單基因性繼發(fā)性高血壓的基因診斷單基因性繼發(fā)性高血壓1單基因性繼發(fā)性高血壓糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥（GRH）表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）11

羥化酶缺乏癥17

羥化酶缺乏綜合征Liddle

綜合征Gordon綜合征孤立型嗜鉻細(xì)胞瘤IIA型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤IIB型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤VonHippel-Lindau綜合征

I型神經(jīng)纖維瘤高血壓伴短指畸形單基因性繼發(fā)性高血壓糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥（GRH）2

糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥17

羥化酶缺乏綜合征11

羥化酶缺乏癥Liddle綜合征IIA型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤IIB型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤I型神經(jīng)纖維瘤VonHippel-Lindau綜合征Gordon綜合征CYP11B1/CYP11B2HSD11B2CYP17CYP11B1SCNN1B,SCNN1GRETproto-oncogeneRETproto-oncogeneNF1gene

VHLtumoursuppressorgeneWNK1、WNK4致病基因（單基因性繼發(fā)性高血壓）

糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥CYP11B1/CYP11B3

單基因性繼發(fā)性高血壓

基因診斷（國內(nèi)）

病名

Liddle

綜合征IIa型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥*Gordon綜合征單位高研所、北醫(yī)高研所內(nèi)研所高研所

單基因性繼發(fā)性高血壓

基因診斷（國內(nèi)）4

歷史

(Liddle綜合征)

1963Liddle首例報(bào)道1994Shimkets腎上皮鈉通道亞單位

基因突變

1995Hansson腎上皮鈉通道亞單位

基因突變

歷史

(Liddle綜合征)1963Lid5特征

(Liddle綜合征)

遺傳

臨床表現(xiàn)常染色體顯性遺傳病（16p)腎上皮鈉通道（ENaC)基因突變高血壓低醛固酮低血鉀低血漿腎素活性（PRA）

特征

(Liddle綜合征)6Liddle綜合征家系-1Liddle綜合征家系-17Liddle綜合征家系先證者

的臨床特征

男,25歲18歲發(fā)生高血壓血壓：230/140mmHg

血鉀:2.7mmol/L

高血壓家族史:母、兄弟、侄女

Liddle綜合征家系先證者

的臨床特征男,25歲8Liddle綜合征家系先證者

的臨床特征低PRA:0ng/ml/h(0.1-5.5)低尿醛固酮：0.7ug/24h(3.4-12.7)聯(lián)合用降壓藥無效安替舒通治療無效氨苯喋啶（triamterene）治療和低鈉飲食后高血壓和低血鉀明顯改善

1985年住院資料Liddle綜合征家系先證者

的臨床特征低PRA:0ng9氨苯喋啶和低鈉治療前后

血壓和生化指標(biāo)改變

血壓血鉀

尿ald

(mmHg)(mmol/L)(ug/24h)治療前230/1402.70.7治療后110/844.26.4

氨苯喋啶和低鈉治療前后

血壓和生化指標(biāo)改變10Liddle家系一級親屬的臨床及生化檢查

病人血壓年齡發(fā)病年齡(歲) (mmHg)(歲)高血壓卒中Ⅰ-1 130/80 76 Ⅱ-1* 120/8046 33 43 Ⅱ-3* 126/92 41 18 32 Ⅱ-5* 138/10637 18 Ⅱ-7* 144/10831 1423 Ⅲ-2* 160/12024 15 Ⅲ-3 105/75 21 Ⅲ-4 110/80 15 Ⅲ-5 98/78 9 Liddle家系一級親屬的臨床及生化檢查11病人PRA血漿alt.尿ald血鉀

尿鉀(ng/ml/h)(ng/ml/h)(ng/dl)(mmol/l)(mmol/l)

Ⅰ-1 4.03 Ⅱ-1* 1.02 7.4 3.5 3.52 46.6 Ⅱ-3* 1.2410.1 1.3 3.54 40.4 Ⅱ-5* 1.08 9.60.4 4.07 22.1 Ⅱ-7* 0.77 7.7 2.7 3.37 42.0 Ⅲ-2* 0 2.1 0.4 3.64 55.7 Ⅲ-3 3.80 Ⅲ-4 4.25 Ⅲ-5 4.06

