藥物性肝損傷簡(jiǎn)介

（DILIreview）王牛牛藥物性肝損傷簡(jiǎn)介

（DILIreview）王牛牛1定義藥物性肝損傷（DILI：DrugInducedLiverInjure）是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過(guò)敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導(dǎo)致的肝臟損傷，是肝生化異常的常見原因之一。定義藥物性肝損傷（DILI：DrugInducedL2DILI發(fā)病率DILI約占藥物不良反應(yīng)的6%，是藥物上市后被撤回的最常見原因。推算年發(fā)病率約19/10萬(wàn)，發(fā)病率男、女相似，但隨著年齡增長(zhǎng)顯著增加。藥物性肝病占社區(qū)急性肝炎或黃疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美國(guó)占50%以上，其中36%為非甾體類消炎藥，特別是對(duì)乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝損傷的常見原因，尤其是50歲以上患者。DILI發(fā)病率DILI約占藥物不良反應(yīng)的6%，是藥物上市后被3藥物性肝損傷（廣義）直接肝毒性特異體質(zhì)性藥物性肝損傷免疫性特異體質(zhì)性DILI過(guò)敏性自身免疫性藥物性肝損傷的分類代謝特異質(zhì)性（如APAP）藥物性肝損傷（廣義）直接肝毒性特異體質(zhì)性藥物性肝損傷免疫性特4常用藥物發(fā)生DILI的機(jī)率

—是小概率事件機(jī)率藥物5～20/1000異煙肼、氯丙嗪、PTU1～2.5/10,000雌激素引起的膽汁淤積0.5～5或20/10,000酮康唑、氯氮平1～10/100,000雙氯滅酸、舒林酸、苯妥因、氟氯西林鈉0.5～5/100,000Augmentin、呋喃妥因、特比奈芬、雙氯西林、降糖藥≤1/1,000,000米諾環(huán)素、他汀類、精神病用藥常用藥物發(fā)生DILI的機(jī)率

—是小概率事件機(jī)率藥物5～20/5常見引起DILI藥物抗生素類（包括抗癆藥）：青霉素類、頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類，異煙肼、利福平等。中草藥(包括中成藥)：何首烏、雷公工藤、土三七等。降糖藥：二甲雙胍、曲格列酮、吡咯列酮等甲亢藥物：丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等解熱鎮(zhèn)痛藥：對(duì)乙酰氨基酚、賴氨匹林、布洛芬等心腦血管疾病藥：丙戊酸鈉、苯巴比妥、他汀類等避孕藥等常見引起DILI藥物抗生素類（包括抗癆藥）：青霉素類、頭孢類6常見引起DILI西藥及重要對(duì)比示意圖常見引起DILI西藥及重要對(duì)比示意圖7常見引起DILI西藥示意圖常見引起DILI西藥示意圖8DILI到底如何發(fā)生的？藥物肝臟代謝基本過(guò)程藥物及其代謝產(chǎn)物直接毒性免疫介導(dǎo)的體液及細(xì)胞免疫毒性DILI到底如何發(fā)生的？藥物肝臟代謝基本過(guò)程9藥物代謝過(guò)程藥物經(jīng)肝臟代謝需經(jīng)第一相反應(yīng)、第二相反應(yīng)及第三相。第一相反應(yīng)為氧化、還原、水解等反應(yīng)（細(xì)胞色素酶CYP-P450參與）第二相反應(yīng)為（與葡萄糖醛酸、還原型谷胱甘肽、甘氨酸等結(jié)合，提高溶解度，有利腎臟、消化道、膽汁等排除）。也有人把藥物通過(guò)膽汁排泄成為第三相藥物代謝過(guò)程藥物經(jīng)肝臟代謝需經(jīng)第一相反應(yīng)、第二相反應(yīng)及第三相10DILI的發(fā)生機(jī)制藥物及其代謝產(chǎn)物直接毒性免疫介導(dǎo)體液及細(xì)胞免疫毒性DILI的發(fā)生機(jī)制藥物及其代謝產(chǎn)物直接毒性11藥物及其代謝產(chǎn)物直接毒性

