第一章

藥物分析與檢驗基礎知識

第1章藥物分析與檢驗基礎知識第2章藥物質量標準第3章藥物性狀檢查第4章藥物鑒別第5章藥物雜質檢查第6章藥物含量測定技術第7章藥物制劑分析檢驗第8章芳酸類藥物分析檢驗第9章芳胺及芳烴胺類藥物分析檢驗第10章維生素類藥物分析檢驗第11章雜環類藥物分析檢驗第12章抗菌類藥物分析檢驗第13章生物堿類藥物分析檢驗第14章甾體激素類藥物分析檢驗全套可編輯PPT課件目錄§1-1

藥物分析與檢驗概述

§1-2??藥品檢驗人員工作職責與職業道德觀§1-3??藥物分析與檢驗機構§1-4??藥物分析與檢驗工作程序與管理規范§1-5??藥物分析方法驗證§1-1藥物分析與檢驗概述學習目標１.掌握藥物分析與檢驗的概念、性質及任務。２.了解藥物分析與檢驗的作用。案例導入

２００６年４月，廣州中山醫院發生１５起使用齊齊哈爾第二制藥公司的亮菌甲素注射液導致患者急性腎功能衰竭的事件，事件致１３人死亡。事件發生的直接原因是使用工業二甘醇代替丙二醇作為溶劑生產亮菌甲素注射液，二甘醇在體內氧化成草酸而引起腎臟損害。討論：１.上述不良事件是否可以避免？２.什么是藥物分析與檢驗？３.藥物分析與檢驗的主要任務是什么？一、藥物分析與檢驗的性質

藥物是指治療、預防、診斷疾病，有目的地調節人體生理機能的物質。藥物成為商品后就是藥品，藥品是規定有適應證、用法和用量的物質，包括藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清制品和診斷藥品等。藥品是治病救人的物質，只有符合法定質量標準的合格藥品才能保證療效。二、藥物分析與檢驗的任務

藥物分析與檢驗的任務是依據藥品質量標準及藥品生產質量管理規范的有關規定，全面控制藥品質量，保證人體用藥安全有效。任務主要包括：①藥物成品的化學檢驗工作；

②藥物生產過程的質量控制；

③藥物貯存過程的質量考察；

④臨床藥物分析工作；

⑤新藥研究中藥品質量標準的制定。三、藥物分析與檢驗的作用１.在藥品生產中的應用２.在藥品經營中的應用３.在藥品使用中的應用４.在藥品監督管理中的應用§1-2藥品檢驗人員工作職責與職業道德觀學習目標１.熟悉反映藥品質量的指標。２.了解藥品檢驗人員的工作職責。３.樹立藥品檢驗人員的職業道德觀。一、藥品檢驗人員的工作職責

藥品檢驗人員必須由具有相應的資質和經驗的人員擔任，并經專業技術培訓，具有基礎理論知識和實際操作技能。藥品檢驗人員一、藥品檢驗人員的工作職責1.嚴格遵守職業道德和《藥品生產質量管理規范（ＧＭＰ）、《藥物非臨床研究質管理規范》（ＧＬＰ）等管理規范。２.按照實驗室管理要求開展日常工作。３.嚴格按照已經批準生效的標準操作程序。４.制定方法學驗證或確認方案，執行驗證過程，并出具報告。５.配合相關驗證和再驗證涉及的檢驗工作，并完成報告。一、藥品檢驗人員的工作職責６.進行產品穩定性試驗并提供數據。７.匯報任何異常檢驗結果。８.實驗室設備和計量器具的確認（驗證）、校準和維護、常見故障排除。９.相關操作方法文件的起草，實施測試方法的驗證和確認。1０.做到安全檢驗。1１.參加各種培訓與業務考核，提高個人專業素質。二、藥品檢驗人員應樹立的職業道德觀１.敬畏生命２.依法檢驗３.誠實守信４.求真務實§1-3藥物分析與檢驗機構學習目標１.掌握我國藥物分析與檢驗機構的分類。２.熟悉法定藥物分析與檢驗機構和非法定藥物分析與檢驗機構的主要職能。一、法定藥物分析與檢驗機構１.承擔依法實施藥品審批所需的藥品檢驗工作。２.承擔依法實施藥品質量監督檢查所需的藥品檢驗工作。３.承擔本地藥品生產企業、藥品經營企業和醫療機構的藥品檢驗機構或者人員的業務指導工作。４.中國食品藥品檢定研究院除依法履行上述職能外，還負責國家藥品標準品、對照品的標定工作。二、非法定藥物分析與檢驗機構１、及時放行合格的生產物料用于藥品的制造。２、保障藥品生產過程的中間控制、經營單位的入庫檢驗。３、通過有效的穩定性數據和趨勢分析，指導企業確定藥品使用有效期、包裝標準和儲運條件等。４、通過實驗室各個方面的有效管理，使質量系統始終處于受控狀態。§1-4藥物分析與檢驗工作程序與管理規范學習目標１.掌握藥物分析與檢驗工作程序。２.熟悉藥品質量管理體系。３.了解藥品檢驗實驗室質量管理規范。一、藥物分析與檢驗工作程序１.取樣２.檢驗３.記錄和報告二、藥品質量管理體系１.《藥物非臨床研究質量管理規范》２.《藥物臨床試驗質量管理規范》３.《藥品生產質量管理規范》４.《藥品經營質量管理規范》三、藥品檢驗實驗室質量管理規范

實驗室質量管理體系組織機構職責程序過程資源和人員實驗室管理制度實驗室工作制度實驗室安全制度檢品的收檢、留樣制度實驗室儀器設備及試劑管理計量儀器及設備應有專人管理滴定液、標準液、標準品、對照品和檢定菌應有專人管理三、藥品檢驗實驗室質量管理規范

標準操作規程儀器與設備的使用和管理方法藥品檢驗技術與方法程序過程技術檔案資料管理質量標準及分析方法取樣操作規程和記錄實驗室樣品的管理規程實驗室安全及環境保護化學分析實驗室生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室四、藥物質量管理組織

由歐盟、美國和日本三方的藥品注冊管理當局和制藥企業協會（管理機構）在１９９０年發起了“人用藥品注冊技術要求國際協調會”成立ＩＣＨ的目的是通過協調一致，使成員方在藥品注冊技術要求上取得共識；為藥品研發、審批和上市制定統一的國際性技術指導原則；以便更好地利用資源、避免重復、減少浪費，加快新藥在世界范圍內的開發使用；以使新藥及改進的產品盡快用于患者。§1-5藥物分析方法驗證學習目標１.掌握藥物分析方法驗證的內容。２.熟悉藥物分析方法驗證的設計。３.了解藥物分析方法驗證示例。一、分析方法驗證的內容１.準確度（１）化學藥含量測定方法的準確度。（２）化學藥雜質定量測定方法的準確度。（３）中藥化學成分測定方法的準確度。（４）數據要求。一、分析方法驗證的內容２.精密度（１）分類與定義。（２）驗證內容。（３）數據要求。３.專屬性（１）鑒別反應。（２）含量測定和雜質測定。一、分析方法驗證的內容４.檢測限（１）直觀法。（２）信噪比法。（３）基于響應值標準偏差和標準曲線斜率法。（４）數據要求。５.定量限（１）直觀法。（２）信噪比法。（３）基于響應值標準偏差和標準曲線斜率法。（４）數據要求。一、分析方法驗證的內容６.線性７.范圍（１）原料藥和制劑含量測定（２）制劑含量均勻度檢查（３）溶出度或釋放度中的溶出量測定（４）雜質測定８.耐用性（１）一般因素。（２）色譜條件。二、藥物分析方法驗證的設計藥物分析方法驗證內容的選擇原則如下。（１）非定量分析。（２）定量分析。（３）微量定量分析。三、藥物分析方法驗證示例

阿司匹林鑒別試驗化學鑒別法紅外分光光度法阿司匹林特殊雜質檢查專屬性定量限線性與范圍準確度與精密度耐用性阿司匹林片溶出量的測定專屬性線性與范圍準確度與精密度耐用性三、藥物分析方法驗證示例

