藥物耐受性

的臨床研究及進展***藥物用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥、用法、用量和注意事項的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、血清疫苗血液制品和診斷藥品等。藥物耐受性

**是指人體對藥物的反應性降低的一種現象，有先天性和后天獲得性之分。

先天性：是指患者在首次用藥時出現耐受性，這種耐受一般可以長期存在。

后天獲得性：指某些藥物如巴比妥類、肼屈嗪等連續多次用藥后可使機體對其產生耐受性，但停藥后這種耐受性即可消失。

快速耐受性：有些藥物短時間內反復用藥數次后即出現耐受性。如麻黃堿和腦垂體后葉素等。

交叉耐受性：有時機體對某一藥物產生的耐受后，同時可對另一藥物的反應性也降低。**是指病原微生物對藥物反應性降低的一種狀態。主要是由于長期應用抗菌藥物，病原微生物通過產生使藥物失活的酶，改變原有代謝過程或改變自身結構等機理，而產生的一種使藥物效果降低的反應。

想達到原有的殺菌效果，往往需要加大藥物劑量，有時加大藥物劑量也不能再殺死這些耐藥病菌。

人體獲得性耐藥的原因：多藥耐藥基因的表達（多藥耐藥相關蛋白）谷胱甘肽硫轉移酶肺耐藥相關蛋白拓撲異構酶多藥耐藥基因

（mutildrugeresistancegens）MDR第一個被發現的，與難治性癲癇有關的耐藥基因。人類MDR基因主要有MDR1和MDR2亞型第7號染色體長臂，編碼一個170kd的包膜糖蛋白（P-gp）P-gp分子由1280個氨基酸組成主要存在于有分泌和排泄功能的“專業化”上皮細胞膜上其有ATP能量依賴性外排泵作用，能將進入細胞內的藥物或毒物重新泵出細胞外交叉抵抗若干結構和功能并不相關的親脂類藥物，是多種疾病耐藥性產生的重要機制P-gp的含量與細胞內藥物濃度及細胞耐藥性直接相關MDR1表達的調控物理因素：加熱和紫外線刺激可以使MDR1啟動子活化化學因素：藥物誘導起重要作用。雌激素和黃體酮、短期接觸化療柔紅霉素、細胞分化劑（如維甲酸、丁酸鈉和二甲亞砜等）

蛋白激酶：

I型cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）可調節MDR1表達，PKA依賴性轉錄因子可上調MDR1表達蛋白激酶C（PKC）是通過誘導MDR1基因過度表達和加速P-gp的磷酸化，參與了藥物耐藥性的發生和發展。癲癇病人

MDR1表達19例手術切除的難治性癲癇患者腦組織中MDR1表達水平超過正常的10倍14例患者毛細血管內皮中P-gp染色較正常腦組織增強神經外胚層細胞內苯妥英鈉的濃度，MDR1表達細胞僅為非MDR1表達細胞的25%MDR的表達可以通過改變AEDs穿過血腦屏障的通透性從而在癲癇病人的藥物耐受中起重要作用抗癲癇藥對MDR的誘導作用苯巴比妥（PB）、苯妥英鈉（PHT）卡馬西平（CBZ）、丙戊酸鎂（VPA）一定濃度的AEDs作用一定時間后細胞均有不同程度的MDR1表達增強，且隨著劑量增加和/或時間延長，AEDs對MDR1的誘導作用都明顯增加MDR1逆轉劑在難治性癲癇治療中的作用鈣通道阻滯劑、核酶、環胞素A

干擾素、反義寡脫氧核苷酸加用鹽酸氟桂利秦（西比靈）可提高難治性癲癇的療效檢測MDR表達的價值預測病人對AEDs的敏感性指導藥物的調整：在治療過程中，MDR1表達逐漸增高，提示獲得性耐藥的發生，及時調整AEDs的種類改善病人的治療：在未用AEDs前，MDR1即顯示高表達，表示存在內源性多藥耐藥，可使用MDR逆轉劑配合治療。谷胱甘肽硫轉移酶

