從依從性角度談骨質疏松的治療內容骨質疏松的診斷與流行病學目前骨質疏松癥的治療現狀和依從性唑來膦酸治療骨質疏松癥的患者傾向性調查2骨質疏松癥:定義WHO(1994)

骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。NIH(2001)

骨質疏松癥是骨強度下降導致骨折危險性上升的一種骨骼疾病。骨強度主要由骨密度和骨質量來體現。TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,20013診斷要點臨床通用指標：發生脆性骨折及/或骨密度（BMD）低下尋找或除外繼發性緣由4脆性骨折史的臨床意義無論骨密度凹凸，既往有過脆性骨折史即可直接診斷骨質疏松癥脆性骨折：一般為略微外傷（如：低于身高的墜落、跌倒等）導致骨折或無外傷史但有骨折的表現發生過一次骨折，再次骨折風險明顯增加5AdaptedfromWHOTechnicalReportSeries921.Geneva:WorldHealthOrganization;2003.診斷正常骨量降低骨質疏松重度骨質疏松BMDT值:

與正常青年女性比較降低標準差*不低于-1?1~?2.5低于?2.5低于?2.5并伴有脆性骨折每降低一個標準差，代表著骨密度水平降低10%~12%

每降低一個標準差骨折危險性增加1.5~2.5倍WHO骨質疏松診斷BMD參考指標6遺傳或不行變因素年齡*女性亞洲人、白種人既往骨折史*家族成員髖部骨折史*身材矮小骨形態學神經肌肉系統疾病*可變因素停經后缺乏激素治療低體重人群*鈣劑或維生素D缺乏不適當的熬煉長期制動易跌倒人群視力差者*酗酒吸煙*長期激素治療**與BMD無關的危險因素.AdaptedfromKanisJA,etal.Lancet.2002;359:1929-1936.骨質疏松骨折的危險因素7骨質疏松癥的流行病學全球約有2億女性患有骨質疏松癥160~70歲之間的女性約1/3患有骨質疏松癥

80歲或以上的女性約2/3患有骨質疏松癥

約有30%的50歲以上的婦女伴有一處或多處椎體骨折2約1/5的50歲以上的男性會在余生發生骨質疏松性骨折11.IOF,2005()2.DennisonE&CooperC,HormRes,2000;54suppl1:58-638骨質疏松導致骨折，

明顯增加社會醫療費用支出（中國）1.JBMR2000;15:2019-20252.中華流行病學雜志1996年2月17卷第一期3.Datafrom2005MOH4.Datafrom2000中國統計局北京地區2005年實際醫療費用支出為131億3北京每年僅50歲以上新發骨松性骨折病人數超過1.7萬1,2,4北京每年因骨質疏松骨折增加醫療費用超過5.1億91.NationalOsteoporosisFoundation.2005.Availableat:/osteoporosis/stats.htm.

2.HeartDiseaseandStrokeStatistics:2006Update.Circulation.E-pubaheadofprint,January2006.Availableat:/cgi/content/abstract/CIRCULATIONAHA.105.171600v1.

3.CancerFacts&Figures2005.AmericanCancerSociety.Availableat:/docroot/MED/content/downloads/MED_1_1x_CFF2005_Estimated_New_Cases_Deaths_by_Sex_US.asp每年骨質疏松骨折與

其他系統疾病發病率比較（英國）10發生過椎體骨折患者1年內再發骨折風險051015202530髖部椎體全部四肢腕部3.623.5317.351.5826.081年內再骨折發生率(%)**BasedonKaplan-Meieranalyses.DatafromLindsayR,etal.OsteoporosInt.2005;16:78-85.11隨著年齡增加骨折風險增加:

女性和男性5年內骨折發生率股骨近端骨折椎體骨折其他常見骨折微骨折051015202530人群發病率%WomenMenWomenMenWomenMen≥8070–7960–69AgeGroup(y)AdaptedfromCenterJR,etal.Lancet.1999;353:878-882.12與1990年比較，2050年全球女性髖部骨折發生率估計至少增加240%1

1.

