藥物多晶型在藥物研發過程中的應用

藥物多晶型（rgpolimorph）是指藥物晶體有兩種以上的空間排列方式。許多藥物存在多晶型現象,不同晶型可能具有不同的晶癖、熔點、密度、穩定性、溶解度、溶出速率等理化性質,以及不同的松密度、流動性、可壓性等粉體學性質。因此,藥物的晶型可能會影響制劑的生產過程與制劑的體內外藥物效果。制劑的各制備操作單元可能存在加工誘生相變(processing-inducedtransformations,PITs),因此在制劑過程中需要運用適宜的分析方法監控晶型變化,尤其是運用過程分析技術(processanalyticaltechnology,PAT)進行實時監控以確保產品質量。本文從藥物多晶型的概念、藥物多晶型與制劑產品安全性和有效性的關系、制備過程中藥物晶型與制備工藝的相互影響、生產過程中的晶型監控等方面,對藥物多晶型的研究現狀進行簡述,旨在為新藥、仿制藥的制劑研發以及藥品質量控制提供參考。1影響藥品穩定性和療效多晶型的定義由McCrone在1965年提出,是指具有2種以上分子排列方式的固體結晶相不同的藥物晶型具有不同的晶格能,因而可影響晶體的表觀溶解度和溶出度不同的藥物晶型具有不同的晶格熱力學穩定性和功能基團微環境,因而會影響晶體穩定性,進而影響藥品穩定性和療效。雅培有限公司的HIV蛋白抑制劑利托那韋是一個典型的例子此外,不同的藥物晶型具有不同的機械性能和晶體形態學,導致松密度、流動性、可壓性等粉體學性質不同,進而影響制劑工藝綜上所述,不同的藥物晶型具備不同的溶解度溶出度、穩定性等理化性質,因而可影響制劑的生產過程、藥物穩定性及生物利用度,進而影響藥品的安全性和有效性。為了確保藥品質量,有必要對不同的藥物晶型進行研究。若不同晶型的性質差異對藥品質量有影響,則需要對不同的藥物晶型進行選擇,并建立產品的質量標準,如圖2所示。在選擇藥物的晶型時,一般優先選擇熱力學穩定的晶型。對于無定型和亞穩型晶體,雖然可以提高溶出度,但是隨著時間的推移有可能會轉變為更穩定的晶型,所以須保證藥品在后續制劑制備、貯存時晶型不發生改變2晶型影響藥品溶出度藥物的晶型確定后,確保制劑產品中藥物晶型保持不變十分重要。但是,晶型易受到溫度、壓力、相對濕度的影響,因此在制劑工藝的粉碎、制粒、干燥、壓片、包衣等操作過程及貯存過程中易發生轉變,進而影響藥品溶出度及生物利用度。這里主要討論固體制劑過程中各操作單元對藥物晶型的影響。2.1藥物研磨法固體制劑工藝的第一步通常是粉碎,用以減小藥物粒徑、增加比表面積。研磨是粉碎中常用的手段之一,高能量的過程及過程中產生的高溫易誘導晶型轉變。通常藥物在較低的溫度下研磨趨向于生成非晶型,而在高溫下研磨易生成亞穩型或是穩定型研磨過程中加入溶劑或輔料共研磨是制劑工藝中常用的方法。在研磨過程中溶劑作為潤滑劑會影響分子排列,輔料的加入也可能會誘導晶型轉變。Hu等2.2濕法制粒及其應用制粒是把物料加工后制成具有一定形狀與大小的顆粒狀物,以達到改善粉體流動性與可壓性的過程。制粒是壓片、膠囊填充等的共同單元操作,主要分為濕法制粒和干法制粒。其中,濕法制粒中的高剪切力、溫度變化以及引入的溶劑均會促使藥物的晶型發生轉變。Guo等除此之外,濕法制粒過程中引入的溶劑易與藥物形成溶劑化物,改變藥物晶型。