阿司匹林含量測定滴定曲線與終點指示線性與范圍。準確度與精密度耐用性。阿司匹林片含量測定專屬性線性與范圍準確度與精密度耐用性課堂小結一、藥物分析與檢驗概述

1.藥物分析與檢驗的性質

2.藥物分析與檢驗的任務

3.藥物分析與檢驗的作用二、藥品檢驗人員工作職責與職業道德觀1.藥品檢驗工作人員的工作職責2.藥品檢驗工作人員的工作環境3.藥品檢驗工作人員應樹立的職業道德觀三、藥物分析與檢驗機構1.法定藥物分析與檢驗機構2.非法定藥物分析與檢驗機構四、藥物分析與檢驗工作程序與管理規范1.藥物分析與檢驗工作程序2.藥品質量管理體系3.藥品檢驗實驗室質量管理規范4.藥品質量管理知識課堂小結五、藥品分析方法驗證1.分析方法驗證的內容2.藥物分析方法驗證的設計3.藥物分析方法驗證示例Thankyou!第二章

藥物質量標準

目錄§2-1??藥品質量標準的制定

§2-2??藥品質量標準的查詢和使用§2-1藥品質量標準的制定學習目標1.掌握藥品質量標準的概念及分類。2.熟悉藥品質量標準制定的原則及主要內容。3.了解藥品質量標準制定的目的。案例導入

2012年4月15日，央視《每周質量報告》曝光，河北一些企業用生石灰給皮革廢料進行脫色漂白和清洗，隨后熬制成工業明膠，賣給浙江新昌縣藥用膠囊生產企業，最終流向藥品企業。由于皮革在工業加工時，要使用含鉻的鞣制劑，因此這樣制成的膠囊，往往重金屬鉻超標。鉻是一種毒性很大的重金屬，容易進入人體內蓄積，具有致癌性并可能誘發基因突變。經調查發現，9家藥廠的13個批次藥品所用膠囊重金屬鉻含量超標，其中超標最多的達90多倍。關于藥用膠囊的生產，《中國藥典》明確規定，生產藥用膠囊所用的原料明膠至少應達到食用明膠標準。按照《食用明膠》行業標準，食用明膠應當使用動物的皮、骨等作為原料，嚴禁使用制革廠鞣制后的任何工業廢料。然而，為了牟取暴利一些不法企業置公眾的生命安全與健康不顧，讓皮革的下腳料通過藥用膠囊的偽裝，進入患者胃腸。

討論：制定藥品質量標準的目的和意義是什么？一、藥品質量標準的分類

藥品質量標準系根據藥物自身的理化與生物學特性，按照批準的處方來源、生產工藝、貯藏運輸條件等所制定的、用以檢測藥品質量是否達到用藥要求并衡量其質量是否穩定均一的技術規定。藥品質量標準一、藥品質量標準的分類藥品從研發到成功生產與使用，是一個動態過程，主要包括臨床前研究（非臨床研究）、臨床試驗和生產上市三個階段。藥品標準的制定經過研究起草、復核和注冊的過程。藥品標準分為：國家藥品標準和企業藥品標準。一、藥品質量標準的分類1.國家藥品標準《中華人民共和國藥品管理法》明確規定：“藥品應當符合國家藥品標準”，即法定藥品標準。國家藥品監督管理部門組織藥典委員會，負責國家藥品標準的制定和修訂。國家藥品監督管理部門的藥品檢驗機構負責標定國家藥品標準品、對照品。國家藥品標準，指國家藥品監督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準，其內容包括質量指標、檢驗方法以及生產工藝等技術要求。一、藥品質量標準的分類2.企業藥品標準企業藥品標準或企業內部標準：由藥品生產企業研究制定并用于其藥品質量控制的標準。企業藥品標準必須高于法定標準的要求，否則其產品的安全性、有效性和質量可控性不能得到有效的保障，不得銷售和使用。二、制定藥品質量標準的目的藥品質量標準是國家對藥品質量、規格及檢驗方法所做的技術規定，是藥品生產、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據。制定并貫徹統一的藥品標準，對醫藥科學技術、生產管理、經濟效益和社會效益都會產生良好的影響。藥品標準的制定是一項長期的不斷完善的研究工作，它在創新藥物研究和已上市藥品的再評價中均發揮著重要的作用。三、制定藥品質量標準的原則1234科學性先進性規范性權威性制定原則四、藥品質量標準的主要內容1.名稱

藥品質量標準中藥品的名稱包括中文名、漢語拼音名、英文名和化學名稱。2.性狀

藥品的性狀是藥品質量標準的重要表征之一，主要包括藥品的外觀、臭味、溶解度、一般穩定性及物理常數等。四、藥品質量標準的主要內容3.鑒別鑒別是指根據藥物的某些物理、化學或生物學等特性所進行的試驗，包括區分藥物類別的一般鑒別試驗和證實具體藥物的專屬鑒別試驗兩種，是對藥物的真偽進行判斷，是控制藥品質量的重要環節。四、藥品質量標準的主要內容4.檢查藥品的檢查項目包括有效性、均一性、純度和安全性四個方面的內容。5.含量測定

含量測定主要是針對藥品中有效成分含量的測定，是保證藥品安全有效的重要手段。四、藥品質量標準的主要內容6.類別藥品的類別是指按藥品的主要作用、主要用途或學科的歸屬劃分。7.貯藏

藥品的貯藏條件是藥品能否有效用于臨床的重要因素之一，是根據藥物的穩定性，為避免污染和降解而對藥品貯存與保管的基本要求。§2-2藥品質量標準的查詢和使用學習目標1.熟悉《中國藥典》的基本結構和凡例的重要規定。2.了解《中國藥典》的沿革。3.能正確熟練使用《中國藥典》查閱相關內容。一、《中國藥典》的沿革

《中華人民共和國藥典》簡稱《中國藥典》，其英文名稱為ChinesePharmacopoeia，縮寫Ch.P，不同版本以其后括號的年份來表示。

《中國藥典》由國家藥典委員會編制，是記載藥品質量標準的法典，是國家監督、管理藥品質量的法定技術標準，具有法律約束力。一、《中國藥典》的沿革自新中國成立至今，《中國藥典》已經先后發行11版，分別為1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版、2010年版、2015年版、2020年版。

《中國藥典》一經頒布實施，其同品種的上版標準或其原國家標準即同時停止使用。二、《中國藥典》的結構與內容《中國藥典》2020年版由一部、二部、三部、四部構成，按內容可分為凡例、品種正文及其引用的通用技術要求和索引等四部分。一部中藥收載2711種。二部化學藥收載2712種。三部生物制品收載153種。四部收載通用技術要求361個。二、《中國藥典》的結構與內容1.凡例

凡例是為解釋和正確使用《中國藥典》進行藥品質量檢定的基本原則，是對品種正文、通用技術要求以及藥品質量檢驗和檢定中有關共性問題的統一規定和基本要求。二、《中國藥典》的結構與內容1.凡例《中國藥典》將凡例中有關藥品質量檢定的項目規定進行歸類，其內容包括：名稱與編排，項目與要求，檢驗方法和限度，標準品、對照品、對照藥材、對照提取物或參考品，計量，精確度，試藥、試液、指示劑，動物試驗，說明書、包裝、標簽等。各部藥典所規定的項目類別和條目數，具有一定的差異。藥典一部包括9類39條，二部有9類29條，三部為7類25條，四部為9類26條。二、《中國藥典》的結構與內容2.正文正文系根據藥物自身的理化與生物學特性，按照批準的處方來源、生產工藝、貯藏運輸條件等所制定的、用以檢測藥品質量是否達到用藥要求并衡量其質量是否穩定均一的技術規定。。品種正文內容根據品種和劑型的不同，主要包括品名（包括中文名、漢語拼音與英文名）、有機藥物的結構式、分子式與分子量、來源或有機藥物的化學名稱、含量或效價規定、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量或效價測定、類別、規格、貯藏、制劑、標注、雜質信息等。二、《中國藥典》的結構與內容3.通用技術要求通用技術要求包括《中國藥典》收載的通則、指導原則以及生物制品通則和相關總論等。通則主要包括制劑通則、其他通則、通用檢測方法。制劑通則系為按照藥物劑型分類，針對劑型特點所規定的基本技術要求。通用檢測方法系為各品種進行相同項目檢驗時所應采用的統一規定的設備、程序、方法及限度等。指導原則系為規范藥典執行，指導藥品標準制定和修訂，提高藥品質量控制水平所規定的非強制性、推薦性技術要求。生物制品通則是對生物制品生產和質量控制的基本要求，總論是對某一類生物制品生產和質量控制的相關技術要求。二、《中國藥典》的結構與內容4.索引

