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血友病的現代治療

安徽省立醫院

丁凱陽1

血友病的現代治療

安徽省立醫院丁凱陽

定義◆一組由于凝血因子缺乏引起的遺傳性出血性疾病血友病A(HA)–缺乏凝血VIII因子(FVIII)血友病B(HB)–缺乏凝血IX因子(FIX)◆發病率5～10/10萬，新生兒發生率約1/5000，全球約40萬血友病患者，◆中國理論發病數約7萬~10萬,現注冊12000患者，◆安徽理論發病數7000人，現注冊約700人。定義◆一組由于凝血因子缺乏引起的遺傳性出血性疾病YXXX1YXYX1XX1XXYX1XXYXYXXX1XX1

血友病遺傳規律（攜帶者及產前基因診斷）性連隱性遺傳性疾病：男性發病，女性攜帶者YXXX1YXYX1XX1XXYX1XXYXYXXX1XX1

主要臨床表現自發性出血輕度外傷、小手術后出血不止負重關節反復出血生成“靶關節”關節腫脹、僵硬、畸形骨質疏松、關節骨化肌肉萎縮軟組織血腫深部肌肉血腫嘔血、咯血顱內出血皮膚紫癜罕見主要臨床表現自發性出血血友病診斷病史：自幼、反復、自發性出血，特別關節和軟組織、外傷或手術后過量出血。臨床表現：皮膚、黏膜、內臟、肌肉關節出血，關節畸形。家族史：陽性（1/3無家族史）實驗室檢查：APTT↑+FVIII:C↓鑒別診斷：vWD、獲得性血友病、血友病B血友病診斷病史：自幼、反復、自發性出血，分類輕度中度重度FVIII/FIX:C(%)>5%~<40%1%~≤5%<1%出血表現不常見4–6次/年24–48次/年出血原因大創傷或手術小創傷自發性

血友病臨床分型分類輕度中度重度FVIII/FIX:C(%)>5%~<40%

血友病的現代治療

綜合關懷（comprehensivecare）替代治療（FFP、冷沉淀、因子濃縮物）--

最有效的治療

輔助止血治療（DDAVP；抗纖溶藥）

外科治療物理治療（有利于關節和肌肉恢復）

基因治療—根治按需治療預防治療按需治療8

血友病的綜合治療終身性

致殘性

遺傳性專業醫生,資源和治療機構參與治療8血友病的綜合治療終身性致殘性遺傳性

二、血友病A替代治療制品英國血友病中心理事會(UKHCDO)指南推薦rFⅧ治療HAKeelingD,etal.Haemophilia.2008;14(4):671-84.用于替代治療的制品新鮮冰凍血漿(FFP)血漿冷沉淀中/高純度血漿源性FⅧ濃縮物豬FⅧ制品重組FⅧ制品(rFⅧ)基因重組工程技術活性高；病毒污染少二、血友病A替代治療制品英國血友病中心理事會(UK

（一）血制品

1、新鮮冰凍血漿（FFP）：血液采集后8小時內–18°C下凍存適應癥：無濃縮物條件的輕中型HA/HB；或診斷未明時。

劑量：10-30ml/kg（1UFVIII/lml）2、冷沉淀（1964年)﹥8UFVIII/ml,60-100U/袋。適應癥：無濃縮物條件的輕中型HA/HB：劑量：輕度出血10-15u/kg

中度出血20-30u/kgq8-12h

重度出血40-50u/kg缺點：含因子量少；未經病毒滅活；心血管容量負荷過重。

（一）血制品

1、新鮮冰凍血漿（FFP）：血液采集后8小時3、人血漿源性FVIII濃縮物（hFVIII）

FVIIIU/kg提高FVIII2%，

半衰期8-12h.劑量：根據患者出血嚴重程度決定公式：預計提高因子水平

kg

0.5/次，q12h，ivgtt。例：消化道出血患者（50kg）40BUx50kg（預計提高水平%)x0.5=1,000U/kg/次，q12h.3、人血漿源性FVIII濃縮物（hFVIII）FV血友病A出血使用制品的劑量和療程

（中國血友病專家共識,2012年）出血程度首次欲達FⅧ水平（%）首次劑量（U/kg）×次數/d療程（d）重度40～5030～40×37～10中度30～4020～30×25～7輕度20～3015～20×23～4

