緩釋和控釋制劑緩釋和控釋制劑第1頁第一節概述緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內連續釋放藥品以到達長期有效作用制劑。其中藥品釋放主要是一級速度過程，對于注射型制劑，藥品釋放可連續數天至數月；口服劑型連續時間依據其在消化道滯留時間，普通以小時計。緩釋和控釋制劑第2頁控釋制劑系指藥品能在預定時間內自動以預定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍制劑。廣義控釋制劑包含控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑范圍。狹義控釋制劑則普通是指在預定時間內已零級或靠近零級速度釋放藥品制劑。緩釋和控釋制劑第3頁英文名稱：Sustained-releasepreparationsControlled-releasepreparationsModified–releasepreparations緩釋和控釋制劑第4頁緩控釋制劑特點:①對半衰期短或需頻繁給藥藥品，能夠降低服藥次數，提升病人順應性，使用方便。②使血液濃度平穩，防止峰谷現象，有利于降低藥品毒副作用。③可降低用藥總劑量，所以可用最小劑量到達最大藥效。不是全部藥品都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大（大于1g）、半衰期很長（大于24h）、不能在小腸下端有效吸收藥品等。緩釋和控釋制劑第5頁緩控釋制劑不足：①在臨床應用中對劑量調整靈活性降低，假如碰到某種特殊情況（如出現較大副反應），往往不能馬上停頓治療。②緩釋制劑往往是基于健康人群平均動力學參數而設計，當藥品在疾病狀態體內動力學特征有所改變時，不能靈活調整給藥方案；③制備緩、控釋制劑所包括設備和工藝費用較常規制劑昂貴。緩釋和控釋制劑第6頁一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫型兩種。藥品以分子或微晶、微粒形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥品被包裹在高分子聚合物膜內，則形成貯庫型緩、控釋制劑。兩種類型緩、控釋制劑所包括釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。緩釋和控釋制劑第7頁（一）溶出原理溶出速度慢藥品顯示出緩釋性質。依據Noyes-Whitney溶出速度公式，經過降低藥品溶解度，增大藥品粒徑，以降低藥品溶出速度，到達長期有效作用。詳細方法：

1.制成溶解度小鹽或酯

2.與高分子化合物生成難溶性鹽

3.控制粒子大小緩釋和控釋制劑第8頁以擴散為主緩、控釋制劑，藥品首先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速率控制。藥品釋放以擴散為主結構有以下幾個：

1.水不溶性包衣膜

2.含水性孔道包衣膜

3.骨架型藥品擴散（二）擴散原理零級釋放不呈零級釋放，符合Higuchi方程緩釋和控釋制劑第9頁利用擴散原理到達緩、控釋作用方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加粘度以降低擴散速度5.制成植入劑6.制成乳劑緩釋和控釋制劑第10頁釋藥系統決大多數取決于溶出或擴散，但一些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕過程，結果使藥品擴散路徑長度改變，形成移動界面擴散系統。這類系統優點在于材料生物溶蝕性能不會最終形成空骨架，缺點則是因為影響原因多，其釋藥動力學較難控制。（三）溶蝕與擴散、溶出結合緩釋和控釋制劑第11頁（四）滲透壓原理利用該原理制成控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥品，比骨架型緩釋制劑更為優越。（水不溶性聚合物）（水溶性藥品和水溶性聚合物或其它輔料）（激光或高速機械鉆）緩釋和控釋制劑第12頁只要膜內藥品維持飽和溶液狀態，釋藥速率恒定，即以零級速率釋放藥品。胃腸液中離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑釋藥速率與pH值無關，在胃中與腸中釋藥速率相等。這類系統優點在于其可傳遞體積較大，理論上，藥品釋放與藥品性質無關，缺點是造價貴，另外對溶液狀態不穩定藥品不適用。緩釋和控釋制劑第13頁由水不溶性交聯聚合物組成樹酯，其聚合物鏈重復單元上含有成鹽基團，藥品可結合于樹脂上。當帶有適當電荷離子與離子交換基團接觸時，經過交換將藥品游離釋放出來。樹脂+—藥品+X-