《中國藥典》一部包括中文索引、漢語拼音索引、拉丁名索引及拉丁學名索引。其余三部索引包括中文索引（按漢語拼音順序排列）和英文索引（按英文名稱首字母順序排列），使用藥典時，既可以通過前面的品名（通則）目次查找，也可通過索引查找。課堂小結一、藥品質量標準的制定1.藥品質量標準的分類：（1）國家藥品標準；（2）企業藥品標準2.藥品質量標準的目的3.藥品質量標準的原則：科學性、先進性、規范性、權威性4.藥品質量標準的主要內容：名稱、性狀、鑒別、檢查、含量測定、類別和貯藏二、藥品質量標準的查詢和使用1.《中國藥典》的沿革2.《中國藥典》的結構與內容

（1）凡例；（2）正文；

（3）通用技術要求；（4）索引

Thankyou!第三章

藥物性狀檢查

目錄§3-1??藥物的性狀

§3-2??溶解度§3-3??物理常數§3-1藥物的性狀學習目標掌握藥物外觀、臭、味的定義。案例導入

【性狀】本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭。本品在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。熔點本品的熔點（通則0612）為168-172℃。以上為《中國藥典》中對乙酰氨基酚性狀項下的內容。討論：藥物的性狀檢查包括哪些內容？一、外觀

外觀是指對藥品的色澤和外表感觀的規定，包括藥品的聚集狀態、晶型、色澤等特征。

狀態是指藥物呈固體、半固體、液體還是氣體，也可指劑型。

晶型是指固體藥物呈結晶型還是無定型。結晶型藥物呈不同的晶態，有針狀結晶、鱗片結晶、結晶型粉末等。二、臭、味

臭是指液態或低熔點的固態藥物本身所固有的特殊之臭。如維生素B1有微弱的特臭；二巰基丁二鈉有類似蒜的特臭。

味是指具有特殊味覺的藥品，應嚴格按藥品質量標準進行檢測，如甘油味甜，隨后有溫熱的感覺；鹽酸金霉素味苦。三、其他外觀特性

藥典中對于有引濕、風化、遇光變質等與貯藏條件有關的穩定性性質，也會擇要記述，并與貯藏項相呼應。如甘油有引濕性；鹽酸金霉素遇光色漸變暗。四、藥物外觀性狀描述舉例

二氧化碳為無色氣體；無臭；水溶液顯弱酸性反應。

甘油為無色、澄清的黏稠液體；有引濕性，水溶液（1→10）顯中性反應。

紅霉素為白色或類白色的結晶或粉末；無臭；微有引濕性。

左旋多巴為白色或類白色的結晶性粉末；無臭。

鹽酸金霉素為金黃色或黃色結晶；無臭；遇光色漸變暗。

磷酸伯氨喹為橙紅色結晶性粉末；無臭。五、藥物外觀性狀觀測舉例

通過觀測藥物的外觀性狀（色、狀、味等形態），可以識別藥物是否變質，如藥物出現下列情況，表明藥物已變質，不能再供藥用。

片劑

白色藥片變黃，表面粗糙、疏散或潮解，或有結晶析出；藥片上有斑點，發霉、蟲蛀、有臭味等；糖衣片有黏片或見黑色斑點，糖衣層裂開、發霉、有臭味等即為變質。

膠囊及膠丸

如維生素Ｅ膠丸、魚肝油膠丸等，見有明顯軟化、破裂、漏油或互相粘連等現象時，即為變質。五、藥物外觀性狀觀測舉例

顆粒劑

如感冒顆粒劑、葡萄糖顆粒劑等，正常者都是能疏散流動的干燥顆粒。如見其發黏結塊、溶化、有異味等，即為變質。

糖漿劑

藥液不論顏色深淺，都應澄清無異物。如見有較多沉淀物或發霉等即為變質。

粉針劑

如青霉素、紅霉素等，發現瓶內藥粉有結塊，經搖動不散開，藥粉粘瓶壁或已變色等，即為變質。§3-2溶解度學習目標1.掌握《中國藥典》中溶解性能的描述。2.理解溶解度的測定方法。一、溶解度

是藥品的一種物理性質，在一定程度上反映藥物的純度、晶型或粒度，也可供精制或制備溶液時參考。

《中國藥典》采用“極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極易溶解、幾平不溶或不溶”來描述藥品在不同溶劑中的溶解性能。一、溶解度

極易溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑不到1ml中溶解；

易溶系指溶質1g（ml）能在溶劑1～不到10ml中溶解；

溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑10～不到30ml中溶解；

略溶系指溶質1g（ml）能在溶劑30～不到100ml中溶解；

微溶系指溶質1g（ml）能在溶劑100～不到1000ml中溶解；

極微溶解系指溶質1g（ml）能在溶劑1000～不到10000ml中溶解；

幾乎不溶或不溶系指溶質1g（ml）在溶劑10000ml中不能完全溶解。二、溶解度的測定方法

《中國藥典》在凡例中規定了溶解度的測定方法，統一了溶解度的標準。

除另有規定外，稱取研成細粉的固體供試品或量取液體供試品，置于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔５分鐘強力振搖３0秒；觀察30分鐘內的溶解情況，如無目視可見的溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解。二、溶解度的測定方法

布洛芬在乙醇中溶解度的測定

取布洛芬粉末0.8g，加入到10ml溫度為（25±2）℃的乙醇中，每隔5分鐘強力振搖30秒（或置于恒溫水浴振蕩器中），30分鐘內看不到溶質顆粒，屬易溶。

普魯卡因青霉素G在水中溶解度的測定

取普魯卡因青霉素G粉末0.2g，加入到50ml溫度為（25±2）℃的水中，每隔5分鐘強力振搖30秒（或置于恒溫水浴振蕩器中），30分鐘內觀察溶解情況。一般看不到溶質顆粒時，用電位滴定法測定已溶解的普魯卡因青霉素G的量，其在水中溶解度為1:250，屬微溶。§3-3物理常數學習目標1.掌握相對密度、熔點、旋光度、吸光系數、折光率的測定方法。2.了解《中國藥典》收載的物理常數。物理常數

物理常數是表示藥物物理性質的特征常數，其數值由藥物分子結構及其聚集狀態等因素所決定，在一定條件下是不變的。它是評價藥品質量的主要指標之一，其測定結果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映了該藥品的純雜程度。物理常數

《中國藥典》收載的物理常數包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、酸值、皂化值、碘值、吸收系數等。一、相對密度1.概述

指在相同的溫度、壓力等條件下，某物質的密度與水的密度之比。《中國藥典》收載的相對密度測定法有3種，即比重瓶法、韋氏比重秤法和振蕩型密度計法。比重瓶法所用供試品量少，較常用；韋氏比重秤法僅用于測定易揮發液體的相對密度，如麻醉乙醚、三氯甲烷等；液體的相對密度也可采用振蕩型密度計法測定。一、相對密度

2.比重瓶法1．比重瓶主體；2．側管；3．側孔；4．罩；5．溫度計；6．玻璃磨口一、相對密度

2.比重瓶法

（1）稱定比重瓶的重量

精密稱定其質量（記為m1）

（2）測定供試品的重量

將上述稱定質量的比重瓶裝滿供試品后，裝上溫度計，置20℃的

水浴中放置10至20分鐘，使內容物的溫度達到20℃，用濾紙將溢出側管的液體擦干，立即蓋上罩。然后從水浴中取出比重瓶，用濾紙將比重瓶外壁的水擦干，精密稱定其質量（記為m2），則供試品的質量為m2-m1