FⅧ半減期8～12h，開始需q8～12h，以后酌情延長，直至出血停止，FⅧ︰C水平恢復。帶有濾器的標準輸血器靜脈輸注。血友病A出血使用制品的劑量和療程

（中國血友病專家共識,4、重組FVIII濃縮物（rFVIII,1990s）基因克隆技術表達，生物活性、半壽期與血漿FVIII相似，安全，無病毒污染。適應癥：重型HA和抑制物的治療（即將納入中國血友病臨床路徑）兒童血友病預防治療（FDA）第一代（全長FVIII）：人體白蛋白為穩定劑(recombinate)。第二代（BDD）：蔗糖為穩定劑，FVIII無B區，仍保留其活性，無免疫活性，更安全，有效。(KogenateFS)

第三代：鼠單抗，不含人和動物蛋白。(Advate）

4、重組FVIII濃縮物（rFVIII,1990s）

rFVIII生產過程BHK-21細胞(宿主)含rFVIII基因的質粒母細胞庫(MCB)生產工作細胞庫(MWCB)每瓶(1.5ml)含大約15,000,000細胞2年!!食物(培養基)進入

蛋白(rFVIII)產出rFVIII生產過程BHK

2、血友病B替代治療的制品選擇英國血友病中心理事會(UKHCDO)指南推薦使用rFIX治療HBKeelingD,etal.Haemophilia.2008;14(4):671-84.用于替代治療的制品血漿凝血酶原復合物(PCC)血漿源性FIX濃縮物重組FIX制品(rFIX)基因重組工程技術活性高不受血漿來源短缺的限制病毒污染少2、血友病B替代治療的制品選擇英國血友病中心理

3、血友病B替代治療

1、FFP10-30ml/kg，qd或Bid.2、PCCs/APCCs

劑量：kg

預計提高的因子水平/d.例:50kgx40(%預計提高FIX)=2000UFIX/d.3、FIX或rFIX濃縮物(貝賦）

3、血友病B替代治療

血友病A的替代治療

（中國血友病專家共識,2012年）

替代治療是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法。治療原則：治療時機越早越好，最好在癥狀出現2小時以內，不要等體征出現開始治療。治療越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康復越快，花費越低。

血友病A的替代治療

（中國血友病專家共識,2012年）

（一）治療原則和方案

避免肌肉注射和外傷。禁服ASA或其他非甾體類解熱鎮痛藥及可能影響血小板聚集的藥物若有出血應及時給予足量的替代治療。盡量避免手術，如必須手術時應充分的替代治療。

（一）治療原則和方案

避免肌肉注射和外傷。（二）制品選擇1、首選重組人凝血因子FⅧ（rhFⅧ）制品2、或血漿源性FⅧ濃縮物；3、僅在無上述制品時用冷沉淀或FFP）；4、嚴重出血時，可選用rhFⅦa（諾其）制品。（二）制品選擇1、首選重組人凝血因子FⅧ（rhFⅧ）制品

替代療法(2015血友病臨床路徑）

（1）血漿源性人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅷ：因子Ⅷ半衰期8–12

小時，常需每日輸注2-3次。重組人凝血因子Ⅷ，為人工合成，病毒等病原污染的可能性更低。（2）冷沉淀物：含因子Ⅷ、纖維蛋白原等凝血因子，因子Ⅷ含量較新鮮血漿高5–10倍，用于無條件使用因子Ⅷ制劑者。（3）新鮮血漿或新鮮冰凍血漿：含所有的凝血因子等血漿蛋白，僅用于無條件使用因子Ⅷ制劑和冷沉淀者。（4）凝血酶原復合物濃縮劑：用于因子Ⅷ抑制物陽性者。替代療法(2015血友病臨床路徑）

（1）血漿源性人凝血因替代療法(2015血友病臨床路徑）出血部位希望達到的因子水平（%）FⅧ劑量（U/Kg體重）療程（天）關節 20-60 10-30 1-2一般肌肉20-60 15-25 1-2深部肌肉60-10030-504-7胃腸道 40-60 20-30 7-10口腔粘膜30-50 15-25 直至出血消退鼻衄 30-50 15-25 直至出血消退血尿 20-50 10-25 直至出血消退CNS 60-100 30-50 7-10腹膜后 50-100 25-50 7-10損傷或手術50-100 25-50 直至出血消退替代療法(2015血友病臨床路徑）出血部位血友病的綜合治療課件（四）

血友病B的替代治療

首選人基因重組FⅨ制劑或者病毒滅活的血源性凝血酶原復合物，無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。