Liddle家系一級親屬的臨床及生化檢查病人PRA12基因診斷方法

(Liddle綜合征)

制備基因組DNA

從外周血（5-10ml）白細(xì)胞中抽提DNADNA直接測序

PCR擴(kuò)增

ENaC513-638密碼子和

ENaC524-631密碼子

PCR純化產(chǎn)物用ABI377測序儀進(jìn)行序列分析基因診斷方法

(Liddle綜合征)制備基因組DNA13基因診斷結(jié)果

(Liddle綜合征家系-1)

5名家系成員(II-1,3,5,7,III-2)，ENaC基因616密碼子存在CCC-CTC(pro-Leu)的錯(cuò)義突變

先證者父親(I-1)和其他年青子女(III-3,4,5)未檢出這一突變基因診斷結(jié)果

(Liddle綜合征家系-1)

5名家系14Liddle家系成員

ENaC基因序列分析

II-1II-3II-5II-7CCC-CTCP616LLiddle家系成員ENaC基因序列分析II-115已報(bào)道的Liddle綜合征ENaC基因的致病突變

亞單位密碼子堿基改變

蛋白改變

564 CGA-TGAArg-stopcodon

582deletionstopcodon

589CAG-TGAGln-stopcodon 592ACG-ACCGThr-frameshift

594CCC-CCCCPro-frameshift

615 CCC-TCCPro-Ser

616CCC-CTCPro-Leu

616CCC-TCCPro-Ser

618 CTA-TTATyr-His

574TGG-TGATrp-stopcodon

已報(bào)道的Liddle綜合征ENaC基因的致病突變

亞單16Liddle綜合征家系-2Liddle綜合征家系-217基因診斷結(jié)果

(Liddle綜合征家系-2)

3名家系成員(II-5,III-1,4)，ENaC基因616密碼子存在CCC-TCC（pro-Ser)的錯(cuò)義突變

其他家系成員(II-2,3,4,6,7,8,III-2,3)未檢出這一突變基因診斷結(jié)果

(Liddle綜合征家系-2)

3名家系18基因診斷結(jié)果

(Liddle綜合征家系-2)

3名CCC-TCC突變者同時(shí)存在632密碼子的GAC-CAC（Asp-His)變異

150名無關(guān)個(gè)體測序未發(fā)GAC-CAC變異，證明這是一種突變。該突變與Liddle綜合征發(fā)病間關(guān)系有待研究基因診斷結(jié)果

(Liddle綜合征家系-2)

3名CC19Liddle家系-2的P616S突變

(CCC-TCC,Pro-Ser)Liddle家系-2的P616S突變20Liddle家系-2D632H突變(GAC-CAC,Asp-His)Liddle家系-2D632H突變21ENaC亞單位

ENaCNH2COOH

subunit突變位點(diǎn)Nedd4結(jié)合部位ENaC亞單位ENaCNH2COOHsub22II型多內(nèi)分泌腺瘤（MEN-II)

MEN-IIa型：甲狀腺髓樣癌（MTC）、甲狀旁腺腺瘤或增生、嗜鉻細(xì)胞瘤

MEN-IIb型：MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)節(jié)瘤、馬凡氏體型II型多內(nèi)分泌腺瘤（MEN-II)MEN-IIa型：23II型多內(nèi)分泌腺瘤（MEN-II)

Sipple1961年報(bào)道第一例

MEN-IIa型（瑞金1998，2002）

MEN-IIb型（瑞金2002）II型多內(nèi)分泌腺瘤（MEN-II)Sipple1961年24多內(nèi)分泌腺瘤病IIa型家系圖多內(nèi)分泌腺瘤病IIa型家系圖25MEN-IIa家系先證者（III-2）

女、51歲、“血壓升高7年、陣發(fā)性心悸、多汗2年”、97年入院、160/100mmHg

B

超：雙側(cè)甲狀腺實(shí)質(zhì)性腫塊、雙側(cè)腎上腺多發(fā)性占位性病變

CT：雙側(cè)甲狀腺占位性病變、雙側(cè)腎上腺占位性病變甲狀腺及頸前