第四章影響藥物效應(yīng)的因素FactorsAffectingDrugEffect第四章1一、藥物劑型溶液劑>混懸劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑二、給藥途徑靜注>吸入>肌注>皮下注射>口服>直腸>貼皮三、給藥時(shí)間、次數(shù)和療程四、藥物相互作用第一節(jié)藥物方面的因素一、藥物劑型第一節(jié)藥物方面的因素2（一）藥物相互作用的概念（二）藥物相互作用的結(jié)果（三）藥物相互作用的基本機(jī)制四、藥物相互作用(druginteraction)Go（一）藥物相互作用的概念四、藥物相互作用(druginte3廣義上：指2種或2種以上的藥物,經(jīng)相同或不同給藥途徑，同時(shí)或先后應(yīng)用，引起藥物療效或毒性發(fā)生改變的現(xiàn)象。狹義上：常指合并用藥后產(chǎn)生的不良相互作用(療效↓,不良反應(yīng)↑)。（一）藥物相互作用的概念廣義上：指2種或2種以上的藥物,經(jīng)相同或不同給藥途徑，同時(shí)或41.協(xié)同作用(synergism)：原有作用↑(1)相加作用(addition)：

合用時(shí)的作用=單用時(shí)作用之和（1+1=2）(2)增強(qiáng)作用(pontentiation)：

合用時(shí)的作用＞單用時(shí)作用之和（1+1＞2）(3)增敏作用(sensitization)：

某藥可使組織或受體對(duì)另一種藥物敏感性↑（二）藥物相互作用的結(jié)果1.協(xié)同作用(synergism)：原有作用↑（二）藥物相52.拮抗作用（antagonism）：原有作用↓

(1)相減作用（subtraction）：1+1＜1

(2)抵消作用（counteraction）：1+1=0

(3)脫敏作用（desensitization）：

某藥可使組織/受體對(duì)另一種藥物敏感性↓。

(4)翻轉(zhuǎn)作用（reversal）：

某藥可使另一種藥的作用性質(zhì)翻轉(zhuǎn)。(二）藥物相互作用的結(jié)果2.拮抗作用（antagonism）：原有作用↓(二）藥物相6藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用藥效學(xué)方面的相互作用藥劑學(xué)方面的相互作用(三)藥物相互作用的基本機(jī)制藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用(三)藥物相互作用的基本機(jī)制7指同時(shí)或連續(xù)應(yīng)用2種或2種以上的藥物，改變了藥物的體內(nèi)過(guò)程，從而引起藥效學(xué)發(fā)生變化。(1)影響藥物的吸收：口服：胃腸pH，胃腸運(yùn)動(dòng)，螯合與吸附注射：AD+普魯卡因吸入：第二氣體效應(yīng)1.藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用指同時(shí)或連續(xù)應(yīng)用2種或2種以上的藥物，改變了藥物的體內(nèi)過(guò)程，8血漿蛋白結(jié)合率>85%的藥物，置換結(jié)合可造成不良后果，如華法林+保泰松酸性藥物的血漿蛋白結(jié)合率較高，如ASA、利尿藥、口服降糖藥、抗凝血藥。普魯卡因、利多卡因使琥珀膽堿的血漿蛋白結(jié)合率↓。(2)影響藥物與血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率>85%的藥物，置換結(jié)合可造成不良后果，如華法9藥酶誘導(dǎo)劑→藥酶活性↑→自身及其他藥代謝↑.如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平。藥酶抑制劑→藥酶活性↓→其他藥代謝↓。如：西咪替丁、異煙肼等。

MAOI和AChEI可抑制特異性藥物代謝，如新斯的明、環(huán)磷酰胺、氮芥、己烯雌酚抑制血漿膽堿酯酶，使琥珀膽堿代謝↓。(3)影響藥物代謝藥酶誘導(dǎo)劑→藥酶活性↑→自身及其他藥代謝↑.如苯巴比妥、苯妥10改變尿液pH值：碳酸氫鈉+苯巴比妥。干擾藥物從腎小管分泌：弱酸性藥之間/弱堿性藥之間的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。如：丙磺舒+青霉素。改變腎小球?yàn)V過(guò)率:

如全麻藥改變腎血量(4)影響藥物排泄改變尿液pH值：碳酸氫鈉+苯巴比妥。(4)影響藥物排泄11指合并用藥后,某藥以直接或間接方式改變另一種藥物的效應(yīng),而對(duì)血藥濃度不一定產(chǎn)生影響。藥效學(xué)方面的相互作用可分為4種：2.藥效學(xué)方面的相互作用指合并用藥后,某藥以直接或間接方式改變另一種藥物的效應(yīng),而對(duì)12兩種藥物作用于同一生理系統(tǒng)，作用相似則協(xié)同，作用相反則拮抗。如：①中樞抑制藥合用→協(xié)同；②中樞抑制藥+中樞興奮藥→拮抗(2)受體水平的協(xié)同或拮抗①同一受體激動(dòng)藥合用→相加；②受體激動(dòng)藥+拮抗藥→拮抗。(1)生理性協(xié)同或拮抗兩種藥物作用于同一生理系統(tǒng)，作用相似則協(xié)同，作用相反則拮抗。13氟烷使心臟對(duì)CA敏感性↑→心律失常。(4)干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)：如三環(huán)類抑制CA再攝取→Adr升壓作用↑(5)改變體液和電解質(zhì)平衡:

利尿藥+強(qiáng)心苷(3)改變組織對(duì)藥物的敏感性：如氟烷使心臟對(duì)CA敏感性↑→心律失常。(3)改變組織對(duì)藥14概念：藥物在體外配伍直接發(fā)生理化反應(yīng)，使藥物療效降低或產(chǎn)生毒性反應(yīng)，稱--。靜脈滴注時(shí)尤應(yīng)注意配伍禁忌。機(jī)制：溶劑改變、pH值改變、混合順序改變、生成新的化合物、離子作用的影響。3.藥劑學(xué)方面的相互作用

體外藥物相互作用（invitro）

配伍禁忌（incompatibility）：

概念：藥物在體外配伍直接發(fā)生理化反應(yīng)，使藥物療效降低或產(chǎn)生15(1)溶劑的改變：注射液的溶劑多用注射用水，但有些非水溶性藥物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氫化可的松溶液+KCl溶液→氫化可的松↓紅霉素粉針劑+NaCl/GNS→沉淀。(先用注射用水溶解，再與上述液體混合不沉淀)配伍禁忌發(fā)生機(jī)制：(1)溶劑的改變：配伍禁忌發(fā)生機(jī)制：16配伍禁忌發(fā)生機(jī)制：(2)pH值的改變：pH值相差較大的注射液混合時(shí)易發(fā)生變化，如:硫噴妥鈉（偏堿）+GS（偏酸）→沉淀VitC+氨茶堿→沉淀，療效↓琥珀膽堿(pH3.0-4.5)+硫噴妥鈉(堿性)→琥珀膽堿水解、失效配伍禁忌發(fā)生機(jī)制：(2)pH值的改變：17配伍禁忌發(fā)生機(jī)制：(3)生成新的化合物如：CaCl2+NaHCO3→CaCO3↓(4)藥物混合順序的影響：

有些藥物直接混合可發(fā)生變化，若改變加藥順序可避免，如：氨茶堿+四環(huán)素→沉淀氨茶堿+輸液+四環(huán)素→澄明配伍禁忌發(fā)生機(jī)制：(3)生成新的化合物如：18配伍禁忌發(fā)生機(jī)制：(5)離子作用的影響：一般有機(jī)物分為陽(yáng)離子型（如堿性藥）、陰離子型（如酸性藥）、非離子型（葡萄糖、右旋糖酐、酯類）。一般情況下,陽(yáng)離子型/陰離子型均可與非離子型混合,而陰、陽(yáng)離子型混合時(shí)易發(fā)生變化。如青霉素+氨基糖苷類。琥珀膽堿(pH3.0-4.5)+硫噴妥鈉(堿性)配伍禁忌發(fā)生機(jī)制：(5)離子作用的影響：19第二節(jié)機(jī)體方面的因素年齡性別遺傳因素特異質(zhì)反應(yīng)疾病狀態(tài)心理因素機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性改變退出第二節(jié)機(jī)體方面的因素年齡疾病狀態(tài)退出20一、年齡（一）小兒的特點(diǎn)藥物清除率較高；對(duì)藥物較敏感；發(fā)育階段，易受藥物影響。（二）老年人特點(diǎn)器官功能減退；對(duì)藥物敏感性增高。一、年齡（一）小兒的特點(diǎn)21腎小球?yàn)V過(guò)率心臟指數(shù)生活能力腎血流量最大呼吸能力功能（%）年齡（歲）腎小球?yàn)V過(guò)率心臟指數(shù)生活能力腎血流量最大呼吸能力功能22二、性別藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。如：女性酒精代謝較男性慢，更易發(fā)生中毒反應(yīng);女性對(duì)特非那定的心臟毒性更敏感。激素作用：

