GCP檢查中

專業檢查的流程與技巧王全楚1醫學資料王全楚

博士科主任、主任醫師國家藥監局GCP檢查員濟南軍區感染病專業主任委員河南省感染病學會副主任委員河南省熱帶醫學和寄生蟲病副主委河南醫院管理協會傳染病分會副主委濟南軍區感染病診療中心主任新鄉醫學院教授、碩士生導師獲軍隊和省科技進步獎6項。主編專著8部。發表論文240篇。講者介紹2醫學資料藥品現場檢查的十三要、戒1要謀定而后動，戒倉促出征2要親力親辦，戒拿來主義3要多看多問，戒隨意指導4要搶占先機，戒錯失良機5要捕捉異常，戒熟視無睹6要打破常規，戒循規蹈矩7要敏查勤記，戒雍容懶散8要抽絲駁繭，戒淺嘗輒止9要及時梳理，戒留有缺憾----國家FDA藥品認證管理中心劉淵副主任3醫學資料藥品現場檢查的十三要、戒10要善于交流，戒強詞奪理11要精準報告，戒八股文章12要科學檢查，戒機械教條13要智慧負責，戒圓滑躲避4醫學資料主要內容一、新申請專業現場檢查的基本流程二、復核專業現場檢查中的常見問題三、檢查員需要重點把握的幾個問題5醫學資料啟動會組織管理（檢查與考核）輔助科室檢查各專業醫療設施設備制度和SOP評定并撰寫現場檢查報告結束會議抽查考核一、現場檢查基本流程及SOP（聽匯報、提問題、查現場）聽匯報6醫學資料1、聽匯報：從專業匯報中了解基本信息科室專業特色、學術地位、科研成果等PI簡介（擔任學術職務、GCP培訓、論文等）學科梯隊及培訓情況病床數、門診數、住院數管理制度、SOP目錄近年參加的藥物臨床試驗情況7醫學資料新申請認證專業情況一覽表專業地位特色人員PI床位門診量年收治GCP培訓專業SOP呼吸消化血液普外骨科麻醉婦科兒科急診8醫學資料2、提問題：GCP知識現場考核GCP及有關藥物臨床試驗的其他法規和規范性文件藥物臨床試驗技術知識本機構，或本專業制定的管理制度、技術設計規范和標準操作規程儀器設備的操作使用9醫學資料專業科室臨床試驗研究團隊的組成科主任主要研究者研究者CRC科室秘書（兼二級質量管理員）一級質量管理員受試者10醫學資料（1）對專業負責人提問申報藥物臨床試驗新專業目的是什么？新藥臨床試驗項目來后應該怎么做？需要申辦者提供什么材料？藥檢報告來源？專業的質量保證體系如何？臨床研究方案制定的主要內容是什么？本專業特色的SOP，并有規范的格式、起草人、審校人、批準人均親筆簽字。11醫學資料（2）科室秘書的資質要求經過GCP培訓具備一定藥物臨床試驗工作經驗熟悉藥物臨床試驗法規和流程了解本專業不同藥物試驗的特殊要求能指導一級質量管理人員工作具有較強的計算機文字處理能力，及一定的檔案管理知識12醫學資料科室秘書的職責-平時提起并參加科室藥物試驗管理制度和SOP文件的制定、增補、修訂。定期組織科室研究人員進行GCP、SOP等相關知識學習。管理試驗相關文件。協調科室相關人員接受視察、稽查、監察。協助管理、分配試驗用儀器設備。13醫學資料科室秘書的職責-具體試驗參與試驗方案、SOP制定修改。進行試驗成本的預算，協助科主任與申辦者洽談試驗協議。協助申辦者組織科室啟動會。對科室臨床試驗的質量進行督察。14醫學資料不良事件的定義，不良事件與不良反應的區別，如何判斷不良反應（5級評判）？SAE的定義、處理及報告盲法有幾種？如何設計？什么是盲態審核？Ⅰ級揭盲、Ⅱ級揭盲各期臨床試驗的定義、目的、最低病例數專業可能涉及的問題15醫學資料對照試驗設計有哪幾類？選擇對照藥的原則門診病人如何保證資料可溯源？批件由SFDA發，有效期多長？盲底保存在何處，何時需要緊急破盲？原始資料包括哪些？專業可能涉及的問題16醫學資料監查、稽查、視察的定義PI需簽字的文件依從性的計算方式？ITT、PP、SS、FAS的定義PI需要具備的條件總結報告應該包括哪些內容？專業可能涉及的問題17醫學資料（3）研究護士（CRC）CRC,clinicalresearchcoordinator，臨床研究協調員，又稱研究護士studynurse在西方國家，CRC作為一項專門的職業有30多年的歷史。歐美CRC的專業背景以護士出身居多，約占60％，其次是藥劑師15％～20％；其他還有檢驗技師、以及有醫學、生物學專業背景的CRC，甚至還有秘書等其他專業出身的CRC。除不能直接對受試者進行診斷與治療以外，CRC的工作范圍涉及到臨床試驗的其他各個方面。18醫學資料CRC資質要求有一定的醫藥與試驗研究的基礎知識。在獨立承擔CRC工作前，應培訓GCP、醫學倫理學、藥學、專科知識。責任心強。工作時間、工作場所相對固定。有一定的計算機操作知識。19醫學資料CRC工作職責向受試者解釋試驗目的、試驗內容，獲取知情同意，幫助研究者進行入組。通過經常的電話隨訪等手段，及時發現不良事件并追蹤預后。按照方案規定的隨訪時間窗協調受試者與研究者的日程，安排隨訪時間。實施某些物理檢查：如測體溫、量血壓、心電圖檢查等。進行臨床標本的采集，把要送往中心實驗室的標本進行離心等預處理，并確保標本運送前按規定保存。試驗藥與試驗中所用藥物的管理：①服藥指導、剩余藥物的確認、回收，服藥依從性的計算等。②合并用藥的記錄、管理。20醫學資料CRC工作職責臨床檢查結果管理：發現異常結果，及時報告研究者。CRF填寫(與臨床判斷無關的，從原始資料的轉錄)，電子數據上傳。歸檔試驗文件。21醫學資料GCP、SOP、monitor、sponsor的含義藥物的接收、保管、發放、回收全過程，與機構制訂的試驗藥物管理制度一致？發現不良事件怎么辦？SOP由誰制訂，誰來執行？專業護士可能涉及的問題22醫學資料3、看現場：硬件設施及資料受試者接待室資料柜