GullbergB,etal.OsteoporosInt.1997;7:407–413;2.CooperC,etal.OsteoporosInt.1992;2:285–289

0200000400000600000NorthAmericaEuropeOceaniaAsiaLatinAmerica19902050227500050歲以上女性髖部骨折人數猜測2估量髖部骨折人數將來幾十年內，

髖部骨折發生率會顯著增加13骨質疏松癥是威脅著人類健康的普遍疾病，使患者死亡率，致殘率增加，醫療費用增加隨著人口的老齡化，這一問題會日益嚴重小結14內容骨質疏松的診斷與流行病學目前骨質疏松癥的治療現狀和依從性唑來膦酸治療骨質疏松癥的患者傾向性調查15*Insomecountries,calciumandvitaminDareavailableonlybyprescription.目的是通過生活方式的轉變預防骨折發生飲食的補充鈣劑*維生素D*熬煉預防跌倒髖部護具非藥物治療16防治骨質疏松的藥物SERMs:選擇性雌激素受體調節劑PTH:甲狀旁腺激素17AdaptedfromWHOTechnicalReportSeries921.Geneva:WorldHealthOrganization;2003.誰應該接受骨質疏松治療?目前WHO的觀點骨密度低于–2.5患者骨量降低患者伴有多個骨折危險因素個體化治療很重要將來的WHO指南很有可能依據患者10年骨折風險推斷是否應該給予藥物治療18中華醫學會

“骨質疏松癥臨床診療指南”推舉骨質疏松癥的藥物治療適應證已有骨質疏松（T<-2.5）或已發生過脆性骨折已有骨量削減（-2.5<T<-1.0）并伴有骨質疏松癥危險因素者19使用抗骨汲取藥物治療骨質疏松癥的理論依據骨質疏松癥患者…骨量降低骨微結構破壞骨汲取與骨形成平衡被打亂骨組織更加脆弱抗骨汲取治療…降低骨轉換率防止骨微小結構的進一步破壞增加骨量強化骨組織降低骨折風險20雙膦酸鹽治療骨質疏松降低骨轉換率提高椎體與髖部骨密度降低椎體骨折風險降低髖部骨折風險數據不統一飛快提升骨密度以及降低骨轉換指標飛快降低骨折風險長期療效的維持骨質疏松癥抗骨汲取效果最強的一類藥物長期平安性21患者與醫生對于疾病的不重視診斷率低全球普遍面臨的問題，慢性疾病的長期依從性與療效依從性差長期依從性差不遵守用藥方法與建議骨質疏松治療的實際障礙22未滿意的需求改善骨質量雙膦酸鹽類藥物已經明確其在提高骨密度的療效足夠的用藥量目標：降低骨折風險骨質疏松治療抱負模式與現狀23“發達國家對于慢性疾病的長期治療依從性平均只有50%，進展中國家依從性更低。無可否認的是，多數患者難以遵守簡潔的用藥方法。”“與改善藥物結構相比，提高患者對于治療的依從性可以更好的提高藥物治療效果”WHO,2003長期治療依從性差是一個普遍的問題24很多因素對于骨質疏松治療依從性有直接影響1荷蘭進行的藥物討論顯示，給藥間隔以及胃腸道不良反應是導致口服雙膦酸鹽治療依從性差的主要緣由2

藥物相關因素患者相關因素疾病相關因素其他因素不良反應用藥方法用藥頻率藥物數量價格給予治療的藥物預防或治療疾病身體狀態特別無法正常服藥生活方式被打亂或者不便利缺乏疾病知識缺乏社會支持對疾病的否認患者對于治療的觀點缺乏癥狀需要長期治療治療未帶來顯著的改善，如癥狀減輕發病率的增加連續治療的負擔（時間，費用等）醫患關系SambrookP.Compliancewithtreatmentinosteoporosispatients.Anongoingproblem.Aust

FamPhysician2006;35:135-8.Penning-vanBeestFJ,GoettschWG,ErkensJA,HeringsRM.Determinantsofpersistencewithbisphosphonates:astudyinwomenwithpostmenopausalosteoporosis.ClinTher2006;28:236-42.依從性的影響因素？25全部骨質疏松患者治療的持續性均不抱負一項為期一年的回顧性討論中(N=58,109)患者的治療:全部治療: 持續性<25%雷洛昔芬: 平均221天雙膦酸鹽: 平均245天雌激素: 平均262天雌激素+孕激素:平均292天McCombsJ,etal.Maturitas.2004;48:271-287.26依從=MPR

80%持續=用藥間隔<30天

57%不依從43%依從

80%間斷20%

持續SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-102224個月的調查結果

口服雙膦酸藥物治療的依從性差27治療的依從性和給藥頻率相關OsterbergL,BlaschkeT.NEnglJMed.2005;353:487-497.DataarefromClaxtonAJ,etal.ClinTher.2001;23:1296-1310.1009080706050403020100依從治療患者比(%)每日1次每天2次每天3次每天4次給藥頻率28Penning-vanBeestFJA,etal.Posterpresentedat:EULAR7thAnnualEuropeanCongressofRheumatology;June21-24,2006;Amsterdam,TheNetherlands對于雙膦酸藥物的治療依從的患者比例從最初6個月時為66%，3年時降低到40%患者比例患者對于口服雙膦酸藥物的依從性