雌、孕激素抑制藥物代謝

女性的CL＜男性，如：女性利眠寧t1/2為男性的2倍。女性的特殊生理時(shí)期對(duì)藥物作用的影響。二、性別藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。如：23三、遺傳因素遺傳因素是藥物代謝和效應(yīng)的決定因素：基因是決定藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶、受體活性與功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。如：快乙酰化型、慢乙酰化型種族差異（地理環(huán)境、文化背景、食物來(lái)源、習(xí)慣）對(duì)藥物代謝酶的活性和作用靶點(diǎn)的敏感性顯著不同，導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。如：普萘洛爾對(duì)中國(guó)人的降壓作用強(qiáng)于白人，且同種人群中個(gè)體差異可達(dá)10倍。三、遺傳因素遺傳因素是藥物代謝和效應(yīng)的決定因素：24四、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)概念：少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可與常人不同，但與藥物固有的作用基本一致。特點(diǎn)：通常是有害的，甚至致命；常與劑量無(wú)關(guān)。機(jī)制：遺傳變異、基因缺陷或先天遺傳異常所致，如G-6-PD缺陷用伯氨喹引起溶血。四、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)概念：少數(shù)特異質(zhì)病25五、疾病狀態(tài)疾病本身可導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)改變；肝腎功能減退。如：普萘洛爾血漿濃度（

g/L）肝硬化正常h五、疾病狀態(tài)疾病本身可導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)改變；普萘洛爾血漿濃26六、心理因素—安慰劑效應(yīng)安慰劑（placebo）：一般指由本身無(wú)特殊藥理活性的中性物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成的外形似藥的制劑。在廣義上還包括本身沒(méi)有特殊作用的醫(yī)療措施如假手術(shù)等。安慰劑效應(yīng)（placeboeffects）：安慰劑產(chǎn)生的效應(yīng)。包括非特異性藥物效應(yīng)、非特異性醫(yī)療效應(yīng)和自然恢復(fù)。六、心理因素—安慰劑效應(yīng)安慰劑（placebo）：一般指由本27安慰劑效應(yīng)非特異性藥物效應(yīng)藥理學(xué)效應(yīng)安慰劑絕對(duì)效應(yīng)非特異性醫(yī)療效應(yīng)自然恢復(fù)無(wú)治療總效應(yīng)安慰劑效應(yīng)（placeboeffects）安非特異性藥物效應(yīng)藥理學(xué)安慰劑非特異性醫(yī)療效應(yīng)自然恢復(fù)無(wú)治療28六、心理因素—安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)主要由病人的心理因素引起，來(lái)自病人對(duì)藥物和醫(yī)生的信賴。實(shí)際上，不少藥物或其他治療手段的治療效果往往不是治療本身的作用，只是安慰劑效應(yīng)。在評(píng)價(jià)藥物療效時(shí)，應(yīng)考慮安慰劑效應(yīng)的影響。六、心理因素—安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)主要由病人的心理因素引起，29七、機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性變化耐受性(tolerance)多次連續(xù)用藥后，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性逐漸降低，需增加劑量才能保持藥效。快速耐受性(tachyphylaxia)短期反復(fù)用藥后，藥效遞減直至消失。耐藥性（drugres