樹脂+—X-+藥品-樹脂-—藥品+Y+

樹脂-

-—Y++藥品+

（五）離子交換作用緩釋和控釋制劑第14頁二、緩釋、控釋制劑設計1.理化原因（1）劑量大小普通0.5~1.0g單劑量是常規制劑和緩釋制劑最大劑量。（2）pKa、解離度和水溶性（3）分配系數（4）穩定性（一）影響口服緩釋、控釋制劑設計原因緩釋和控釋制劑第15頁（1）生物半衰期半衰期＜1h或半衰期＞24h藥品不宜制成緩釋制劑。（2）吸收緩釋制劑釋藥速度必須比吸收速度慢，不然，藥品還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收常數地藥品，不太適宜制成緩釋制劑。（3）代謝在吸收前有代謝作用藥品制成緩釋劑型，生物利用度都會降低。2.生物原因緩釋和控釋制劑第16頁（二）緩釋、控釋制劑設計緩釋、控釋制劑普通適合用于半衰期短藥品（t1/2為2~8h），半衰期小于1h或大于12h藥品，普通不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很猛烈以及溶解吸收很差藥品，劑量需要精密調整藥品，普通也不宜制成緩釋惑控釋制劑。抗生素類藥品，因為其抗菌效果依賴于峰濃度，故普通不宜制成普通緩釋、控釋制劑。1.藥品選擇緩釋和控釋制劑第17頁2.設計要求（1）生物利用度（bioavailability)緩釋、控釋制劑相對生物利用度普通應在普通制劑80%~120%范圍內。若藥品吸收部位主要在胃和小腸，宜設計每12h服一次，若藥品在結腸也有吸收，則可考慮每24h服一次。可經過藥品在胃腸道中吸收速度控制適宜制劑釋放速度和選取適當材料確保緩釋、控釋制劑有很好生物利用度。緩釋和控釋制劑第18頁（2）峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩態時峰濃度與谷濃度之比應小于普通制劑，也可用波動百分數表示。依據此項要求，普通半衰期短、治療指數窄藥品，可設計每12h服一次，而半衰期長或治療指數寬藥品則可24h服一次。若設計零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，這類制劑血藥濃度平穩。緩釋和控釋制劑第19頁3.緩釋、控釋制劑劑量計算普通依據普通制劑使用方法和劑量進行經驗式計算；也可采取藥品動力學方法進行計算，但包括原因很多，計算結果僅供參考。緩釋和控釋制劑第20頁（1）僅含緩釋或控釋個別，無速釋個別劑量計算：

1）緩釋或控釋制劑零級釋放

Dm=CVKtd

X=CVkro=CVk

式中kro為零級釋放速度常數，

X為體內藥量，k為消除速度常數，V為表觀分布容積，C為有效濃度，td為要求維持時間。

2）緩釋制劑一級釋放：在穩態時Dmkrl=CVkDm=CVk/krl

3）近似計算：

Dm=X0ktdDm=X0（0.693/t1/2）tdKrl為一級釋放常數X0為普通制劑劑量緩釋和控釋制劑第21頁（2）現有緩釋或控釋個別，又有速釋個別劑量計算：

DT=Di+Dm緩釋個別沒有時滯，緩釋個別為零級釋放時：DT=Di+Dm=X0–CVkTmax+CVktd緩釋個別沒有時滯，緩釋個別為一級釋放時：DT=（X0–DmkrlTmax）+kCV/krl近似計算：

DT=Di+Dm=X0+X0ktd=X0[1+(0.693/t1/2)td]緩釋和控釋制劑第22頁4.緩釋、控釋制劑輔料緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥品釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。緩釋和控釋制劑第23頁骨架型阻滯材料有：①溶蝕性骨架材料：常見有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。②親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。③不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。緩釋和控釋制劑第24頁①不溶性高分子材料如乙基纖維素②腸溶性高分子，如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。包衣膜阻滯材料有：增稠劑：是一類水溶性高分子材料，主要用于液體藥劑。常見有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。緩釋和控釋制劑第25頁（三）緩釋、控釋制劑處方和制備工藝1.骨架型緩釋、控釋制劑（1）骨架片