制度、SOP、證書、論文、研究資料等搶救設備

重癥監護病房、心電監護儀、呼吸機、搶救車等

檢查急救藥品，確保無過期或批號不清的藥，有急救藥品目錄交班本（詳細登記藥品的效期、批號）試驗藥物柜

專人管理、專柜帶鎖、專門記錄（若有冰箱也應帶鎖）

有溫、濕度計、藥物發放登記本23醫學資料

檢驗科（生化室、常規室、細菌室）提供近三年衛生部室間質量檢測報告及室內質檢報告。

檢驗科提供各項檢查的SOP。檢驗科、放射科應保證各專業藥物臨床研究的實驗室檢查結果的可溯源性。病案室應保證藥物臨床研究病歷可溯源。輔助科室硬件及資料24醫學資料實驗室數據保存多少年？接受臨床試驗的標本有無記錄？細菌培養標本多長時間處理？輔助科室可能涉及的問題25醫學資料文擋資料

管理制度藥物臨床試驗各項管理制度

藥物臨床試驗質量保證體系

標準操作規程本專業藥物臨床試驗方案設計規范

本專業藥物臨床試驗急救預案

本專業儀器管理和使用的SOP

其他有關SOP26醫學資料研究人員的培訓證明、資質證明（學歷、行醫資格、技術職稱等）專業負責人的履歷、在核心期刊上發表的藥物研究的論文、參加過藥物臨床試驗的證明專業內部開展的培訓證明為開展藥物臨床試驗而擬定的試驗藥物接收、發放、回收、及剩余藥物退回的記錄本（表）27醫學資料復核專業的文檔資料制訂有上述新申請專業的管理制度、標準操作規程和研究人員的各項證明藥物臨床試驗工作情況：試驗方案、知情同意書、質量保證的實施、試驗記錄、數據統計與統計分析、試驗用藥品的管理、不良事件、多中心試驗28醫學資料正在進行或已完成的臨床研究項目資料

原批準、新申報專業均必須保證數據可溯源新申報專業盡量提供已參研的項目資料病歷記錄的及時性和完整性抽查部分資料進行溯源29醫學資料二、復核專業現場檢查的常見問題30醫學資料1.臨床試驗實施前