1U/kgFⅨ可使體內FIX:C提高1%，FⅨ半衰期約24h，每天輸注1次。（四）血友病B的替代治療首選人基因重組FⅨ制劑三、其他藥物治療(一）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）：66-90%患者FVIII達30-50%IU/dl

劑量：0.3μg/kg/次+50mlNS，ivgtt，15~30min，q12h,1~3d或皮下，鼻飼。治療前測試性輸注。推薦（WFH）：輕型HA，vWD，少數中HA可能有效優點：避免血制品病毒感染、方便，便宜。不良反應:暫時性面色潮紅和水潴留，低鈉血癥，癲癇，腦水腫。注意：幼兒應慎用；＜2歲，動脈硬化者禁用。三、其他藥物治療(一）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DD（一）DDAVPvWF:Ag（一）DDAVPvWF:Ag（二）纖溶抑制劑輕度出血可單用，或濃縮物輔助治療。6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或口服氨甲環酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt）或止血芳酸等。尤其適合口腔或拔牙后出血（中和口腔內源性纖溶酶活性）。7-10天局部或IV血尿者禁用；不可與PCC/APCC同時應用；可與rVIIa同時應用。如必須同時用，應在末次PCC后4-6小時用。（二）纖溶抑制劑輕度出血可單用，或濃縮物輔助治療。四、預防治療定期預防性輸注凝血因子,使患者體內凝血因子維持＞1%,防止或減少出血,使重型患者盡可能保持相對健康狀態。楊仁池,等主編.血友病.上海:上海科學技術出版社.2007;156-159.四、預防治療定期預防性輸注凝血因子,使患者體內凝血因子維持

預防治療

（中國血友病專家共識,2012年）

血友病規范治療的重要組成部分，以維持正常關節和肌肉功能為目標雖然不能始終維持凝血因子水平在1IU/dl以上，但預防性替代治療已被證明是有效的。不能使已有的關節損傷逆轉，但可以降低出血頻率，延緩關節病變的進展并提高生活質量。

預防治療

（中國血友病專家共識,2012年）

血友病規

中國血友病協作組兒童/預防治療組

試行方案

血友病A：FⅧ制劑10IU/kg，每周2次；血友病B：FⅨ制劑10IU/kg，每周1次。

引起國際關注，發展中國家模式！中國血友病協作組兒童/預防治療組

試行方案HA伴抑制物AHA發生率20%-30%

(重度)3%-13%(輕中度)41.5/1,000,000/年危險因素基因突變類型免疫系統個體差異種族…自身免疫性疾病妊娠腫瘤特發性~50%...發生年齡49%<5歲5高峰期:<30暴露日6平均:78歲7范圍:2-92歲7,8Haemophilia.2006;12Suppl6:1-7NEnglJMed.1993;328:453-9BrMedJ(ClinResEd).1983;286:929-33ThrombHaemost.1992;67:600-2Blood.2011;117:6367-70Blood.2007;109:4693-7Blood.2007;109:1870-7ClinLabHaematol.2000;22:275-8

HA伴抑制物與獲得性血友病（AHA)HA伴抑制物AHA發生率20%-30%

(重度)1.5/1Blood.1982;60:1103-9ArchInternMed.1987;147:1077-1078

同種異體抗體vs自身抗體

同種異體抗體(HA伴抑制物)自身抗體(AHA)對凝血功能影響中和或滅活FVIII相似出血表現關節或肌肉出血常見淤斑、軟組織血腫、肌肉出血、顱內、消化，泌尿，生殖系統出血…部位反復單一部位—“靶關節”多部位常見殘余FVIII活性無殘余FVIII活性部分殘余FVIII活性3~15%抗體自發緩解很少~30%Blood.1982;60:1103-9同種異體aPTT延長>正常1.5倍，PT正常重新抽取標本驗證aPTT確定延長需要排除肝素、水蛭素等藥物及DIC抗體篩選(混合糾正試驗)：等量病人血漿和正常血漿在37oC孵育2h,再檢測aPTTaPTT仍然延長存在特異性抗體aPTT正常因子缺乏？檢測FVIII、FIX、FXI、FXII活性檢測FVIII、FIX、FXI、FXII活性某因子活性下降多種因子活性下降檢測特異性抗體(Bethesda法定量)高活性FVIII抗體干擾FIX、FXI、FXII檢測獲得性FVIII抑制物FXII抑制物：無明顯出血癥狀FIX和FXI抑制物非常少見狼瘡抗凝物可能引起：FVIII、FIX、FXI、FXII活性明顯下降，但通常無出血癥狀因子缺乏：FVIIIFIX

