartDocumentsChartDocuments預防靜脈曲張出血—非選擇性β受體阻滯劑的課件ChartDocumentsChartDocuments非選擇性beta受體阻滯劑用于預防肝硬化曲張靜脈出血—存在不足降低心率、心臟收縮力——降低心輸出量——降低門脈血流量及肝動脈血量——降低肝臟血供——肝功下降肝硬化血容量重新分布——血液淤積于門脈系統——有效血容量不足心輸出量降低——肝靜脈回流動力下降——門脈血回流動力下降——血液進一步淤積非選擇性beta受體阻滯劑用于預防肝硬化曲張靜脈出血—存在不非選擇性beta受體阻滯劑的副作用使其在一些病人身上受限禁忌證：ChildC級患者：普萘洛爾通過減少肝動脈血液灌注和門靜脈血液灌注而發揮作用，會因肝臟血液灌注減少而加重肝臟損害；竇性心動過緩、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心功能衰竭、低血壓、房室傳導阻滯、胰島素依賴性糖尿病、外周血管病變、急性出血期。肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識（2008，杭州）非選擇性beta受體阻滯劑的副作用使其在一些病人身上受限禁忌非選擇性beta受體阻滯劑預防肝硬化門脈高壓食管胃底靜脈曲張的病人初次及再次曲張靜脈破裂出血有效，效果相當于或不及內鏡下治療，與其聯合可進一步降低出血率。但在現有文獻存在爭議，在臨床使用時應注意病人的選擇。非選擇性beta受體阻滯劑預防肝硬化門脈高壓食管1、沒有靜脈曲張的肝硬化患者，不推薦用非選擇性β阻斷劑預防靜脈曲張的出現

2、對靜脈曲張較小且沒有出血的肝硬化患者，如果符合出血風險升高的標準（Child

B/C級或曲張靜脈存在紅色征)，應該用非選擇性β阻斷劑來預防首次靜脈曲張出血

(ClassⅡa，LevelC)

3、對中等/大的靜脈曲張的患者，如果沒有出血但是具有出血的高風險（Child

B/C級或內鏡檢查曲張靜脈存在紅色征），推薦給予非選擇性β阻斷劑（普萘洛爾

或納多洛爾）或EVL來預防首次靜脈曲張出血(ClassI，LevelA)；

4、對中等/大的靜脈曲張的患者，如果沒有出血且沒有出血的高風險（ChildA

級病人且無紅色征），首選使用非選擇性β阻斷劑（普萘洛爾或納多洛爾）；當存

在β阻滯劑的禁忌癥、不耐受或服藥依從性不好時，應考慮行EVL(ClassI，Level

A)；

5、非選擇性β阻斷劑加EVL聯合治療