在1相反應(yīng)中，細(xì)胞色素P450酶系是參與藥物氧化還原反映的主要酶。藥物經(jīng)氧化后會(huì)產(chǎn)生親電子基，自由基，氧自由基等有害基團(tuán)。正常情況下有害基團(tuán)會(huì)與GSH結(jié)合，對(duì)肝臟無(wú)毒副作用。但特定情況下如藥物過(guò)量（有些基團(tuán)產(chǎn)生過(guò)多）、P450酶系遺傳多態(tài)性（活性降低或抑制）等，導(dǎo)致有害基團(tuán)會(huì)損害肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性及Ca-ATP酶，導(dǎo)致Ca失衡從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷或凋亡。同時(shí)肝臟炎癥導(dǎo)致炎癥因子釋放會(huì)對(duì)肝臟第二次打擊。藥物及其代謝產(chǎn)物直接毒性

在1相反應(yīng)中，細(xì)胞色素P450酶系12藥物及其代謝產(chǎn)物損肝機(jī)制特點(diǎn)可預(yù)測(cè)性（如抗癆藥物）與藥品劑量有關(guān)可在動(dòng)物模型復(fù)制無(wú)發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)隨著三期及四期臨床試驗(yàn)的越來(lái)越嚴(yán)密，藥物及代謝產(chǎn)物直接導(dǎo)致的肝損比率在下降(肝損率高不能通過(guò)FDA認(rèn)證)。藥物及其代謝產(chǎn)物損肝機(jī)制特點(diǎn)可預(yù)測(cè)性（如抗癆藥物）13免疫介導(dǎo)肝毒性細(xì)胞免疫：藥物多為小分子化合物，只有抗原性，沒(méi)有免疫性（半抗原）。當(dāng)藥物與肝細(xì)胞特異質(zhì)蛋白結(jié)合形成大分子化合物（既有抗原性，也有免疫性，即完全抗原）。當(dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)，大分子化合物釋放值細(xì)胞外，由APC細(xì)胞獲取，經(jīng)吞噬、分解后生成肽類，與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子（MHCⅡ類分子）表達(dá)細(xì)胞表面后可被CD4+細(xì)胞識(shí)別，繼而激活CD8+細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，經(jīng)Fas及穿孔素導(dǎo)致細(xì)胞損傷。其細(xì)胞因子IFN-γ及TNF-α參與損傷反應(yīng)，IL10可有抑制兩種因子導(dǎo)致的肝損傷。體液免疫：漿細(xì)胞激活后可產(chǎn)生抗體攻擊肝細(xì)胞CYP，同時(shí)引起肝臟受損。免疫介導(dǎo)肝毒性細(xì)胞免疫：藥物多為小分子化合物，只有抗原性，沒(méi)14免疫介導(dǎo)肝毒性不可預(yù)知性只發(fā)生于少量特異質(zhì)人群與藥物劑量無(wú)關(guān)動(dòng)物模型不可復(fù)制可有發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢及嗜酸性粒細(xì)胞比率高等類似過(guò)敏反應(yīng)等臨床特點(diǎn)病情相對(duì)較為嚴(yán)重是已上市藥品下架的主要原因免疫介導(dǎo)肝毒性不可預(yù)知性15免疫介導(dǎo)示意圖免疫介導(dǎo)示意圖16DILI膽汁淤積機(jī)制膽汁淤積基本機(jī)制是藥物導(dǎo)致膽汁不能正常通過(guò)膽道系統(tǒng)排除。藥物影響膽汁分泌主要在以下環(huán)節(jié):與膽鹽形成不溶混合物改變肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，從而影響毛細(xì)膽管減少膽鹽的排泄抑制Na-K-ATP酶泵減少膜流動(dòng)性DILI膽汁淤積機(jī)制膽汁淤積基本機(jī)制是藥物導(dǎo)致膽汁不能正常通17附：Hy’s法則簡(jiǎn)介DILI出現(xiàn)ALT≥3xULN且TBL>2xULN時(shí)，通常提示預(yù)后不良，即使停藥，其死病率依然可能達(dá)到10%-50%，這就是經(jīng)典的Hy’s法則（但必須排除膽道梗阻及其他原因的肝損傷）。Hy’s法則已成為美國(guó)FDA新藥研發(fā)評(píng)估中評(píng)價(jià)肝毒性的參考標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)1例Hy’s法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重DILI正是因?yàn)镠y’s法則等應(yīng)用，F(xiàn)DA審批藥物較前更加嚴(yán)格，藥物及代謝產(chǎn)物直接導(dǎo)致的肝損較前明顯減少。附：Hy’s法則簡(jiǎn)介DILI出現(xiàn)ALT≥3xULN且TBL18Hy’s法則不同藥物造成的血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的同時(shí)升高：ALT≥3×ULN和TB≥2×ULN沒(méi)有或僅輕微的膽汁淤積（ALP基本正常）死亡率一般在10%～50%FDA用于評(píng)估新開發(fā)藥物的安全性發(fā)現(xiàn)1例預(yù)兆不祥；發(fā)現(xiàn)2例高度預(yù)示引起嚴(yán)重DILI的潛在危險(xiǎn)性。Hy’s法則不同藥物造成的血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的同時(shí)升19關(guān)于Hy’slaw的預(yù)測(cè)價(jià)值只針對(duì)肝細(xì)胞型損傷，對(duì)肝硬化、膽道梗阻、線粒體損傷和脂肪變不具有預(yù)測(cè)性如FIAU、哌克昔林預(yù)測(cè)的特異性良好，尚未見發(fā)生Hy’slaw病例的藥物沒(méi)有肝毒性至少有4個(gè)藥物因Hy’slaw病例未獲FDA批準(zhǔn)，其中3個(gè)在歐洲上市后因嚴(yán)重肝損傷而撤市