一、相對密度

一、相對密度

3.韋氏比重秤法

1．支架；2．調節器；3．指針；4．橫梁；5．刀口；6．游碼；7．小鉤；8．白金絲；9．玻璃錘；10.玻璃筒；11.調整螺絲一、相對密度

3.韋氏比重秤法

（1）韋氏比重秤的安裝、調整

（2）韋氏比重秤的校準

（3）供試品的測定

（4）注意事項

一、相對密度

二、熔點1.概述

指一種物質按規定方法測定由固體熔化為液體時的溫度，熔融同時分解的溫度，或在熔化時自初熔至終熔的一段溫度。

初熔溫度系指供試品在毛細管內開始局部液化出現明顯液滴時的溫度；終熔溫度系指供試品全部液化時的溫度；熔距系指初熔與終熔的溫度差值。

某些藥物具有一定的熔點，當藥物中雜質含量增多，藥物的熔點會降低，熔距會增大，因此測定熔點可以鑒別或檢查藥物的純雜程度。二、熔點

1.概述

根據被測物質的性質不同，熔點測定方法可分為3種。

第一法，測定易粉碎的固體藥品；第一法分為傳溫液加熱法和電熱塊空氣加熱法；

第二法，測定不易粉碎的固體藥品，如脂肪、脂肪酸、石蠟、羊毛脂等；

第三法，測定凡士林或其他類似物質。其中以第一法最為常用，各品種項下未注明時，均系指第一法。二、熔點

2.熔點測定

馬來酸氯苯那敏的熔點測定（第一法傳溫液加熱法）

《中國藥典》規定本品的熔點應為131.5～135℃。

檢測方法：通則0612，第一法傳溫液加熱法。

熔點儀型號：YRT-3熔點儀；升溫速率為1.2℃/min；傳溫液為硅油。

供試品的干燥條件：在105℃干燥。

檢驗結果：本品熔點為131.5～135℃，結果見下表。

二、熔點

第一次第二次第三次平均值修約值初熔溫度（℃）131.6131.5131.7131.6131.5全熔溫度（℃）134.6135.0134.8134.8135檢驗結果：本品熔點為131.5～135℃，結果見下表。結論：供試品的熔點符合規定。三、旋光度

三、旋光度

三、旋光度

1、概述

物質對光的選擇性吸收波長和相應的吸收系數是該物質的物理常數。在一定條件下，物質的吸收系數是恒定不變的，且與入射光的強度、吸收池厚度及樣品濃度無關。吸收系數有兩種表示方法：摩爾吸收系數和百分吸收系數。四、吸收系數

四、吸收系數2、測定方法

吸收系數可由分光光度法測量。分光光度法是利用物質對光吸收的特征及吸收的程度而進行定性、定量分析的一類分析方法。根據測定時所用的光源不同，分光光度法可分為可見分光光度法、紫外分光光度法及紅外分光光度法等。分光光度法靈敏度高，特別適用于微量組分的測定。四、吸收系數

四、吸收系數1、概述

光線自一種透明介質進入另一種透明介質的時候，由于兩種介質的密度不同，光在兩種介質中的傳播速度也不同，在兩種介質的平滑界面發生折射，如圖，折射的方向和程度與兩種介質的密度有關。五、折光率

五、折光率1、概述

折光計的種類有普氏折光計、浸入式折光計和阿培折光計等。最常用的折光計為阿培折光計。

其主要由兩個折射棱鏡、色散棱鏡、觀察鏡筒、刻度盤和儀器支架等組成。兩個折射棱鏡中間可放入液體樣品，當光線從液層以90°射入棱鏡時，則其折射角為臨界角。由于臨界光線的緣故，會產生受光與不受光照射的地方，因而在觀察鏡筒內視野有明暗區域，將明暗交界面恰好調至鏡筒視野內的十字形發絲交叉處，此值在儀器上即顯示為折光率。五、折光率2、測定方法

將折光計下棱鏡拉開，用干凈的脫脂棉蘸丙酮輕揩折射鏡表面，用擦鏡紙擦干或吹干，把測試液用滴管滴1至2滴于下棱鏡磨砂面上，立即合上折射棱鏡組，鎖緊扳手。調節反光鏡使目鏡視野明亮，旋轉手輪以轉動折射棱鏡，至在觀察鏡筒中觀察到明暗分界線后，再轉動消色棱鏡手輪，使虹彩色散消除。仔細調節折射棱鏡手輪至明暗分界線正在十字線交叉點上，即可由讀數目鏡中讀出折光率度數。五、折光率課堂小結一、藥物的性狀1.外觀2.臭、味3.其他外觀特性

4.藥物外觀性狀描述5.藥物外觀性狀描述觀測舉例二、溶解度1.溶解度2.物理常數三、物理常數1.相對密度2.熔點3.旋光度4.吸收系數5.折光率Thankyou!第四章

藥物鑒別

目錄§4-1??常用藥物鑒別方法

§4-2??一般鑒別試驗與專屬鑒別試驗案例導入

2011年3月27日，無錫市食品藥品監督管理局在監控互聯網信息時獲取一條線索，有人在互聯網上開設名為“同濟藥房”的網店，兜售所謂產自巴西、印度的“易瑞沙”“特羅凱”等抗腫瘤藥物，并留有歸屬地為無錫市的聯系電話。從該網店宣稱的有關信息上初步判斷，其銷售的所謂進口藥品涉嫌假冒。無錫市食品藥品監督管理局隨即將這一線索通報給無錫市公安局治安支隊。經偵查，抓獲涉案人員11人，查獲的10余種藥品外包裝與正品多處不符合，其內在質量經中國食品藥品檢定研究院鑒別，均為假藥。討論：什么是藥物鑒別？藥物鑒別的目的是什么，有什么特點？§4-1常用藥物鑒別方法學習目標1.掌握化學、光譜、色譜等常用的藥物鑒別方法。2.熟悉鑒別實驗的影響因素與注意事項。3.了解鑒別試驗方法的驗證。一、化學鑒別法1.化學鑒別法即根據藥物與化學試劑在一定條件下發生化學反應產生的外觀現象進行鑒別，從而對供試品作出定性分析結論。2.特點：反應迅速、現象明顯。3.方法分類：呈色反應鑒別法、沉淀生成反應鑒別法、熒光反應鑒別法、氣體生成反應鑒別法、使試樣褪色鑒別法、測定生成物熔點鑒別法。二、光譜鑒別法