FXIFXII輸入FVIII/FIX濃縮物FXII缺乏不需治療TT正常延長獲得性血友病實驗室診斷流程aPTT延長>正常1.5倍，PT正常重新抽取標本驗證aPTT診斷急性或最近發作的出血，伴有原因不明的aPTT延長，考慮AHA止血治療-旁路制劑活動性嚴重出血應止血治療，無論抑制物滴度和殘留FVIII活性如何推薦：rFVIIa或aPCCs治療嚴重出血90μg/kg推注，q2~3h，直至止血建議：aPCCs

50-100IU/kg，q8-12h，〈200IU/kg/天僅在無法獲得旁路治療時用rFVIII/hFVIII或DDAVP一線治療失敗，考慮其他治療方案較小的或較大的侵入性操作前，預防性用旁路制劑EACH2(Haematologica.2009;94(4)：566－575)

獲得性血友病診斷與治療的國際建議診斷急性或最近發作的出血，伴有原因不明的aPTT延長，考慮A一線治療－旁路制劑rFVIIaaPCC治療失敗免疫吸附和/或血漿置換如無旁路制劑rFVIII/hFVIIIDDAVP

pFVIIIAHA止血治療

獲得性血友病的止血治療EACH2(Haematologica.2009;94(4)：566－575)一線治療－旁路制劑rFVIIa治療失敗免疫吸附和/或血漿置換ThrombHaemost.1997;78(6):1463–7(75+17=92%)

諾其?治療AHA的療效ThrombHaemost.1997;78(6):1463FVIII或IX抑制物>5BU的血友病（高滴度）高免疫記憶反應的血友病伴抑制物（高反應）獲得性血友病(AH)先天性FVII缺乏癥血小板無力癥:GPIIb-IIIa和對血小板輸注無效或不佳外科手術大出血或難以控制的出血或有創操作的防治

諾其?適應癥FVIII或IX抑制物>5BU的血友病（高滴度）優點不會刺激免疫記憶反應術中及術后有效止血可與抗纖溶藥物同時用無病毒傳播低血栓發生率有效性與抗體滴度無關

缺點短半衰期需反復用藥無判斷療效的實驗室指標價格昂貴

諾其?優點缺點Blood.2007;109(5):1870-7BrJHaematol.2006;133(6):591-605EACH2(Haematologica.2009;94(4)：566－575)

長期策略：永久性清除抗體治療基礎病

免疫抑制：確診AHA后盡早免疫抑制治療一線：糖皮質激素±環磷酰胺、環孢素等二線：利妥昔單抗（美羅華）不推薦IVIG：對抗體清除無作用，包括單用或與其它藥物聯合使用免疫吸附或血漿置換：快速清除或減少抗體：Blood.2007;109(5):1870-7

FVIII抑制物治療FVIII抑制物治療低滴度：大劑量中和抗體＜5BU，緩慢中和輸入的因子高滴度：旁路制劑≥5BU，迅速中和輸入的因子低反應：旁路制劑+/-免疫抑制劑滴度＞5BU，對輸入因子反應弱高反應：旁路制劑+ITI+/-免疫抑制劑滴度≥5BU，暴露后迅速引起新抗體低應答者高應答者NationalHemophiliaFoundationMeeting2003

FVIII抑制物分類

≧0.5bu/ml為陽性Bethesda試驗低滴度：大劑量中和抗體低應答者高應答者Nationa抑制物治療

原則：1、急性出血的治療和預防-旁路制劑（rFVII、AICC）2、清除抑制物-最有效的治療

免疫耐受誘導（ITI），恢復臨床對FVIII正常反應.個體化治療，應考慮：1、出血部位與嚴重程度；2、抑制物水平與反應性；抑制物治療原則：(一)控制與預防出血HA伴抑制物急性出血是血友病管理的主要挑戰。治療難度與要考慮的變量有關：出血的部位和嚴重程度;抑制物水平與反應性;產品有效性和安全性;年齡與花費。原則:低反應性或低滴度:大劑量中和抑制物達止血水平;高反應性或高滴度:FVIII旁路制劑。(一)控制與預防出血HA伴抑制物急性出血是血友病管理的主要挑1.HA伴抑制物治療流程（加拿大）輕微出血嚴重出血DDAVP3ug/Kgqd或rFVIII或hFVIII50U/kg（30～60U/kg，q12h）rFVIII或hFVIII100U/kg隨后10U/kg/h或50～100ug/kg，q8-12h，使血漿FVIII達0.5IU/ml如無禁忌加抗纖溶藥物如無禁忌加抗纖溶藥物至出血止如持續出血或手術出血控制，但不能維持治療水平FVIII進入高反應組高反應型+低滴度抑制物（≤5BU）高反應型（+高滴度抑制物（≥5BU）