試驗機構和專業的資質和研究條件生物等效性試驗的床位配備不足（18~24例）臨床檢測項目外包機構不具備必要條件*研究者的資質不具備資質的人員承擔研究者職責PI缺乏足夠時間和精力，形式簽名倫理委員會批件過于依賴組長單位，缺乏本機構應有的倫理審查方案的修訂未及時報送倫理審查或備案SFDA備案及抄送試驗機構當地藥監部門*31醫學資料試驗方案和可操作性方案定稿后未見印發的正式版本方案正式版本無研究者和申辦者等各方簽字方案設計缺乏可操作性導致違背方案試驗用藥的生產條件和檢驗報告書GMP證明或承諾文件；檢驗報告書的品名、批號相關SOP、對研究者的培訓缺乏實施方案必要的SOP；培訓人員、內容及記錄可被研究者接受的合格的監查員對監查員缺乏資質的確認和檔案記錄32醫學資料試驗中：關于倫理和受試者保護在獲得倫理委員會批件前就入組病人篩選早于知情同意書的簽署知情同意書簽名偽造知情同意書的簽署不當（監護人、代理人、日期缺漏涂改）未告知研究者的聯系方式和可能的不良反應未提供知情同意書副本給受試者知情同意書做修訂后，未再次取得受試者同意33醫學資料關于倫理和受試者保護知情同意書內容不當、不全或難以理解知情同意的場所不合適知情同意的過程不當（未向受試者詳細解釋必要的內容；不給受試者考慮的時間；采取脅迫或引誘的方式，如中途退出不予報銷、不予賠償等等）SAE和AE的處置不當、報告不及時試驗結束后未繼續跟蹤及處置必要的SAE和AE34醫學資料3.研究人員研究人員具體履行職責與主要研究者的授權不一致研究者自行進行臨床樣本的檢測而非送交實驗室參加研究人員對試驗方案和SOP的相關內容不熟悉缺少與該試驗方案和SOP等相關的培訓記錄研究者簡歷未及時更新35醫學資料3.試驗方案的符合性未能按規定保持盲態違反方案規定的隨機原則（分頭入組、增補病例等）受試者不符合入排標準，仍予入組方案規定的檢查項目和時間點缺漏未遵循規定的訪視時間窗療效、AE等判斷失當發錯藥物或用錯劑量、未按方案規定的時間和劑量用藥未記錄合并用藥、未禁用規定藥物對違反方案的受試者未按規定退出或剔除出現方案偏離的情況，沒有及時記錄和說明36醫學資料4試驗原始數據與CRF不能提供住院或研究病歷（包括篩選后未入組）原始病歷中無任何與臨床試驗有關的記錄或記錄不全、無用藥處方及起止日期原始病歷修改不規范，無修改者簽名、日期和原因。受試者日記卡不全或丟失。原始病歷、CRF和日記卡的時間、發藥記錄等不吻合缺原始報告單和檢驗通知單、機器改為手工檢測檢驗報告、圖譜缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）37醫學資料檢驗報告單不符、缺原始簽章等，熱敏紙未復印圖譜和他人的雷同（心電圖、影像資料等）指標值換算時，未記錄原始數據的計算公式和計算過程是否異常值及有無臨床意義判斷明顯錯誤AE及合并用藥在CRF中漏報CRF數據錄入與原始報告不一致電子數據無法溯源或不一致（設備或軟件系統變更？）計算機系統的用戶名和密碼共享電子CRF未保留最終確認的紙質打印版試驗資料和電子數據未按規定歸檔保存38醫學資料5試驗藥品管理的常見問題藥品的包裝難以維持盲態且無相應措施藥物接收記錄信息不全、批號不吻合藥品分發、回收、銷毀記錄不準確、不完整、不及時研究中心遺失藥品、藥品分發錯誤受試者未向研究中心歸還未用完的藥品或用過的外包裝研究中心未對所分發、使用及歸還藥物的數量進行計數及核對，數量不平衡藥物儲存條件不當，未按規定進行溫濕度控制過期藥物仍用于臨床試驗39醫學資料6分析實驗室檢測的常見問題生物樣本及處理過程中的編碼缺乏唯一性，混淆樣本的采集、前處理、轉運和接收、儲存缺乏必要的SOP、記錄不完整（內部、外包）樣本無專人保管、無保管記錄，難以查找溯源儀器使用記錄與項目實施過程不吻合對照品、參考品等缺乏來源證明、未建立登記管理制度、超過有效期使用檢測方法的建立和方法驗證的記錄不完整重復測定及數據處理原則的SOP缺乏或合理40醫學資料7質量控制和質量保證體系薄弱機構缺乏足夠的資源開展質量監督檢查辦公條件人員（保證時間和精力，專職化）專業內部的質量控制計算機系統和數據管理缺乏制度專業質控缺乏落實相關記錄自查、監查報告和反饋的書面記錄不全無發現問題的改進措施、跟蹤和確認記錄未對研究中偏離方案的情況進行總結管理制度和SOP缺乏及時更新和改進41醫學資料8、需要關注的其他常見問題試