光譜鑒別法包括紫外－可見分光光度法、紅外分光光度法、近紅外分光光度法、原子吸收分光光度法和核磁共振波譜法等，均可用于鑒別。《中國藥典》鑒別藥物的光譜鑒別法主要是紫外－可見分光光度法和紅外分光光度法。二、光譜鑒別法1.紫外－可見分光光度法紫外－可見分光光度法有較高的靈敏度和一定的專屬性，儀器普及率高，操作簡便快速，廣泛用于藥物的鑒別、檢查和含量測定。用于藥物的鑒別時，因紫外光譜較為簡單、曲線形狀變化不大，用作鑒別的專屬性遠不如紅外光譜。通常采用以下做法可以提高方法的專屬性：(1)對比吸收光譜的一致性。(2)對比最大吸收波長、最小吸收波長與肩峰的一致性。(3)對比最大吸收波長及其相應的吸光度值。(4)對比最大吸收波長及吸光度比值的一致性。二、光譜鑒別法2.紅外分光光度法又稱紅外光譜法。紅外分光光度法可以測定固體、液體或氣體，以固體最為常用，其特征性強，應用范圍廣。紅外分光光度法主要用于組成單一、結構明確的原料藥鑒別，特別是結構復雜、相互之間差異較小，用化學鑒別法或紫外－可見分光光度法不易區分的藥物，如甾體激素類藥物、磺胺類藥物等。紅外分光光度法也可用于制劑的鑒別。二、光譜鑒別法2.紅外分光光度法用紅外分光光度法鑒別藥物時，可采用標準圖譜對照法或對照品比較法。標準圖譜對照法：是將供試品的紅外吸收光譜與相應的標準紅外光譜直接比對。比對時，一般先看最強峰，核對其吸收峰數目、位置（波數值）、峰形和相對強度是否一致，再核對中等強度的吸收峰和弱吸收峰是否對應，如不一致，應按光譜圖中備注的方法或該藥品正文項下規定的方法進行預處理以后，再行錄制比對。對照品比較法：是將供試品與相應的對照品在同樣條件下繪制紅外光譜圖，直接對比是否一致。二、光譜鑒別法2.紅外分光光度法（1）試樣制備方法。壓片法糊法膜法溶液法二、光譜鑒別法2.紅外分光光度法（2）原料藥鑒別。除另有規定外，應按照中國藥典委員會編訂的《藥品紅外光譜集》各卷收載的各光譜圖所規定的方法制備樣品。具體操作技術參見《藥品紅外光譜集》的說明。二、光譜鑒別法2.紅外分光光度法（3）制劑鑒別。制劑紅外光譜鑒別存在以下4種可能：①輔料無干擾，待測成分的晶型不變化，此時可直接與原料藥的標準光譜進行比對。②輔料無干擾，但待測成分的晶型有變化，此種情況可用對照品經同法處理后的光譜比對。③待測成分的晶型不變化，而輔料存在不同程度的干擾，此時可參照原料藥的標準光譜，在指紋區內選擇3~5個不受輔料干擾的待測成分的特征譜帶，以這些譜帶的位置（波數值）作為鑒別的依據。鑒別時，實測譜帶的波數誤差應小于規定值的0.5%。④若待測成分的晶型有變化，輔料也存在干擾，此種情況一般不宜采用紅外分光光度法鑒別。二、光譜鑒別法2.紅外分光光度法（4）注意事項。1)采用壓片法時，影響圖譜形狀的因素較多，使用標準光譜集對照時，應注意供試片的制備條件對圖譜形狀及各譜帶的相對吸收強度可能產生的影響。壓片時，若樣品（鹽酸鹽）與溴化鉀之間不發生離子交換反應，則采用溴化鉀作為制片基質。否則，鹽酸鹽樣品制片時必須使用氯化鉀基質。2)由于各種型號的儀器性能不同，供試品制備時研磨程度的差異或吸水程度不同等原因，均會影響光譜的形狀。因此，進行光譜比對時，應考慮各種因素可能造成的影響。如針對二氧化碳和水汽等的大氣干擾，必要時，應采取適當措施（如采用干燥氮氣吹掃）予以改善。二、光譜鑒別法2.紅外分光光度法（4）注意事項。3)儀器間分辨率的差異及不同的操作條件（如狹縫程序、掃描速度等）可能影響藥品光譜圖的判斷。為便于光譜的比對，《藥品紅外光譜集》收載了聚苯乙烯薄膜的光譜圖。在比對所測藥品的光譜圖與光譜集所收載的藥品的光譜圖時，宜首先在測定藥品所用的儀器上錄制聚苯乙烯薄膜的光譜圖，并與光譜集收載的聚苯乙烯薄膜的光譜圖加以比較，進行儀器校正。4)紅外分光光度法對于存在多晶現象而又無可重復轉晶方法的藥物不適用。多組分原料藥鑒別，不能采用全光譜比對，有時可選擇主要成分的若干個特征譜帶進行比對，用于組成相對穩定的多組分原料藥的鑒別。二、光譜鑒別法2.紅外分光光度法（4）注意事項。5)在《中國藥典》中各品種項下規定“應與對照的圖譜（光譜集××圖）一致”，系指《藥品紅外光譜集》第一卷(1995年版）、第二卷(2000年版）、第三卷(2005年版）、第四卷(2010年版）、第五卷(2015年版）和第六卷(2020年版）的圖譜。同一化合物的圖譜若在不同卷上均有收載時，則以后卷所收的圖譜為準。二、光譜鑒別法3.近紅外分光光度法定義：系通過測定被測物質在近紅外譜區750～2500nm（12800～4000cm-1）的特征光譜并利用適宜的化學計量學方法提取相關信息后，對被測物質進行定性、定量分析的一種分析技術。特點：快速、準確、對樣品無破壞，不僅可用于“離線”供試品的檢驗，還能直接對“在線”樣品進行檢測，可廣泛地應用于藥品的理化分析。二、光譜鑒別法4.原子吸收分光光度法定義：系利用原子蒸氣可以吸收由該元素作為陰極的空心陰極燈發出的特征譜線的特性，根據供試品在特征譜線處的最大吸收和特征譜線的強度減弱程度進行定性、定量分析。二、光譜鑒別法5.核磁共振波譜法核磁共振波譜法是利用原子核的物理性質，采用當代先進的電子和計算機技術，用于各種分子物理和化學結構的研究。三、色譜鑒別法色譜鑒別法是利用不同物質在不同色譜條件下，產生各自的特征色譜行為（Rf值或保留時間）進行的鑒別試驗。采用與對照品（或經確證的已知藥品）在相同的條件下進行色譜分離，并進行比較，根據兩者保留行為和檢測結果是否一致來驗證藥品的真偽。此法操作較費時，一般在檢查或含量測定項下已采用色譜法的情況下，采用此法鑒別。三、色譜鑒別法1.薄層色譜法薄層色譜法系將供試品溶液點于薄層板上，在展開容器內用展開劑展開，使供試品所含成分分離，所得色譜圖與適宜的標準物質按同法所得的色譜圖對比，亦可用薄層色譜儀進行掃描，用于鑒別、檢查或含量測定。三、色譜鑒別法1.薄層色譜法要求：(1)供試品溶液和對照標準溶液，在同一薄層板上點樣、展開與檢視，供試品色譜圖中所顯斑點的位置和顏色（或熒光）應與標準物質色譜圖的斑點一致。(2)必要時化學藥品可采用供試品溶液與標準溶液混合點樣、展開，與標準物質相應斑點應為單一、緊密斑點。(3)選用與供試品化學結構相似藥物對照品或雜質對照品，兩者的比移值應不同（例如芬布芬與酮洛芬，地塞米松磷酸鈉與潑尼松龍磷酸鈉，醋酸氫化可的松與醋酸可的松，潑尼松龍與氫化可的松，甲睪酮與睪酮，左旋多巴與酪氨酸）；上述兩種溶液等體積混合，應顯示兩個清晰分離的斑點。三、色譜鑒別法1.薄層色譜法注意事項：由于受到薄層板質量、邊緣效應等因素的影響，實際操作中有時會遇到同一物質在同一塊薄層板上的Rf值不一的情況，操作中可增加將供試品溶液與對照品溶液等量混合，點樣后出現單一斑點作為鑒別依據。單獨使用薄層色譜法鑒別時，需要進行色譜系統適應性試驗內容，對斑點的比移值(Rf)和分離效能進行考察。必要時進行靈敏度考察。三、色譜鑒別法2.高效液相色譜法和氣相色譜法高效液相色譜法：系采用高壓輸液泵將規定的流動相泵入裝有填充劑的色譜柱，對供試品進行分離測定的色譜方法。氣相色譜法：系采用氣體為流動相（載氣）流經裝有填充劑的色譜柱進行分離測定的色譜方法。四、質譜鑒別法

質譜鑒別法是將被測物質離子化后，在高真空狀態下按離子的質荷比(m/z)大小分離，而實現物質成分和結構分析的方法。質譜分析法五、生物學鑒別法生物學鑒別法：就是利用藥效學和分子生物學等有關技術來鑒定藥物品質的一種方法，主要用于抗生素、生化藥物以及中藥的鑒別，通常分為生物效應鑒別法和基因鑒別法兩大類。特點：準確性高、重復性好六、指紋圖譜與特征圖譜鑒別法中藥指紋圖譜建立的目的是通過對所得到的能夠體現中藥整體特性的圖譜識別，提供一種能夠比較全面地控制中藥質量的方法，從化學物質基礎的角度保證中藥制劑的穩定和可靠。特征圖譜通常是指主要有效成分的特征峰譜圖，而指紋圖譜除了主要有效成分的特征峰外，還包括更多內容，更具有專一性。七、鑒別試驗的影響因素及方法驗證1.鑒別試驗的影響因素（1）試樣濃度。（2）試樣的溫度。（3）試樣的酸堿度。（4）試驗時間。七、鑒別試驗的影響因素及方法驗證2.鑒別方法的驗證（1）專屬性。專屬性是指在其他成分（其他藥物成分、雜質、降解產物、輔料等）存在的情況下，采用的鑒別方法能否正確地鑒別出被測物質的特性。（2）耐用性。耐用性是指測定條件發生小的變動時，測定結果受到的影響程度。只有當測定條件有小的變動時也不至于影響測定結果才行。§4-2一般鑒別試驗與專屬鑒別試驗學習目標1.掌握一般鑒別試驗的方法和原理。2.了解專屬鑒別試驗的意義和特點。一、一般鑒別試驗

一般鑒別試驗是依據某一類藥物的化學結構或理化性質的特征，通過化學反應來鑒別藥物的真偽。

對無機藥物是根據其組成的陰離子和陽離子的特殊反應；對有機藥物則大都采用典型的官能團反應。因此，一般鑒別試驗只能證實是某一類藥物，而不能證實是哪一種藥物。一般鑒別試驗一、一般鑒別試驗