控制出血抑制物滴度≤5BU輕微出血DDAVP3ug/Kgqd或rFVIII或hF輕微出血嚴重出血輕微出血嚴重出血rFVIIa90μg/kgq2h，至血止（2～3次）或aPCC50～100U/kg，q12h，3-4次第1天rFVIIa90μg/kgq2以后延長間隔，至出血停止rFVIIa90μg/kgq2h，至血止（2～3次）aPCC50～100U/kg，q12h，3-4次第1天rFVIIa90μg/kg，q2h以后延長間隔，至出血停止aPCC50～100U/kg，q12h，（＜100U/kg/次；＜200U/kg/天）aPCC50～100U/kg，q12h，（＜100U/kg/次；＜200U/kg/天）加抗纖溶藥加抗纖溶藥如無效血漿置換或體外免疫吸附輕微出血嚴重出血嚴重出血rFVIIa90μg/kgq2h2.補救方案如治療反應不滿意:，盡早改變方案:增加劑量或頻率;換旁路制劑類型;旁路制劑聯合應用;或交替旁路制劑(協同效應)::APCC(20-80U/kg，q8-12h)+rFVIIa(90-270μg/kg，q3-12h,1-3次,12-24h控制出血，1-15天停止治療。

存在較高DIC,血栓危險性，僅作為補救療法,且在短時間內應用。2.補救方案如治療反應不滿意:，盡早改變方案:

3.補救方案

需要考慮補救方案或停止ITI:抑制物滴度無明顯下降;抑制物＞500BU(難成功);滴度不降或＞6個月持續上升(難成功耐受).補救方案:高劑量方案;換含高VWF的pdFVIII;加免疫抑制劑,如利妥昔單抗，或兩者同時應用。

3.補救方案

需要考慮補救方案或停止ITI:（二）免疫誘導耐受方案（ITI）方案劑量反應成功率Malm?（聯合免疫抑制）免疫吸附使抑制物<10BU開始ITI:Pred50-100mg+CTX12-5mg/kgiv×2d→2-3mg/kg，8-10d+,+IVIG,大劑量FVIII維持40-100%2-3w→2-3，qw16/10(80%)VIII:10/13(77%)IX:6/7(86%)大劑量

Brackmann(modif)Bonn方案100U/kgbid至抑制物≤1BU/ml后150U/kg/100U-150/kgbd+FEIBA，直至<1BU，減至150u/kg，qd

VIII:46/60(77%)85/94例CR；4例PR；1例無效；4例死亡；3例終止小劑量

LosAngelesCalgary

（Creveld）Netherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg，qod3w→10-15IU/kg，q3w77/107例CR；9/107例PRVIII:9/12(75%)VIII6/7(86%)]VIII:21/24(87%)目前尚無統一方案，中位緩解時間5個月一旦抑制物產生即開始，＜10BU/ml開始療效最好，（二）免疫誘導耐受方案（ITI）方案劑量反應成功率MalmITI(HB)必須慎重!成功率較低(25%);過敏反應危險;潛在的不可逆的腎病綜合征。有過敏反應和抑制物家族史預后較差方案:同HA:低劑量和高劑量FIX和改良的Malmo方案(6/7成功耐受)100U/kg/天,成功率31%.方案中包含免疫抑制對血友病患者更有效。

ITI(HB)必須慎重!

清除抗體或抑制抗體的產生。長期免疫治療,防止免疫記憶反應,抑制抗體生成；1、免疫抑制劑？2、IVIG：不推薦單用，有爭議3、血漿置換：高滴度+嚴重出血。4-6L可使抗體滴度下降60%-90%4、體外吸附：蛋白A層析柱選擇性吸附IgG亞型FC碎片使抗體滴度右數千降至數十BU→大劑量FVIII

，不適合急性出血，5、免疫耐受誘導（ITI）：誘導機體對同種FVIII的免疫耐受(三)清除抗體清除抗體或抑制抗體的產生。(三)清除抗體Rituximab（美羅華）Rituximab（美羅華）五．基因治療用功能正常的基因替代缺陷基因：將血友病致病