1）親水性凝膠骨架片

2）蠟質骨架片

3）不溶性骨架片（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（3）胃內滯留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸緩釋和控釋制劑第26頁2.膜控型緩釋、控釋制劑（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小片（5）滲透泵片緩釋和控釋制劑第27頁三、緩釋、控釋制劑體內、體外評價（一）體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法依據《中國藥典》年板要求進行緩釋、控釋制劑體外藥品釋放度試驗。2.取樣點設計釋藥全過程時間不應低于給藥時間間隔，且累積釋放率要求到達90%以上。除另有要求外，從釋藥速率曲線圖中最少選出3個取樣點：1)t為開始0.5~1h(累積釋放率約30%)，用于考查藥品是否有突釋；2)t為中間時間點(累積釋放率約50%)，用于確定釋藥特征；3)最終取樣時間點(累積釋放率約﹥75%)，用于考查釋藥量是否基礎完全。緩釋和控釋制劑第28頁（二）體內生物利用度和生物等效性《中國藥典》要求緩釋、控釋制劑生物利用度與生物等效性試驗應在單次給藥與屢次給藥兩種條件下進行。單次給藥（雙周期交叉）試驗目標在于比較受試者于空腹狀態下服用緩釋、控釋藥品動力學特征。屢次給藥是比較受試制劑與參比制劑屢次連續用藥達穩態時，藥品吸收程度、穩態血濃和波動情況。緩釋和控釋制劑第29頁（三）體內外相關性系指體內吸收相吸收曲線與體外釋放曲線之間對應各個時間點回歸，得到直線回歸相關系數符合要求，即可認為含有相關性。體內外相關性試驗反應緩、控釋制劑整個體外釋放曲線與整個血藥濃度-時間曲線之間關系。只有當體內外含有相關性，才能經過體外釋放曲線預測體內情況。緩釋和控釋制劑第30頁體內外相關性歸納為3種：①體外釋放于體內吸收兩條曲線上對應各個時間點應分別相關，這種相關簡稱點對點相關；②應用統計矩分析原理建立體外釋放平均時間與體內平均滯留時間之間相關，因為能產生相同平均滯留時間可有很多不一樣體內曲線，所以體內平均滯留時間不能代表體內完整血藥濃度-時間曲線；③將一個釋放時間點（t50%、t100%）與一個藥代動力學（如AUC、Cmax、tmax）之間單點相關，但它只說明個別相關。緩釋和控釋制劑第31頁1.體內-體外相關性建立（1）體外累積釋放率-時間釋放曲線（2）體內吸收率-時間吸收曲線2.體內-體外相關性檢驗當體外藥品釋放為體內藥品吸收限速原因時，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內吸收曲線上相對應各個時間點釋放率和吸收率回歸，得直線方程。假如直線相關系數大于臨界相關系數（P<0.01），可確定體內外相關。過程：緩釋和控釋制劑第32頁第二節口服定時和定位釋藥系統口服定時釋藥系統或稱擇時釋藥系統（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)就是依據人體生物節律改變特點，按照生理和治療需要而定時定量釋藥一個新型給藥系統。該系統其它名稱有脈沖釋藥(pulsed/pulsatilerelease)、定時鐘（timeclock)、鬧鐘(alarmclock)和時控-突釋系統(timecontrolledexplosivesystem)。一、口服定時釋藥系統緩釋和控釋制劑第33頁一、口服定時釋藥系統（一）滲透泵定時釋藥系統（二）包衣脈沖系統（三）柱塞型定時釋藥膠囊緩釋和控釋制劑第34頁（一）滲透泵定時釋藥系統滲透泵定時釋藥系統是用滲透泵技術制備定時釋藥制劑。如美國上市產品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨3∶00左右患者體內兒茶酚胺水平增高時釋放一個脈沖劑量藥品，十分符合該病節律改變需要。緩釋和控釋制劑第35頁（二）包衣脈沖系統（1）膜包衣定時爆釋系統（time-controlledexplosionsystem）是用外層膜和膜內崩解物質控制水進入膜，使崩解物質崩解而脹破膜時間來控制藥品釋放時間。（2）薄膜包衣片可采取普通片薄膜包衣技術制成。1.膜包衣技術緩釋和控釋制劑第36頁壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑包衣材料主要是蠟類加致孔劑；溶蝕型脈沖制劑常見材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑選取材料主要有高粘度HPMC，羥乙基纖維素（HEC）等。2.壓制包衣技術緩釋和控釋制劑第37頁組成：水不溶性膠囊殼體、藥品貯庫、定時塞、水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。