通常一般鑒別試驗僅供確認藥物質量標準中單一的化學藥物，若為數種化學藥物的混合物或有干擾物質存在時，除另有規定外，一般是不適用的。

現以幾個典型的無機離子及有機物官能團為例來闡明鑒別試驗原理。一、一般鑒別試驗

1.有機氟化物鑒別方法：取供試品約7mg,照氧瓶燃燒法進行有機破壞，用水20mL與0.01mol/L氫氧化鈉溶液6.5mL為吸收液，使燃燒完全后，充分振搖，取吸收液2mL,加茜素氟藍試液0.5mL,再加12%醋酸鈉的稀醋酸溶液0.2mL，用水稀釋至4mL,加硝酸亞鈰試液0.5mL，即顯藍紫色，同時作空白對照試驗。反應原理：有機氟化物經氧瓶燃燒法破壞，被堿性溶液吸收成為無機氟化物，與茜素氟藍、硝酸亞鈰在pH4.3溶液中形成藍紫色絡合物。一、一般鑒別試驗

2.有機酸鹽(1)水楊酸鹽。鑒別方法一：取供試品的稀溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫色。反應原理：本品在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液生成配位化合物，在中性時呈紅色，弱酸性時呈紫色。鑒別方法二：取供試品溶液，加稀鹽酸，即析出白色水楊酸沉淀；分離，沉淀在醋酸銨試液中溶解。一、一般鑒別試驗

2.有機酸鹽(2)酒石酸鹽。鑒別方法：取供試品的中性溶液，置潔凈的試管中，加氨制硝酸銀試液數滴，置水浴中加熱，銀即游離并附在試管的內壁成銀鏡。反應原理：一、一般鑒別試驗3.芳香第一胺類鑒別方法：取供試品約50mg，加稀鹽酸1mL，必要時緩緩煮沸使溶解，加0.1mol/L亞硝酸鈉溶液數滴，加與0.1mol/L亞硝酸鈉溶液等體積的1mol/L脲溶液，振搖1分鐘，滴加堿性β-萘酚試液數滴，視供試品不同，生成由粉紅到猩紅色沉淀。反應原理：一、一般鑒別試驗4.托烷生物堿類鑒別方法：取供試品約10mg,加發煙硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黃色的殘渣，放冷，加乙醇2~3滴濕潤，加固體氫氧化鉀一小粒，即顯深紫色。反應原理：托烷生物堿類均具有莨菪酸結構，可發生Vitali反應，水解后生成莨菪酸，經發煙硝酸加熱處理，轉變為三硝基衍生物，再與氫氧化鉀醇溶液作用，轉變成醌型產物而，不能發生此反應，可以此作為區別。一、一般鑒別試驗5.無機金屬鹽（1）鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽的焰色反應。鑒別方法：取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯各離子的特征顏色。鈉離子火焰顯鮮黃色；鉀離子火焰顯紫色；鈣離子火焰顯磚紅色；鋇離子火焰顯黃綠色，自綠色玻璃中透視，火焰顯藍色。反應原理：鈉的火焰光譜的主要譜線有589.0nm、589.6nm，顯黃色。鉀的火焰光譜的主要譜線有766.49nm、769.90nm等，由于人眼在此波長附近敏感度較差，故顯紫色。如有鈉鹽混存，因鈉焰靈敏度很高，遮蓋了鉀焰的紫色，需透過藍色鈷玻璃將鈉焰的黃色濾去，此時火焰顯粉紅色。鈣的火焰光譜的主要譜線有622nm、554nm、442.67nm與602nm，其中622nm的譜線最強，顯磚紅色。鋇的火焰光譜在可見光區有533.56nm、513nm、488nm這幾條主要譜線，其中以533.56nm波長的譜線最強。一、一般鑒別試驗5.無機金屬鹽（2）銨鹽。鑒別方法：取供試品，加過量的氫氧化鈉試液后，加熱，即分解，發生氨臭；遇用水濕潤的紅色石蕊試紙，能使之變藍色，并能使硝酸亞汞試液濕潤的濾紙顯黑色。測定原理：NH4++OH-→NH3↑+H2OHg2Cl2+2NH3→Hg（黑色）+Hg(NH2)Cl+NH4Cl一、一般鑒別試驗6.無機酸根（1）氯化物。鑒別方法一：取供試品溶液，加稀硝酸使成酸性后，滴加硝酸銀試液，即生成白色凝乳狀沉淀；分離，沉淀加氨試液即溶解，再加稀硝酸酸化后，沉淀復生成。如供試品為生物堿或其他有機堿的鹽酸鹽，須先加氨試液使成堿性，將析出的沉淀濾過除去，取濾液進行試驗。鑒別方法二：取供試品少量，置試管中，加等量的二氧化錳，混勻，加硫酸濕潤，緩緩加熱，即產生氯氣，能使用水濕潤的碘化鉀淀粉試紙顯藍色。一、一般鑒別試驗6.無機酸根（2）硫酸鹽。鑒別方法一：取供試品溶液，滴加氯化鋇試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在鹽酸或硝酸中均不溶解。鑒別方法二：取供試品溶液，滴加醋酸鉛試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在醋酸銨試液或氫氧化鈉試液中溶解。鑒別方法三：取供試品溶液，加鹽酸，不生成白色沉淀（與硫代硫酸鹽區別）。一、一般鑒別試驗6.無機酸根（3）硝酸鹽。鑒別方法一：取供試品溶液，置試管中，加等量的硫酸，小心混合，冷卻后，沿管壁加硫酸亞鐵試液，使成兩液層，接界面顯棕色。鑒別方法二：取供試品溶液，加硫酸與銅絲（或銅屑），加熱，即發生紅棕色的蒸氣。鑒別方法三：取供試品溶液，滴加高錳酸鉀試液，紫色不應褪去（與亞硝酸鹽區別）。二、專屬鑒別試驗藥物的專屬鑒別試驗是證實某一種藥物的依據，它是根據每一種藥物化學結構的差異及其所引起的物理化學特性不同，選用某些特有的靈敏的定性反應來鑒別藥物的真偽。綜上所述，一般鑒別試驗是以某些類別藥物的共同化學結構為依據，根據其相同的物理化學性質進行藥物真偽的鑒別，以區別不同類別的藥物。而專屬鑒別試驗，則是在一般鑒別試驗的基礎上，利用各種藥物的化學結構差異，來鑒別藥物，以區別同類藥物或具有相同化學結構部分的各個藥物單體，達到最終確證藥物真偽的目的。課堂小結一、常用藥物鑒別方法1.化學鑒別法；2.光譜鑒別法；3.色譜鑒別法；4.質譜鑒別法；5.生物學鑒別法；指紋圖譜與特征圖譜鑒別法二、一般鑒別試驗與專屬鑒別試驗1.一般鑒別試驗2.專屬鑒別試驗三、薄層色譜法步驟1.硅膠薄層板鋪制；2.薄層板活化；3.溶液制備；4.點樣；5.展開；

6.檢測；7.結果判定；8.數據處理

Thankyou!第五章

藥物雜質檢查

目錄§5-1??雜質來源及分類

§5-2??雜質限量及計算§5-3??一般雜質檢查§5-4??特殊雜質檢查§5-1雜質來源及分類學習目標１.掌握藥物雜質的來源。２.熟悉藥物雜質的分類。３.了解藥物純度與化學試劑純度的區別。案例導入

2007年７月６日，國家藥品不良反應監測中心陸續收到廣西、上海等地部分醫院的藥品不良反應報告：一些白血病患兒使用上海醫藥（集團）有限公司華聯制藥廠生產的部分批號的注射用甲氨蝶呤后出現下肢疼痛、乏力，進而行走困難等癥狀。９月１４日，藥監、衛生部門聯合專家組基本查明，華聯制藥廠生產現場操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷藥品中，導致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染，造成重大藥品生產質量責任事故。討論：１.上述不良事件主要是因為什么所導致的？２.什么是藥物雜質檢查？一、藥物雜質的來源１.生產過程中引入２.貯藏過程中產生二、藥物雜質的分類