隨著時間的延長降低29

口服雙膦酸藥物依從性差的主要緣由長期缺乏癥狀患者對于治療缺乏熟識簡潔的用藥方法上消化道刺激癥狀口服汲取效果差

對于特殊給藥方法的要求將影響依從性以及持續性影響依從性的因素301.ReginsterJY,etal.Bone.2006;38:S2-S6.2.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices.BoneHealthandOsteoporosis:AReportoftheSurgeonGeneral.2004.3.WeyckerD,etal.OsteoporosInt.2006;17:1645-1652.4.DowneyTW,etal.SouthMedJ.2006;99:570-575胃腸道不良反應以及嚴格用藥方法更降低了患者的用藥依從性依從性與骨折風險31結論:依從性差，使骨密度提升效果不抱負依從性差，使骨折風險降低效果不抱負依從性差，增加相關治療資源的使用作者(yr)數據庫(N)依從性結果Yood(03)1GroupPractice(176)<66%BMD療效不抱負Eastell(03)2IMPACTStudy(2,302)

<100%BRM降低不抱負Caro(04)3Saskatchewan(11,294)>80%降低骨折風險Siris(06)4MarketScan(6,825)>80%降低骨折風險Huybrechts(06)5Protocare(38,120)<80%治療成本增加1.YoodRA,etal.OsteoporosInt2003;14:965–9682.EastellR,etal.PresentedattheEuropeanSymposiumonCalcifiedTissues;May2003

3.CaroJJ,etal.OsteoporosInt.2004;15:1003-10084.SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-10225.HuybrechtsKF,etal.Bone2006;38:922–928

6.BriesacherBA,etal.PosterPresentationatASBMR,September2006;AbstractSA300依從性對于實際療效的影響320.51.01.52.02.53.03.5年椎體骨密度變化率(%)

持續用藥患者非持續用藥患者*全部時間點P<.003***SebaldtRJ,etal.PresentedatASBMR,October2004,PosterNo.M423

1002468骨密度受到依從性的影響33低依從性高依從性骨折危險系數00.20.40.60.81.016%風險降低P<.001N=11,249CaroJJ,etal.OsteoporosInt.2004;15:1003-1008.

降低骨折風險效果受到依從性的影響347.710持續不持續0246810121429%風險降低P<.0018.511依從不依從0246810121424個月骨折風險(%)21%風險降低P<.001N=35,537SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-1022雙膦酸藥物降低骨折風險效果

受到依從性的影響35訂正后的骨折危險系數0.001.002.00<20%50-69%1.781.50.51.591.221.251.020-49%70-89%>90%Penning-vanBeestFJA,etal.Posterpresentedat:EULAR7thAnnualEuropeanCongressofRheumatology;June21-24,2006;Amsterdam,TheNetherlands雙膦酸藥物依從性(MPR)改善依從性，

可以得到更好的骨折風險降低效果36與低于一年的依從性比較，長期口服雙膦酸藥物可以更好降低骨折風險雙膦酸藥物治療的依從性與骨折風險直接相關為達到抱負的降低骨折風險效果，需要確定對于雙膦酸藥物治療的長期依從性口服雙膦酸的依從性骨折相對風險1~2yrsvs<1yr0.813~4yrsvs<1yr0.49*Penning-vanBeestFJA,etal.PosterpresentedatECCEO,March28–312007;Porto,Portugal.2007雙膦酸藥物預防骨折發生需要長期治療(PHARMO)高質量藥物流行病學數據庫37口服雙膦酸藥物停藥1年內，骨折風險幾乎增加1倍(RR=1.88*)口服雙膦酸藥物停藥2年，骨折風險增加約2倍(RR=2.87*)為達到抱負的降低骨折風險作用，需要雙膦酸藥物的長期使用口服雙膦酸藥物依從性骨折相對風險停藥<1yrvs連續用藥1.88*停藥1~2yrsvs連續用藥1.97停藥≥2yrsvs急需用藥2.87*Penning-vanBeestFJA,etal.OralpresentationatECCEO,March28–312007;Porto,Portugal.2007口服雙膦酸藥物一旦停止使用，

降低骨折風險作用將飛快消滅(PHARMO)38影響患者的依從性因素社會經濟學因素醫療保健系統因素環境因素治療相關因素患者因素WHO,2003我們可以做什么？39DowneyTW,etal.

