炎性腸病發病機制的研究進展

炎癥性腸病（ibd）是一種非特異性腸炎，病因不明，主要包括crohnsdisease，cd）和潰瘍性腸炎（cs）。目前,隨著環境和飲食結構的改變、抗生素的廣泛使用、社會與心理壓力等多種因素的影響,以及診斷技術的提高,IBD的發病率逐年升高。在美國UC和CD的患病率為0.201‰~0.238‰,總患病人數為100~150萬,且多為青少年發病,病程長、并發癥多,嚴重影響患者生活質量。目前大多數學者認為其發病與機體免疫、遺傳易感性、腸道菌群、環境等多重因素密切相關。迄今為止,發現163個遺傳多態性與UC或CD的發病相關。大多數涉及腸道對菌群的免疫反應的調節及腸黏膜上皮屏障完整性的維持,具有遺傳傾向個體的腸道免疫與菌群間相互作用的紊亂,是IBD發病的重要發病機制。腸道菌群失調及腸黏膜屏障功能受損是IBD發病的特征,腸道菌群在IBD的發病機制和整個發病過程中發揮著重要作用。因此,維持腸道菌群穩態、保護腸黏膜屏障完整性成為IBD預防和治療的關鍵和目前各國學者研究的熱點。1腸道菌群的組成與生理指標的關系人類腸道菌群是一個復雜的生態系統,包括300~500種的細菌,接近200萬基因型(所謂“微生物組”),腸道內細菌數目約為1014。從出生開始,人體腸道對食物和菌群耐受的機制逐漸建立。胃腸道黏膜的特殊性在于,它保持了正常機體免疫反應和免疫耐受間的微妙平衡,后者涉及黏膜免疫的下調。從食物的消化,營養物質的吸收、儲存,到通過產生抑菌素和競爭營養物質對抗病原微生物的增殖,腸道菌群對于人體腸道健康狀態的維持都有重要的作用。同時,腸道菌群的穩定性與多樣性對保持腸黏膜其他屏障完整性和調節腸道免疫系統也至關重要。腸道黏膜相關淋巴組織(GALT)是人體最大的淋巴組織集合,約有25%的腸黏膜由淋巴組織構成,發生于腸道的免疫反應可能影響其他發生于黏膜的免疫反應。腸道菌群為GALT中淋巴細胞成熟和淋巴細胞遷徙途徑的首要抗原刺激因素,且結腸微生物為局部或系統水平特異性免疫應答的直接刺激。另外,許多因素可以影響腸道菌群的組成,包括機體生理因素(如年齡、心理壓力、健康狀態等)和環境因素(如飲食、抗生素的使用等)。研究腸道菌群對健康的促進作用的機制,有利于發展人工干預方法,為腸道菌群的組成和代謝提供最佳環境。2uc緩解期患者腸道菌群穩定性和生物多樣性的變化腸道菌群對人體的重要作用日益明確,而腸腔內菌群生態系統的失調、菌群與機體間不良相互作用,可使腸道生物屏障受損、腸道天然抵抗力下降,最終導致疾病的發生和發展,尤其是引發腸道炎癥的決定性因素。腸道菌群參與IBD發病機制可概括為腸道中有益菌與致病菌間的平衡被打亂且出現頑固性致病菌,腸道菌群生物多樣性降低(乳酸桿菌、雙歧桿菌、厚壁菌和擬桿菌比例下降,使易于黏附腸黏膜上皮的致病菌和真菌比例增加),導致腸道上皮滲透性增加,腸道細菌與免疫組織相互作用紊亂,從而發生細菌移位和產生一系列免疫應答反應。最近一項針對IBD患者的研究發現,大多數患者(尤其是CD患者)腸道中出現能夠入侵腸黏膜上皮細胞并進一步繁殖的大腸埃希菌。Martinez等使用16SrRNA探針技術檢測UC緩解期患者和正常對照組的排泄物菌群發現,在24個月觀察期內UC緩解期患者組排泄物優勢菌群的穩定性和生物多樣性較正常對照組低。Scanlan等對16例CD患者(其中11例CD緩解期患者、5例CD活動期患者)與18例正常對照者的研究中發現,CD患者排泄物中優勢菌群的時間穩定性、優勢菌群的多樣性均低于正常對照者(P<0.01)。3益菌對ibd的治療3.1益生菌的調節目前,IBD的治療手段包括藥物治療、手術治療和營養治療。但由于前兩者明顯的不良反應(如抑制免疫、削弱機體抵抗力、影響生長發育等)和患者不耐受等原因,使之不能成為IBD長期治療或預防的理想選擇,從而加速了營養治療特別是腸內營養、益生菌(包括益生菌混合制劑VSL#3和大腸桿菌Nissle1917等)、益生元方法調節腸道微環境,作為藥物補充或替代治療的發展。