按來源分類一般雜質特殊雜質按毒性分類毒性雜質信號雜質按化學性質分類無機雜質有機雜質有機揮發性雜質三、藥物純度與化學試劑純度藥物純度即藥物的純凈程度，是反映藥品質量的一項重要指標。藥物純度與化學試劑純度是不同的。化學試劑的純度則可按本質含量的高低分為不同等級，如優級純、分析純、化學純等。§5-2雜質限量及計算學習目標掌握雜質限量的計算方法及應用。一、雜質的限量

藥物中所含雜質的最大允許量，叫做雜質限量。雜質限量二、雜質限量的計算限量檢查法供試品（Ｓ）中所含雜質的最大允許量可以通過雜質標準溶液濃度（ｃ）和體積（Ｖ）的乘積表達，雜質限量（Ｌ）的計算公式見式。

式中，Ｌ為雜質限量；ｃ為標準溶液質量濃度，ｇ／ｍＬ；Ｖ為標準溶液體積，ｍＬ；ｍｓ為供試品量，ｇ示例５－１：對乙酰氨基酚中硫酸鹽的檢查：取對乙酰氨基酚20ｇ，加水100ｍＬ，加熱溶解后冷卻，濾過。取濾液25ｍＬ，依法檢查，與標準硫酸鉀溶液10ｍＬ（每1ｍＬ相當于100μｇ的SO42-）制成的對照液比較，濁度不得更大。求硫酸鹽的限量為多少？解：

二、雜質限量的計算§5-3一般雜質檢查學習目標１.掌握一般雜質檢查的原理及方法。２.熟悉一般雜質檢查的反應方程式及反應條件。一、酸堿度檢查法１.酸堿滴定法在一定指示劑的條件下，用酸或堿的滴定液滴定樣品中的堿性或酸性雜質，用消耗滴定液的體積來測定樣品酸堿雜質的量。２.pH值法通過測定一定濃度供試品溶液的pH值，來測定藥物中酸堿性雜質。3.指示劑法利用酸堿指示劑在不同pH值條件下顏色的改變來檢查酸堿性雜質的方法。二、溶液顏色檢查法1.與標準比色液進行比較2.使用分光光度法檢查有色雜質三、澄清度檢查法

《中國藥典》規定，“澄清”系指供試品溶液的澄清度相當于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標準液。澄清三、澄清度檢查法濁度標準貯備液的制備：配制10％硫酸肼水溶液，放置4～6小時，待濁度穩定后，取此溶液和100％烏洛托品水溶液等量混溶。25℃避光靜置24小時，即可。取濁度標準貯備液150ｍＬ，置1000ｍＬ量瓶中，加水稀釋至刻度，配制成濁度標準原液。濁度標準原液的渾濁度用紫外－可見分光光度法檢查。濁度標準液應在配制后5分鐘內使用，供試品則應在溶解后立即檢視。四、氯化物檢查法１.原理與一定量的標準氯化鈉溶液在相同條件下產生的氯化銀渾濁程度進行比濁，判定供試品中氯化物是否符合限量規定。

Cl-

＋Ag＋→AgCl↓（白）四、氯化物檢查法２.方法

除另有規定外，取各品種項下規定量的供試品，加水溶解使成25ｍＬ（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10ｍＬ；溶液如不澄清，應濾過；置50ｍＬ納氏比色管中，加水使成約40ｍＬ，搖勻，即得供試品溶液。另取該品種項下規定量的標準氯化鈉溶液，置50ｍＬ納氏比色管中，加稀硝酸10ｍＬ，加水使成40ｍＬ，搖勻，即得對照溶液。于供試品溶液與對照溶液中，分別加入硝酸銀試液10ｍＬ，用水稀釋至50ｍＬ，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。四、氯化物檢查法３.注意事項

（１）標準氯化鈉溶液為氯化鈉的水溶液，質量濃度為10μg／ｍＬ。此濃度氯化物所顯渾濁度明顯，便于比較。（２）加硝酸可避免弱酸銀鹽（3）濾紙可預先用含有硝酸的水洗凈后使用（４）供試品溶液如帶顏色，可采用內消色法消除干擾五、硫酸鹽檢查法１.原理與一定量標準硫酸鉀溶液在相同條件下產生的硫酸鋇渾濁程度進行比濁，判定供試品硫酸鹽是否符合限量規定。

SO４2-＋Ba２＋→BaSO４↓（白）五、硫酸鹽檢查法２.方法除另有規定外，取各品種項下規定量的供試品，加水溶解成約40ｍＬ（溶液如顯堿性，可滴加鹽酸使成中性）；溶液如不澄清，應濾過；置50ｍＬ納氏比色管中，加稀鹽酸2ｍＬ，搖勻，即得供試品溶液。另取該品種項下規定量的標準硫酸鉀溶液，置50ｍＬ納氏比色管中，加水使成約40ｍＬ，加稀鹽酸2ｍＬ，搖勻，即得對照溶液。于供試品溶液與對照溶液中，分別加入25％氯化鋇溶液5ｍＬ，用水稀釋至50ｍＬ，充分搖勻，放置10分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。五、硫酸鹽檢查法３.注意事項（１）標準硫酸鉀溶液為硫酸鉀的水溶液，質量濃度為100μｇ／ｍＬ（２）溶液制備過程中需添加鹽酸（３）供試品溶液如帶顏色，可采用內消色法消除干擾（４）如果藥物在水中不易溶解，可加入適量的與水互溶的有機溶劑將藥物溶解六、鐵鹽檢查法１.原理鐵鹽在鹽酸溶液中與硫氰酸鹽作用生成紅色可溶性的硫氰酸鐵配位離子，與一定量標準鐵溶液用同法處理后進行比色。Fe３＋＋6SCN－→［Fe（SCN）６］3+六、鐵鹽檢查法２.方法除另有規定外，取各品種項下規定量的供試品，加水溶解使成25ｍＬ，置于52ｍＬ納氏比色管中，加稀鹽酸4ｍＬ與過硫酸銨50ｍｇ，用水稀釋使成35ｍＬ后，加30％硫氰酸銨溶液３ｍＬ，再加水適量稀釋成50ｍＬ，搖勻；如顯色，立即與標準鐵溶液一定量制成的對照溶液（取該品種項下規定量的標準鐵溶液，置50ｍＬ納氏比色管中，加水使成25ｍＬ，加稀鹽酸4ｍＬ與過硫酸銨50ｍｇ，用水稀釋使成35ｍＬ，加30％硫氰酸銨溶液３ｍＬ，再加水適量稀釋成50ｍＬ，搖勻）比較，即得。六、鐵鹽檢查法３.注意事項（１）用硫酸鐵銨［FeNH４（SO４）２·12H２O］配制標準鐵溶液（每1ｍＬ相當于10μg的鐵），并加入硫酸防止鐵鹽水解，便于保存。（2）在鹽酸酸性條件下反應（3）加入過硫酸銨氧化劑既可氧化供試品中的Fe２＋成Fe３＋七、重金屬檢查法

重金屬系指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質。如銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷、鎳等。重金屬七、重金屬檢查法１.第一法硫代乙酰胺法２.第二法熾灼后的硫代乙酰胺法八、砷鹽檢查法１.第一法古蔡氏法２.第二法二乙基二硫代氨基甲酸銀法九、熾灼殘渣檢查法１.方法取供試品10～20ｇ或各品種項下規定的質量，置已熾灼至恒重的坩堝（如供試品分子結構中含有堿金屬或氟元素，則應使用鉑坩堝）中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，除另有規定外，加硫酸0.5～1ｍＬ使濕潤，低溫加熱至硫酸蒸氣除盡后，在700～800℃熾灼使完全灰化，移置干燥器內，放冷，精密稱量后，再在700～800℃熾灼至恒重。根據遺留殘渣的量和供試品的量，計算熾灼殘渣的百分率九、熾灼殘渣檢查法２.注意事項（１）供試品的取用量（２）炭化過程控制（３）坩堝的選用（４）一些重金屬（如鉛）于高溫下易揮發（５）熾灼殘渣達恒重后，進行限量計算。十、干燥失重測定法１.常壓干燥法２.干燥劑干燥法３.減壓干燥法十一、水分測定法費休水分測定，是非水溶液中的氧化還原滴定，采用的標準滴定液稱費休氏試液。它是由碘、二氧化硫、吡啶和甲醇按一定比例組成。測定原理是利用碘氧化二氧化硫為三氧化硫時，需要一定量的水分參加反應。