SouthMedJ.2006;99:570-575.

0102030405060708090100123456789101112持續用藥的時間每日一次每周一次患者比例P=NS每周一次口服雙膦酸藥物依從性未見顯著變化40每周與每月用藥間無明顯差異討論結果不統一，如持續用藥的討論:討論結果間存在沖突，每月與每周用藥比較并無顯著優勢作者結果討論贊助方ZhangetalAlnow>Risow>IbomMerck&Co,IncWeissetalAlnow>Risow>IbomMerck&Co,IncGoldetalRisow>IbomProctor&GambleCooperetalIbom+support>AlnowRocheandGSKAln=alendronate;Ib=ibandronate;om=每月一次;ow每周一次;Ris=risedronateZhangQetal.

Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.Poster

SA364

WeissTWetal.Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.PosterM358GoldDTetal.Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.PosterM367

CooperAetal.IntJClinPract2006;60:896–90541口服用藥的療效很難再提高進一步關注給藥間期每三月一次一年兩次一年一次最小程度影響患者生活方式胃腸外給藥(靜脈滴注/注射)一年一次靜脈滴注雙膦酸藥物治療，通過一年的良好依從性，確保實現骨質疏松治療的實際療效一年一次給藥的優勢42小結目前具有有效的治療方式，但是實際依從性很差與其他慢性疾病一樣，藥物治療的依從性差是療效欠佳的主要緣由新研發的藥物將盡可能降低這一影響一年一次給藥的藥物，其長期有效的治療，良好的平安性，可以顯著改善患者對于治療的依從性，從而滿意實際需要43內容骨質疏松的診斷與流行病學目前骨質疏松癥的治療現狀和依從性唑來膦酸治療骨質疏松癥的患者傾向性調查44國內一項骨質疏松患者的依從性

調研結果顯示：TNS2007QuantitativemarketingresearchreportforAclasta1,000Dairy72%的患者能夠依據醫生的要求使用口服雙膦酸鹽3-6個月。

58%的患者能夠堅持依據醫生的要求使用口服雙膦酸鹽1年.除了經濟因素的考慮，依從性差和胃腸道不良反應，嚴重影響骨質疏松治療的依從性。目前使用口服雙膦酸鹽的患者更情愿轉換成更便利、更平安和療效更強的雙膦酸鹽治療。目前使用阿侖膦酸鈉的患者只能堅持3.5~4.5個月的治療，對降低再發骨折風險并不滿意。Base:N=143whowillswitchcurrentBPprescriptiontoAclasta1.C9（如果C8中產品X不為0，出示示卡）對什么樣的患者您會停用福善美/固邦轉而處方這個產品呢？請告知我們在您看來最有可能的緣由。(單選)*D—Daily;W--Weekly45SS-46由每周口服阿侖膦酸鹽轉為一年一次單次靜脈輸注唑來膦酸5mg的平安性46SS-47討論目的為期12個月的隨機、雙盲、對比討論納入225名絕經后骨質疏松癥患者靜脈輸注唑來膦酸5mg＋口服勸慰劑52周靜脈輸注勸慰劑＋口服70mg阿侖膦酸鹽52周討論期間全部患者接受鈣劑1000mg/d及維生素D400IU/d主要目的比較絕經后婦女由阿侖膦酸鹽轉為唑來膦酸5mg靜脈治療12個月較基線的腰椎BMD變化與連續每周阿侖膦酸鹽治療者的差異。次要目的比較4個骨轉換指標12個月后較基線的變化百分比（尿NTX、血清β-CTX、P1NP、BSAP）。在一個亞組患者中進行骨活檢以證實骨重建的持續。評估相對于每周口服治療，患者對每年一次靜脈輸注治療的傾向性BSAP=骨特異性堿性磷酸酶;β-CTX=beta1型膠原C端肽;

NTX=1型膠原N端肽;P1NP=1型膠原氨基末端前肽;McClungM,etal.Bone.2007;41:122-128.47SS-48人群治療N均值(標準誤)平均差異95%CI*MITT唑來膦酸5mgIV1060.120(0.273)–0.708–1.491,0.075阿侖膦酸鹽70mgPO1100.828(0.288)ITT(LOCF)唑來膦酸5mgIV1130.167(0.258)

0.6461.400,0.108阿侖膦酸鹽70mgPO1120.813(0.283)*95%可信區間的計算基于t分布。BMD=骨密度;LOCF=末次觀測值結轉;

McClungM,etal.Bone.2007;41