敏感性不強(qiáng)，確有肝細(xì)胞性肝毒性藥物的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)Hy’slaw病例，如耐法唑酮和trovafloxaxin關(guān)于Hy’slaw的預(yù)測(cè)價(jià)值只針對(duì)肝細(xì)胞型損傷，對(duì)肝硬化20DILI臨床分型急性藥物性肝損（DILI發(fā)生在2周之內(nèi)）及亞急性藥物肝損（DILI發(fā)生在2周-26周）肝細(xì)胞型：對(duì)乙酰氨基酚膽汁淤積型：甾體類避孕藥混合型：異煙肼等。R＝(ALT實(shí)測(cè)值÷ALTULN)÷(ALP實(shí)測(cè)值÷ALPULN)R≥5：肝細(xì)胞損傷型。R≤2：膽汁淤積型。R介于2和5之間：混合型同一病例中各類型可互相轉(zhuǎn)化DILI臨床分型急性藥物性肝損（DILI發(fā)生在2周之內(nèi)）及亞21DILI臨床分型慢性藥物性肝損傷(DILI發(fā)生后，實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理學(xué)異常超過(guò)6月)肝實(shí)質(zhì)損傷型：如甲基多巴，丙戊酸鈉，胺碘酮等肝硬化型：有機(jī)砷、甲磺丁脲等慢性膽汁淤積型：有機(jī)砷，氯丙嗪等肝血管病變型（肝靜脈血栓，靜脈閉塞，紫癜性肝病，非肝硬化門脈高壓）：避孕藥物，土三七，無(wú)機(jī)砷等腫瘤：如甾體類避孕藥物可引起良性及惡性腫瘤肉芽腫型：氟烷、保泰宋等附注：不管DILI發(fā)生后有無(wú)停藥，只要實(shí)驗(yàn)室等異常超過(guò)6月，均可診斷慢性DILI。部分藥物即使停止了，約6%DILI仍持續(xù)存在DILI臨床分型慢性藥物性肝損傷(DILI發(fā)生后，實(shí)驗(yàn)室、影22DILI程度分級(jí)適應(yīng)：生化輕度異常，繼續(xù)服藥后恢復(fù)正常輕度：血清ALT/ALP水平升高，但TBil＜2.5mg/dl（43umol/L），且（INR）＜1.5中度：血清ALT/ALP水平升高，且TBil≥2.5mg/dl（43umol/L），或INR≥1.5重度：血清ALT/ALP水平升高，TBil≥2.5mg/dl，且INR≥1.5且至少出現(xiàn)下述之一（1）有肝功能失代償征象（腹水或肝性腦病）；（2）出現(xiàn)認(rèn)為與DILI事件相關(guān)的其他器官功能衰竭致命：因DILI死亡或需要進(jìn)行肝移植DILI程度分級(jí)適應(yīng)：生化輕度異常，繼續(xù)服藥后恢復(fù)正常23DILI程度分級(jí)示意圖致命適應(yīng)中度損傷及需住院者重度損傷耐受輕度損傷DILI程度分級(jí)示意圖致命適應(yīng)中度損傷及需住院者重度損傷耐受24DILI診斷DILI是一種排他診斷，沒(méi)有診斷金標(biāo)準(zhǔn)，需聯(lián)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病理綜合分析診斷。可疑的服藥病史（有些藥物潛伏期長(zhǎng)如胺碘酮等，一般指半年內(nèi)）排除其他常見肝病如：病毒性肝炎，脂肪肝炎（NASH及ASH）、中毒性肝炎（如EBV、CMV感染）、自身免疫肝病、遺產(chǎn)代謝肝病等DLST（淋巴細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)）RUCUM評(píng)分（1993年美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)和2004年DDW日本標(biāo)準(zhǔn)）病理學(xué)診斷（非金標(biāo)準(zhǔn)，但可提示DILI）DILI診斷DILI是一種排他診斷，沒(méi)有診斷金標(biāo)準(zhǔn)，需聯(lián)合臨25DLST試驗(yàn)DLST又稱淋巴細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)患者血液中有無(wú)被可疑藥物致敏的淋巴細(xì)胞，從而提示患者有該藥物引起的肝損傷。DLST試驗(yàn)DLST又稱淋巴細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)26RUCUM評(píng)分（1993年版）RUCUM評(píng)分（1993年版）27RUCUM評(píng)分（1993年版）RUCUM評(píng)分（1993年版）28RUCUM評(píng)分注意事項(xiàng)所有數(shù)據(jù)均為首次異常檢查（決定R值，從而可較準(zhǔn)確的利用RUCUM評(píng)分）。RUCUM評(píng)分暫只適用于成年人（兒童ALP均高于正常值，兒童GGT是否代替ALP仍有爭(zhēng)論），注意骨骼疾病影響ALP。是否能用AST代替ALT，但會(huì)影響RUCUM評(píng)分準(zhǔn)確度。注意下降幅度的計(jì)算。RUCUM評(píng)分主觀性大，不同人評(píng)分有20%-30%誤差。RUCUM評(píng)分只是對(duì)DILI起提示作用，非診斷標(biāo)準(zhǔn)。RUCUM評(píng)分只適用于急性及亞急性DILI，不適用于慢性DILI。RUCUM評(píng)分注意事項(xiàng)所有數(shù)據(jù)均為首次異常檢查（決定R值，從29DILI病理診斷標(biāo)準(zhǔn)一般DILI缺乏特異性的病理學(xué)表現(xiàn)，但胡錫琪等人提出DILI的半定量病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，得到國(guó)內(nèi)部分專家的認(rèn)可DILI病理診斷標(biāo)準(zhǔn)一般DILI缺乏特異性的病理學(xué)表現(xiàn)，但胡30DILI病理半定量診斷標(biāo)準(zhǔn)