（三）柱塞型定時釋藥膠囊緩釋和控釋制劑第38頁二、口服定位釋藥系統口服定位釋藥系統(oralsite-specificdrugdeliverysystem)是指口服后能將藥品選擇性地輸送到胃腸道某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥品劑型。依據藥品在胃腸道釋藥部位不一樣可分為胃定位釋藥系統，小腸定位釋藥系統和結腸定位釋藥系統。緩釋和控釋制劑第39頁目標：①改進藥品在胃腸道吸收，防止其在胃腸生理環境下失活，如蛋白質、肽類藥品制成結腸定位釋藥系統；②治療胃腸道局部疾病，可提升療效、降低劑量，降低全身性副作用；③改進緩釋、控釋制劑因受胃腸運動影響而造成藥品吸收不完全、個體差異大等現象。緩釋和控釋制劑第40頁（一）胃定位釋藥系統胃定位釋藥系統主要是口服胃滯留給藥系統(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem)，對于易在胃中吸收藥品或在酸性環境中溶解藥品，在小腸上部吸收率高藥品和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病藥品適宜制成這類制劑。緩釋和控釋制劑第41頁（二）口服小腸釋藥系統該釋藥系統口服后，在胃內保持完整，進入小腸后，能按設計要求釋放藥品，到達速釋和緩釋目標。主要是包腸溶衣釋藥系統，也可采取定時釋藥系統，但將兩種技術結合，可確保藥品只在小腸釋放。適合用于在胃內失活或對胃刺激性大藥品。緩釋和控釋制劑第42頁（三）口服結腸定位釋藥系統(簡稱OCDDS)是指用適當方法使藥品口服后防止在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥品，運輸到回盲腸部后釋放藥品而發揮局部和全身治療作用一個給藥系統，是一個定位在結腸釋藥制劑。緩釋和控釋制劑第43頁結腸定位釋藥系統優點：①提升結腸局部藥品濃度，提升藥效，有利于治療結腸部位病變，如Crohn’s病、潰瘍性結腸炎、結腸癌和便秘等；②結腸給藥可防止首過效應；③有利于多肽、蛋白質類大分子藥品吸收，如激素類藥品、疫苗、生物技術類藥品等；④固體制劑在結腸中轉運時間很長，可達20~30h，所以OCDDS研究對緩、控釋制劑，尤其是日服一次制劑開發含有指導意義。緩釋和控釋制劑第44頁OCDDS類型：（1）時控性OCDDS用適當方法制備含有一定時滯即口服后5~12h開始釋放藥品，可達結腸靶向轉運目標。緩釋和控釋制劑第45頁（2）pH敏感型OCDDS是利用在結腸較高pH值環境下溶解pH依賴性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸纖維素肽酸酯等），使藥品在結腸部位發揮療效。有時可能因為結腸病變或細菌作用，其pH低于小腸，使藥品在結腸不能充分釋藥，所以這類系統可和時控型系統結合，以提升結腸定位釋藥結果。緩釋和控釋制劑第46頁（3）生物降解型OCDDS是利用結腸中細菌產生酶對一些材料含有專一降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥品型。還有生物粘附型OCDDS以及前面幾個技術綜合使用制備OCDDS等。緩釋和控釋制劑第47頁第三節靶向制劑靶向制劑又稱靶向給藥系統(targetingdrugsystem,TDS)，是指載體將藥品經過局部給藥或全身血藥循環而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構給藥系統。利用人體生物學特征，如pH梯度(口服制劑結腸靶向)、毛細血管直徑差異、免疫防衛系統、特殊酶降解、受體反應、病變部位特殊化學環境(如：pH值)和一些物理伎倆(如：磁場)，將藥品傳送到病變器官、組織或細胞。一、概述緩釋和控釋制劑第48頁靶向制劑適合用于：①藥劑學方面穩定性低或溶解度小；②生物藥劑學方面吸收小或生物不穩定性（酶、pH值等）；③藥品動力學方面半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；④臨床方面治療指數(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細胞屏障等。緩釋和控釋制劑第49頁靶向制劑三要素：成功靶向制劑應具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個要素，即靶向制劑不但要求藥品選擇性地抵達特定部位靶組織、靶器官、靶細胞甚至細胞內結構，而且要求有一定濃度藥品滯留相當初間，方便發揮藥效，而載體應無遺留毒副作用。緩釋和控釋制劑第50頁（一）靶向制劑分類按分布水平可分為三級。一級指抵達靶組織或靶器官，二級指抵達細胞，三級指抵達細胞內特定部位。按靶向性原動力可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學靶向制劑等。緩釋和控釋制劑第51頁（二）靶向性評價1.相對攝取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