（glutathiones-transferase）

GST是多基因編碼的蛋白質參與代謝外來化學物質的重要酶系如致癌、致突變、和抗腫瘤藥物等通過其細胞內藥物代謝作用產生代謝性耐藥。酸性GST-π

，中性GST-u，堿性GST-a能催化藥物或外源性化合物與谷胱甘肽偶合，形成谷胱甘肽偶合物，后者可被分泌排泄，也可進一步分解成硫基尿酸分泌到尿液中具有保護細胞免受毒素、藥物和致突變化學物質損傷作用GST與藥物耐受性的相關機制

GST活性受一些化學物質的誘導，抗腫瘤藥物能誘導GST活性增高，這與腫瘤細胞獲得性耐藥性有關主要AEDs對組織和血清GST的活性有誘導作用，這可能與AEDs的耐藥性產生有關GST耐藥性逆轉的研究丁硫氨酸亞礬胺（BSO）可減少GSH水平80%-90%，使之對順鉑的耐藥增敏1.6倍利尿酸可抑制GST-π，干擾素可抑制GST-a，使GSH與抗癌藥物結合減少，增加腫瘤細胞對烷化劑的敏感性多藥耐受相關蛋白

（Multi-drugresistanceassociatedprotein）

MRP是一種190kd的膜蛋白由1531個氨基酸組成，也是一種與ATP結合的磷酸化糖蛋白基因定位于人類16號染色體長臂13.1帶（16q13.1），與MDR1基因同屬ATP結合盒（ABC）基因超家族。MRP的生理功能與細胞內解毒、氧化應激反應、炎癥和腫瘤耐藥有關，在化學致癌物侵襲時，對機體可以起到保護作用GSH水平可調節MRP介導的藥物轉運，可逆轉MRP的耐藥化療藥物可誘導細胞MRP的表達MRP與藥物耐受性的相關機制

MRP類似P-gp的作用機制

1）導致對一些疏水類藥物耐藥

2）MRP主要位于細胞膜上

3）改變藥物在細胞內的分布：核周區和胞漿中多，核內少

4）MRP能增加藥物外排作用，“泵”可以逆濃度梯度將疏水化合物排出，2個ATP結合區使MRP靠ATP水解發揮轉運活性MRP的逆轉藥物誘導表達MRP的耐藥株在無藥環境中培養，藥物敏感性可逐漸恢復。

MRP家族成員能被特殊的抑制因子抑制，這些因子可作為藥物難治性癲癇的輔助治療。異搏定、環胞菌素A肺耐藥相關蛋白

（lungresistance-asociatedprotein）

LRPLRP是另一種多藥耐藥蛋白，也是一種分子量為110kd非糖類的穹隆蛋白

LRP基因位于16號染色體(p13.1-11.2)，由896個氨基酸組成不位于細胞膜，而以顆粒的形式分布于細胞漿外部區域。LRP可能在保護細胞核免受核毒性物質的損害中起重要作用。LRP表達陽性者腫瘤化療有效率明顯低于陰性者，耐藥組LRP比非耐藥組表達率顯著增高，且LRP表達的強度與耐藥程度呈正相關，認為LRP表達陽性可能是臨床耐藥的標志物。耐藥性產生可能與穹隆介導藥物核漿轉運有關，使藥物從核到胞漿重新分布而產生耐藥?；熕幬锉话诟綦x囊內而不能發揮作用，最終通過胞吐的方式排到胞外有關。故推測LRP與MRP一樣具有導致藥物積聚下降的作用。拓撲異構酶

(topoisomeras)DNA拓撲酶廣泛存在于生物體細胞核內是控制核酸生理功能的關鍵酶能調節核酸空間結構動態變化，在DNA復制、轉錄以及基因重組的過程中起重要作用生物學作用可通過2種方式實現一是調節控制DNA的超螺旋狀態及打結或解結DNA的環連體狀態，從而間接地影響細胞內核酸代謝過程二是直接參與DNA的