帕瑞昔布鈉不損害老年人與非老年人正常的血小板功能南方醫(yī)科大學附屬花都醫(yī)院

楊曉峰占海波簡述NSAIDs致不良反應的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDs占25％。NSAID的副作用上消化道出血（潰瘍在15-30%）肝毒性腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）血液系統(tǒng)損害過敏性損害神經(jīng)系統(tǒng)損害花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(誘導的)胃腸道腎血小板發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞(--)NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素抗炎藥的新目標:COX-2糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達)(--)COX-2特異性抑制劑X目的比較帕瑞昔布和酮咯酸對老年和非老年人的血小板功能和出血時間的影響觀察對象健康老年組62例（65—95歲），非老年人組48例（18—55歲）。雙盲、隨機、干預和安慰劑對照的平行實驗研究。資料和方法參加者接受安慰劑或活性藥物：帕瑞昔布鈉40mgivbid,8天。酮咯酸15mg,ivgtt,qid,5天（老年人）或酮咯酸30mg,ivgtt,qid,5天（非老年人）資料和方法檢測花生四烯酸，膠原，二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集反應，血清血栓素B2(TXB2)和出血時間結(jié)果帕瑞昔布鈉對花生四烯酸誘導的血小板聚集很少影響帕瑞昔布鈉對膠原或ADP誘導的血小板聚集也沒有影響酮咯酸對血小板聚集的影響帕帕瑞昔布與酮咯酸對出血時間的影響帕瑞昔布對老年和非老年組TXB2的影響酮咯酸對老年和非老年TXB2水平的影響結(jié)論帕瑞昔布鈉對血小板聚集不存在影響，不增加出血時間，推論帕瑞昔布鈉不可能導致手術(shù)過程中大量出血，因此可能比酮咯酸更安全地用于接受手術(shù)的各年齡患者。NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導酶，致炎作用解熱鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應塞來昔布選擇性抑制COX-2，消化道安全性更好2

1MasferreJL,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228-32322.楊世杰主編.藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001.3.金有豫主編.藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001手術(shù)創(chuàng)傷導致COX-2表達增加神經(jīng)元細胞膜活性增加前列腺素E鈉離子通道++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++神經(jīng)元疼痛閾值降低組織損傷P前列腺素E受體COX-2表達增加WoolfCJetal.Seicence,2000;288:1765-8正常疼痛感受曲線

手術(shù)創(chuàng)傷刺激強度痛覺異常刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×痛覺敏化0.99.21.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-131068420手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)痛覺敏化,使正常疼痛曲線左移痛覺超敏疼痛強度1.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13選擇性COX-2抑制劑抑制痛覺超敏,提高痛閾正常疼痛感受曲線刺激強度痛覺異常刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×痛覺超敏COX-2抑制劑9.20.95.51086420痛覺敏化抑制痛覺超敏疼痛強度帕瑞昔布具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13外周神經(jīng)元背角背根神經(jīng)節(jié)疼痛調(diào)解外周傷害性感受器選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過量表達降低術(shù)后痛覺超敏選擇性COX-2抑制劑抑制外周COX-2表達，鎮(zhèn)痛抗炎傳入損傷NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛臨床應用廣泛11.楊世杰.藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001.1鎮(zhèn)痛但無抗炎作用鎮(zhèn)痛但無抗炎作用抗炎+鎮(zhèn)痛NSAIDs(除對乙酰氨基酚)對乙酰氨基酚麻醉性鎮(zhèn)痛劑強阿片類弱阿片類*CSI=COX-2SpecificInhibitor理論COX-2特異性抑制劑(CSI)將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效，而沒有NSAID誘發(fā)的副作用環(huán)氧酶（COX）的作用機制

COX的具體作用機制

COX-1與COX-2都有一個發(fā)夾狀(hairpinshaped)結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長的疏水性通道。在催化PG合成時，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個氧原子，抽去一個自由基，構(gòu)成PG結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為PGG2

與PGH2(附圖)AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2親水的“側(cè)袋”N-端N-端疏水“通道”523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的“側(cè)袋”“封閉”523位有結(jié)構(gòu)較小的纈氨酸(valine)讓親水的“側(cè)袋”可以形成在120位置的精氨酸

(Arginine)C-端活性片斷在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片斷COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-1在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素AdaptedfromKurumbailetal,1996N-端COX-1和COX-2:前列腺素的產(chǎn)生OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡羅昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸傳統(tǒng)的NSAIDs:

無選擇性是由于末端均有羧酸或烯醇酸與COX-1的

120位精氨酸結(jié)合COX-1N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合傳統(tǒng)

NSAID的羧基端與COX-1和COX-2在120位的精氨酸結(jié)合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸傳統(tǒng)NSAID:

無選擇性抑制COX-1和COX-2花生四烯酸COX-2親水的“側(cè)袋”N-端C-端活性片斷

CSI親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵CSI結(jié)構(gòu)中的苯基與疏水的“通道”結(jié)合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊密結(jié)合

AdaptedfromKurumbailetal,1996特異性COX-2抑制劑與COX-2COX-1C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素化學結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙CSI進入COX-1的通道化學結(jié)構(gòu)沒有可以與120位精氨酸結(jié)合的羧基

特異性COX-2抑制劑與COX-1Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特異性COX-2抑制的標準體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有高度選擇性的證據(jù)對COX-1無影響(胃腸、血小板)正常+角叉菜膠SC-560塞來昔布00.30.60.91.21.503691215痛覺過敏水腫*疼痛反應D

回縮時間(sec)D爪體積(ml)*大鼠Footpad模型溶媒Searle:DataonFile,presentedatFDAArthritisAdvisoryCommitteeHearingDec.1,1998抑制COX-1無抗炎及鎮(zhèn)痛作用

特異性COX-1抑制劑SC-560與塞來昔布和溶液的比較

低度COX-2選擇性COX-1COX-2高度COX-2選擇性=COX-2特異性體外及體內(nèi)試驗臨床意義的益處?有臨床意義的作用是:療效改善胃腸毒性降低COX-2抑制臨床觀察結(jié)果無選擇性傾向性/選擇性為了達到足夠療效就要提高劑量，劑量