3.峰濃度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

注：p和s分別表示藥品制劑及藥品溶液緩釋和控釋制劑第52頁二、被動靶向制劑

(passivetargetingpreparation)系利用藥品載體，使藥品被生理過程自然吞噬而實現靶向德制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細胞系統巨噬細胞(尤其是肝Kupffer細胞)攝取，經過正常生理過程運至肝、脾等器官制劑。乳劑、脂質體、微球和納米粒都能夠作為被動靶向制劑載體。緩釋和控釋制劑第53頁（一）乳劑乳劑靶向性特點在于它對淋巴親合性。乳滴靜脈注射經巨噬細胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實現靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，含有淋巴靶向性。W/O型和O/W型乳劑即使都有淋巴定向性，但二者程度不一樣。乳劑中藥品釋放機制主要有透過細胞膜擴散、經過載體使親水性藥品變為疏水性而更易透過油膜或經過復乳中形成混合膠束轉運等。乳劑粒徑大小，乳化劑種類、用量和乳劑類型對靶向性有影響。緩釋和控釋制劑第54頁（二）脂質體脂質體進入體內可被巨噬細胞作為異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細胞較豐富器官中濃集，可治療腫瘤擴散轉移，以及肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細胞疾病。同時可顯著降低藥品毒性。脂質體屬于膠體系統，其組成與細胞膜相同，能顯著增強細胞攝取，延緩解克服耐藥性，脂質體在體內細胞水平上作用機制有吸附、脂交換、內吞、融合等。緩釋和控釋制劑第55頁藥品制成微球后主要特點是緩釋長期有效和靶向作用。靶向微球材料多數是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。小于7μm時普通被肝、脾中巨噬細胞攝取，大于7~10μm微球通常被肺最小毛細血管床以機械方式截留，被巨噬細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。微球中藥品釋放機制為擴散、材料溶解和材料降解。（三）微球緩釋和控釋制劑第56頁納米粒靜脈注射后，普通被單核-巨噬細胞系統攝取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%)，少許進入骨髓。有些納米粒含有在一些腫瘤中聚集傾向，有利于抗腫瘤藥品應用。采取聚合物材料和給藥路徑不一樣，納米粒在體內分布與消除也不一樣。（四）納米粒緩釋和控釋制劑第57頁三、主動靶向制劑

(activetargetingpreparation)是用特殊和周密生物識別設計，將藥品定向地運輸到靶區濃集發揮藥效。包含修飾藥品載體和前體藥品與藥品大分子復合物兩大類。修飾方法：①表面修飾；②連接特定配體，③連接單克隆抗體。緩釋和控釋制劑第58頁（一）修飾藥品載體1.修飾脂質體（1）長循環脂質體（2）免疫脂質體（3）糖基修飾脂質體2.修飾納米乳3.修飾微球4.修飾納米球（1）聚乙二醇修飾納米球（2）免疫納米球緩釋和控釋制劑第59頁（二）前體藥品和藥品大分子復合物1.前體藥品（prodrug）是活性藥品衍生而成藥理惰性物質，能在體內經化學反應或酶反應，使活性母體藥品再生而發揮其治療作用。前提藥品在特定靶部位再生為母體藥品基礎條件：①使前體藥品轉化反應五或