益生菌是對機體健康產生有益影響的活的微生物的總稱,它們對IBD治療作用的機制尚未完全明確,目前研究表明可能涉及以下幾個方面:(1)結腸中益生菌與病原微生物競爭營養物質并產生抑菌素有效阻止病原微生物的入侵和繁殖;(2)通過發酵未被消化的碳水化合物,為結腸黏膜上皮合成能量———短鏈脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFA),主要包括丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽;(3)調節機體細胞免疫及體液免疫,尤其是腸道黏膜相關淋巴組織(GALT);(4)調節腸壁細胞基因表達和細胞分化,修復受損腸黏膜上皮組織;(5)降低腸道pH值,抑制致病菌的生長;(6)刺激有益菌群生長,特別是雙歧桿菌、乳酸菌;(7)防止細菌黏附腸上皮細胞,從而阻止致病菌穿過腸黏膜上皮屏障,防止細菌移位;(8)有效預防和緩解腸道炎癥反應;(9)增加小腸絨毛的表面積,促進營養物質吸收;(10)產生其他化學物質,如正常存在于腸道的神經遞質,調節腸道的感覺和運動。3.2益生菌治療前例近年來,多項臨床試驗結果表明,益生菌可有效調節UC患者腸道微環境、保護腸黏膜上皮屏障,對病情緩解起著重要作用,且避免藥物治療的不良反應。Shen等回顧研究32項臨床試驗(總計患者為1763例)的結果顯示:經Meta分析,益生菌可顯著增加活動期UC患者的臨床緩解率(P=0.01,riskratio[RR]=1.51);益生菌在避免藥物不良反應的前提下,與氨基水楊酸在UC治療中臨床效果相似;亞組分析表明,VSL#3對UC治療效果最為顯著,乳酸菌和大腸桿菌次之。由29例兒童UC患者(VSL#3組14例,對照組15例)參與的臨床試驗中經治療對比,VSL#3組、對照組出現臨床緩解期的比例分別為92.3%、36.4%(P<0.001);隨訪觀察1年后,VSL#3組僅有21.4%的患者復發,而對照組復發率為73.3%(P=0.014)。另外一項針對12~16歲UC患者的研究結果表明,經1年治療的益生菌組與對照組的復發率分別為21%與73%。Floch等對成人UC患者的研究發現,使用VSL#3(3.6×1012CFU,bid)治療12周后,實驗組有43%患者病情過渡到緩解期,而對照組僅有16%。一項大腸桿菌Nissle1917與美沙拉嗪臨床療效對比的實驗結果顯示,經1年治療后分別有64%、66%的患者癥狀得到緩解,2組臨床效果并無明顯差別。由此說明,益生菌對于兒童和成人UC患者均有治療作用,且與某些藥物治療效果相似。但一項對嗜酸乳桿菌LA-5和雙歧桿菌在UC緩解期的維持作用的研究結果表明,益生菌組與對照組治療效果差異并無統計學意義,其確切臨床療效需大樣本隨機對照臨床試驗證實。可見目前研究中仍缺乏大規模隨機對照臨床試驗,且對于其長期治療效果(超過1年)的觀察不足。總體而言,使用益生菌可有效誘導及維持UC臨床緩解期、降低復發率、減輕腸道炎癥反應、促進受損腸黏膜愈合、改善患者全身營養狀況、提高患者生活質量,具有重要的臨床意義。3.3益生菌的使用與UC不同,現有研究結果對益生菌在CD的治療作用仍存在爭議。緩解期CD患者在口服5-氨基水楊酸的同時服用酵母菌6個月,復發率較單純服用5-氨基水楊酸患者降低31%。根據一項非盲臨床試驗,發現益生菌對CD具有安全有效的治療作用,但該試驗中存在混雜因素(試驗組應用添加益生菌和益生元的腸內營養)。另一項研究乳酸菌對CD患者術后復發預防作用的試驗顯示,乳酸菌組與對照組治療效果無顯著差異。另外兩項益生菌對CD緩解期維持作用的Meta分析結果也得出一致結論。不同菌株的大腸桿菌、乳酸菌和雙歧桿菌在臨床試驗中應用于CD的治療,效果也均不理想。4未來研究重點近年來,益生菌在IBD治療中的優勢逐漸明確,與傳統藥物治療相比,因其天然、安全、有效的特性廣受推崇,在IBD的治療中被廣泛應用。但仍存在一些問題:(1)針對益生菌對IBD預防及維持治療效果的循證醫學證據不足,尤其是缺乏大規模、前瞻性、雙盲、隨機、病例對照研究和長期臨床療效的觀察;(2)益生菌對CD的預防及治療效果存在爭議,尋找適用于CD患者的益生菌制劑將可作為未來研究的重點;(3)益生菌種類繁多,其生理作用存在一定特異性,應研究針對不同患者研究使用益生菌制劑的不同菌株、劑量、療程,為臨床規范化應用提供依據,以適應患者需求;(4)完善腸道菌群相關檢測流程,定時檢測患者治療前后腸道菌群的種類、數量,提供個體化治療;(5)益生菌制劑治療疾病需在腸道內達到一定濃度,一般所需劑量都較大,但至今益生菌的安全性仍未確切證明,用藥安全性值得關注,特別是應用于特殊患者仍需謹慎,如早產兒和免疫功能缺陷者。除此之外,腸內營養在IBD治療方面的優勢也不斷被證明,腸內營養在營養支持中占主導地位,不僅用于糾正