Ｉ２＋SO２＋H２O→２HI＋SO３十二、易炭化物檢查法取內徑一致的比色管兩支；甲管中加入各品種項下規定的對照溶液5ｍＬ；乙管中加硫酸［含H２SO４９4.5％～95.5％（質量分數）］5ｍＬ后，分次緩緩加入規定量的供試品，振搖使溶解。除另有規定外，靜置15分鐘后，將甲、乙兩管同置白色背景前，平視觀察，乙管中所顯顏色不得較甲管更深十三、殘留溶劑測定法藥品中的殘留溶劑是指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。《中國藥典》規定，殘留溶劑測定法照氣相色譜法（通則0521）測定，可分為毛細管柱頂空進樣等溫法、毛細管柱頂空進樣程序升溫法、溶液直接進樣法3種。§5-4特殊雜質檢查學習目標１.掌握特殊雜質及特殊雜質的檢查方法。２.了解特殊雜質檢查限度制定的考慮因素。一、特殊雜質研究的規范根據人用藥品技術要求國際協調理事會（ＩＣＨ）的要求，對創新藥物原料和新制劑中表觀含量在0.1％（質量分數）及其以上的雜質，以及表觀含量在0.1％（質量分數）以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜質，均要求進行定性分析、鑒定結構。二、特殊雜質檢查方法１.聚合物和高分子雜質檢查２.有關物質檢查３.其他生物堿檢查４.吸光度檢查三、特殊雜質檢查限度的制定1.雜質及含一定限量雜質藥品的毒理學研究結果2.給藥途徑3.每日劑量4.給藥人群5.雜質藥理學可能的研究結果6.原料藥的來源7.治療周期課堂小結一、雜質來源及分類1.藥物雜質的來源

2.藥物雜質的分類二、雜質限量及計算1.雜質的限量2.雜質限量的計算三、一般雜質檢查1.酸堿度檢查法2.溶液顏色檢查法3.澄清度檢查法4.氯化物檢查法5.硫酸鹽檢查法6.鐵鹽檢查法7.重金屬檢查法8.砷鹽檢查法9.熾灼殘渣檢查法10.干燥失重檢查法11.水分測定法12.易炭化物檢查法13.殘留溶劑檢查法四、特殊雜質檢查1.特殊雜質研究的規范2.特殊雜質檢查方法3.特殊雜質檢查限度的制定Thankyou!第六章

藥物含量測定技術

目錄§6-1??藥物含量測定方法概述

§6-2??容量分析法§6-3??光譜分析法§6-4??色譜分析法§6-1藥物含量測定方法概述學習目標掌握藥物的含量測定方法選擇，會運用計算公式解決計算問題。案例導入

安徽省滁州市77歲的呂先生，自11年前查出腦梗后便遵醫囑每天服用阿司匹林，以降低腦梗的發病風險。2018年的春天，呂先生在家附近的藥房購買了3盒阿司匹林腸溶片，取出一片含在嘴里，喝水送服竟然立馬化了，而且原本應該無味的藥“還有點甜”。服藥一個月后，呂先生開始“走路發飄、頭腦糊涂”，連別人講話都聽不大懂。呂先生家人向當地食品藥品稽查支隊舉報。經安徽省食品藥品檢驗研究院鑒定，被查獲的假“阿司匹林腸溶片”“硝苯地平控釋片”有效藥物含量為零，不具有任何療效。討論：1.阿司匹林腸溶片應該采用什么方法進行含量測定？合格標準是多少？

2.藥物的含量測定方法有哪些？藥物含量測定1.藥物含量測定是指測定藥物中的有效成分或指標成分的含量，是評價藥物質量的重要指標。2.測定方法：容量分析法、光譜分析法和色譜分析法。3.劑型特點：原料——準確重現

制劑——專屬靈敏§6-2容量分析法學習目標1.掌握常見的藥物含量測定的容量分析法，并能選擇合適的定量分析法完成含量計算。2.理解滴定度、濃度校正因子概念。3.了解容量分析法的特點。一、容量分析法的特點

也稱滴定分析法：將已知濃度滴定液滴加至被測藥物溶液中，至滴定終點，根據滴定液的濃度、體積和滴定度，計算含量。容量分析法一、容量分析法的特點1.容量分析法的特點（1）方法簡便易行（2）方法耐用性高（3）測定結果準確（4）方法專屬性差一、容量分析法的特點常用的容量分析法：非水溶液滴定法、酸堿滴定法、配位滴定法、氧化還原滴定法、沉淀滴定法等。常用的滴定方式有３種：直接滴定法、剩余滴定法（返滴定法或回滴定法）、置換滴定法。二、容量分析法的相關計算1.滴定度2.濃度校正因子3.含量的計算（1）直接滴定法（2）間接滴定法二、容量分析法的相關計算1.滴定度（T）定義：每1

mL規定濃度的滴定液所相當的被測藥物的質量，mg。例如：用碘量法測定維生素Ｃ的含量時，《中國藥典》規定：每1mL碘滴定液（0.05mol/L）相當于8.806mg的C6H8O6（維生素C）。二、容量分析法的相關計算2.濃度校正因子（F）定義：滴定液的實際配制濃度與規定濃度的比值稱為校正因子，常用“F”表示。3.含量的計算（1）直接滴定法

T為滴定度（mg/ml）；V為供試品消耗滴定液的體積（ml）；F為滴定液濃度校正因子；ms為供試品的取樣量（g）二、容量分析法的相關計算例6-1：維生素C的含量測定

精密稱取維生素C0.2238g，加新沸過的冷水100ml與稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液（0.05022mol/L）滴定至溶液顯藍色并在30秒鐘內不褪，消耗碘滴定液（0.05022mol/L）25.12ml。已知每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相當于8.806mg的C6H8O6。《中國藥典》規定本品含C6H8O6不得少于99.0%。請計算維生素C的含量并判斷是否符合規定？

結論：本品維生素C的含量為99.3%，符合規定。二、容量分析法的相關計算3.含量的計算（2）剩余滴定法

T為滴定度（mg/ml）；V空白為空白試驗消耗滴定液B的體積（ml）；V樣品為樣品消耗滴定液B的體積（ml）；F為滴定液濃度校正因子；ms為供試品的取樣量（g）二、容量分析法的相關計算例6-2：司可巴比妥鈉的含量測定

取本品約0.1g，精密稱定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振搖使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加鹽酸5ml，立即密塞并振搖1分鐘，在暗處靜置15分鐘后，注意微開瓶塞，加碘化鉀試液10ml，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點時，加淀粉指示液，繼續滴定至藍色消失，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml溴滴定液（0.05mol/L）相當于13.01mg的C12H17N2NaO3。

已知供試品的取樣量為0.1022g，硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）濃度校正因子為1.038，供試品消耗硫代硫酸鈉滴定液15.73ml，空白試驗消耗硫代硫酸鈉滴定液23.21ml。《中國藥典》規定本品含C12H17N2NaO3不得少于98.5%。請計算司可巴比妥鈉的含量并判斷是否符合規定？

結論：本品司可巴比妥鈉的含量為98.8%，符合規定。二、容量分析法的相關計算§6-3光譜分析法學習目標1.理解紫外-可見分光光度法和熒光分光光度法的特點。2.了解紫外-可見分光光度法和熒光分光光度法的藥物含量測定適用范圍。3.會運用紫外-可見分光光度法完成藥物含量的測定。一、紫外-可見分光光度法

紫外-可見分光光度法是基于物質分子對紫外光區和可見光區的單色光輻射的吸收特性建立的光譜分析方法。定義一、紫外-可見分光光度法1.朗伯-比爾定律（原理）定義：單色光輻射穿過被測物質溶液時，在一定的濃度范圍內被該物質吸收的量與該物質的濃度和液層的厚度（光路長度）成正比。公式：

A為透光率，E為吸收系數，

c為溶液濃度（g/ml），l為液層厚度（cm）

一、紫外-可見分光光度法2.方法特點（1）波長范圍為190～800nm；（2）靈敏度高；（3）準確度高；（4）儀器價格較低廉，操作簡單，易于普及；（5）應用廣泛。

一、紫外-可見分光光度法3.儀器校正與檢定（1）

波長（2）

吸光度的準確度（3）

雜散光的檢查4.對溶劑的要求

一、紫外-可見分光光度法5.測定法（1