茶堿是一個典型的例子,Sakamoto等干法制粒是另一種常用的制粒手段,該過程中不引入溶劑,有利于提高藥物的化學穩定性和物理穩定性。干法制粒對藥物晶型的影響也比濕法制粒小得多,但混合物料經過反向旋轉滾軸的高擠壓過程可能會影響藥物的晶型。例如,Bozic等2.3干燥、冷凍干燥的影響干燥是固體制劑工藝中的一個重要步驟,特別是濕法制粒后需要干燥以除去引入的溶劑。藥物多晶型常在干燥過程中發生晶型轉變,尤其是溶劑化物易在干燥過程中失去結晶水或溶劑分子。如前所述,茶堿濕法制粒后變為一水合物,而在干燥過程中失去結晶水再次變為無水物冷凍干燥的原理是冰晶升華,首先將濕物料凍結至晶點溫度以下,然后在低溫低壓條件下使物料中的水升華,從而達到干燥的目的。冷凍干燥是在低溫條件下進行,因此不會破壞藥品的熱敏成分。但是冷凍干燥中涉及到溫度的變化及結晶水的升華等復雜過程,可能會誘導晶型的轉變。Kauppinen等2.4力下的轉變通常,多晶型藥物的亞穩定型與穩定型在壓力下會相互轉變,并且轉變比例隨著壓力的增大或壓片次數的增多而加大。利福平的晶型Ⅱ在壓力超過2000psi時轉化為晶型Ⅰ2.5微丸對面包晶型的影響一般情況下,固體制劑的薄膜包衣不會導致晶型轉變,但部分產品如微丸是在制劑過程中將藥物溶解后作為包衣層,故在包衣過程中易發生晶型轉變。Lust等3生產過程中的應用制劑生產過程中,運用適宜的分析技術對晶型變化進行監控有利于確保藥品質量。大量的分析技術可用于監控晶型的變化:觀察晶體形態學的顯微技術有光學顯微鏡技術(lightmicroscope)、電子顯微鏡技術(electronmicroscopy)等PAT技術的核心在于將檢測與生產融為一體。傳統的制藥工業通常采用批處理的方法進行樣品分析。這種隨機收集樣品用以質量評價的離線方法不僅耗時且效率低下,不能完全掌握生產過程中的產品信息,并且相關信息是從一個生產階段后的樣品中獲取,不能實現過程控制。為了確保產品的高品質,FDA提倡使用過程分析技術(PAT)實行在線、實時分析近紅外光譜(near-infraredspectroscopy,NIR)和拉曼光譜是重要的PAT手段,其可以在不接觸和不破壞樣品的情況下快速獲取樣品信息。近紅外光譜和拉曼光譜均屬于振動光譜。近紅外光譜根據不同晶型的內部空間排列不同,分子的振動-轉動能級變化不同,進行定性及定量分析。拉曼光譜是一種散射光譜分光技術,可通過檢測特征頻率的分子振動和轉動信息來確定物質的化學結構。Otsuka等拉曼光譜是常用的另一種PAT手段。Potter等從美國FDA正式公布PAT工業指南以來,世界先進的制藥企業逐漸將PAT運用于藥品生產中。然而,我國的醫藥生產長期以來采用傳統常規儀表加手動控制的生產方式,對PAT的認知不夠充分,并且PAT的運用需要制藥企業具有相當的規模和經濟實力,所以在我國很少有制藥企業將PAT運用于藥品生產中。但是PAT能幫助我們找出影響關鍵質量屬性的根本原因,從而制定出相應的控制策略,從源頭設計確保產品質量。因此,制藥行業必將會從現有傳統的生產模式逐步轉向自動化、高質量的PAT生產模式。4制劑生產過程中晶型的監控藥物多晶型知識有助于藥物的合理選擇,以及在設計制劑工藝時預估、控制或防止晶型轉變以確保制劑產品的質量。不同的藥物晶型具備不同的理化性質,而制劑生產過程中的粉碎、制粒、干燥、壓片、包衣等操作過程可能誘導晶型轉變,因而可影響藥品的安全