（DILIpathologicSemiquantitativescoringsystem，DILI–PSS）

脂肪變性（0-3）大泡性1

微泡性2

膽汁淤積（0-1）1

炎癥（0-4）細(xì)胞凋亡1

嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)2

肉芽腫1

鐵沉積（0-1）1

DILI–PSS分?jǐn)?shù)5個(gè)可信度

8-9明確

7高度可能

5-6很可能

3-4可能

1-2不太可能

胡錫琪.藥物性肝炎組織病理學(xué)評(píng)分探討.肝臟，2010(5)：317-319DILI病理半定量診斷標(biāo)準(zhǔn)31DILI治療停用可疑藥物對(duì)癥處理：還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑，細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、UDCA、丁二磺、促肝等。N乙酰半胱氨酸是美國(guó)指南推薦的治療對(duì)乙酰氨基酚及非對(duì)乙酰氨基酚等藥物引起的急性肝衰竭唯一藥物DILI治療停用可疑藥物32ACG的DILI指南2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（TheAmericanCollegeofGastroenterology，ACG）發(fā)布了《ACG臨床指南：特異質(zhì)性藥物誘導(dǎo)性肝損傷的診斷和處理》AmJGastroenterol,2014,109(7):950-966ACG的DILI指南2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（TheAme33DILI預(yù)后急性DILI肝細(xì)胞型預(yù)后較之於膽及混合型較好，停藥后多可恢復(fù)。急性肝衰竭型DILI預(yù)后差，死亡率高，即使停藥及對(duì)癥治療后亦可引起要大塊壞死后的壞死后肝硬化，導(dǎo)致門脈高壓及其并發(fā)癥出現(xiàn)慢性DILI未發(fā)生肝硬化及時(shí)停藥預(yù)后相對(duì)較好，但部分慢性DILI可引起自身免疫系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致自身免疫性疾病，最常見為AIH，PBC、PSC、AIC亦有報(bào)道DILI預(yù)后急性DILI肝細(xì)胞型預(yù)后較之於膽及混合型較好，停34DILI挑戰(zhàn)因DILI的發(fā)生機(jī)制中的“特異質(zhì)性（代謝特異質(zhì)及過(guò)敏特異質(zhì)）”發(fā)生率低但病情嚴(yán)重，且很難預(yù)測(cè)，