NOACs逆轉劑研究進展

——REVERSEAD研究結果解讀NOACs逆轉劑研究進展

——REVERS1.0口服抗凝藥的引入標志著抗凝治療第一階段的開端VKA=維生素K逆轉劑；PK=藥代動力學；PD=藥效學TurpieAG.EurHeartJ2008;2.KhooCWetal.IntJClinPract20091.0抗凝治療VKA1.0第一代口服抗凝藥VKA為血栓栓塞事件提供了必要的保護然而，VKA具有較多的局限性：治療窗狹窄不穩定、不可預測的

PK/PD眾多與食物、藥物的相互作用需要常規抗凝監測和劑量調整起效和失效緩慢免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流1.0口服抗凝藥的引入標志著抗凝治療第一階段的開端NOAC使血栓性疾病的治療發生了變革VKA=維生素K逆轉劑；NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥；SE=全身性栓塞；VTE=靜脈血栓栓塞癥1.ConnollySJetal.NEnglJMed2010;2.ConnollySJetal.NEnglJMed2014;3.PatelMRetal.NEnglJMed2011;

4.GrangerCBetal.NEnglJMed2011;5.GiuglianoRPetal.NEnglJMed2013;6.RuffCTetal.Lancet2013;

7.vanEsNetal.Blood20141.0VKA1.0抗凝治療NOAC2.02.050年后NOAC解決傳統治療藥物很多問題NOAC在臨床試驗中表現出較華法林更佳的療效和安全性特征1–5在房顫患者的卒中預防方面：NOAC降低了卒中/SE、大出血和顱內出血風險6在VTE的急性期治療方面：NOAC與華法林療效相似，并降低大出血風險7免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流NOAC使血栓性疾病的治療發生了變革VKA=維生新變革：NOAC特異性逆轉劑的成功研發標志著抗凝治療的新階段1.0VKA1.0抗凝治療NOAC2.03.0有逆轉劑的NOAC隨著Idarucizumab(依達賽珠單抗)在美國和歐盟的獲批，達比加群成為第一個擁有特異性逆轉劑的NOAC3.0變革特異性逆轉劑標志著抗凝治療的新階段免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流新變革：NOAC特異性逆轉劑的成功研發標志著抗凝治療的新階抗凝治療3.0時代：關鍵問題NOACs逆轉劑研究現狀1REVERSEAD研究解讀2NOACs逆轉劑在臨床中的使用3免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流抗凝治療3.0時代：關鍵問題NOACs逆轉劑研究現狀1RENOACs逆轉劑的必要性NOACs逆轉劑的必要性兩種劑量的達比加群安全性相較華法林均有獲益7RE-LY?wasaPROBE(prospective,randomized,open-labelwithblindedendpointevaluation)studyConnollySJetal.NEnglJMed2009;ConnollySJetal.NEnglJMed2010;ConnollySJetal.NEnglJMed201420%相似

70%59%達比加群

150mgBID達比加群

110mgBID33%大出血顱內出血威脅生命的出血20%RE-LY?

結果

vs華法林兩種劑量的達比加群安全性相較華法林均有獲益7RE-LY?w達比加群相比其他藥物的良好安全性已在臨床實踐中得到一致證實所選分析的結果。*顱內出血，大出血和胃腸道出血。參考文獻見幻燈備注越來越多的真實世界研究證實達比加群與阿哌沙班具有相似的安全性6–12達比加群vs阿哌沙班vs達比加群的出血風險*6,13-15和死亡6,13,15發生率更低達比加群

vs利伐沙班vs達比加群大出血發生率與華法林相似或更低1–7達比加群vs華法林vs9免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流達比加群相比其他藥物的良好安全性已在臨床實踐中得到一致證實所在一些緊急情況下，NOAC治療的患者可能需要逆轉抗凝作用交通意外跌倒骨折房顫患者開始OAC治療緊急手術時間(年)急診心臟手術!緊急情況下，時間就是生命，優化NOAC患者的處理流程就顯得非常重要在一些緊急情況下，NOAC治療的患者可能需要逆轉抗凝作用交通在特定緊急情況下，可能需要快速逆轉NOAC的抗凝作用急診手術或操作無法控制的出血特異性逆轉劑在這些情況下能消除患者體內NOAC的作用當特異性逆轉劑消除抗凝作用后，可能還需要其他手段（如手術、補液）來糾正潛在的出血因素及其后續癥狀。11NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流在特定緊急情況下，可能需要快速逆轉NOAC的抗凝作用急診手術NOAC的特異性逆轉劑可能促進房顫患者接受卒中預防治療1.Sarichetal.AmHeartJ2015(Anticoagulant-InducedBleedingandReversalAgentsThinkTankco-sponsoredbytheCardiacSafetyResearchConsortiumandtheFDAon22April2014)“NOAC的特異性逆轉劑如果能夠成功研發，將增強臨床醫生和患者對這類新藥的信心，并提高非瓣膜病房顫患者接受卒中預防治療的比例”1多達一半的房顫患者仍未接受抗凝藥物治療110NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流此外,逆轉劑對在極少數情況下需要緊急手術或操作，治療威脅生命的出血的患者有益處NOAC的特異性逆轉劑可能促進房顫患者接受卒中預防治療1.理想的逆轉劑應該具備什么特點？易于使用無促凝作用持續有效效果可預測完全逆轉迅速起效特異性靶向作用于NOAC廣泛易得12NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流理想的逆轉劑應該具備什么特點？易于使用無促凝作用持續有效效果SchieleFetal.Blood2013;LuGetal.NatMed2013;AnsellJetal.NEnglJMed2014目前在研的NOAC逆轉劑NOAC逆轉劑作用靶點作用機制Andexanetalfa

(PRT064445,Portola)Xa因子抑制劑(直接

&間接)修飾的重組活化X因子:

競爭性結合直接Xa因子抑制劑依達賽珠單抗Idarucizumab

(BoehringerIngelheim)達比加群人源化Fab:特異性結合達比加群，親和力高SchieleFetal.Blood2013;LIdarucizumab（依達賽珠單抗）是目前唯一被多國監管機構批準的NOAC逆轉劑1.GreinacherAetal.ThrombHaemost2015;2.PollackCetal.NEnglJMed2015;3.PollackCetal.ThrombHaemost2015;4.BoehringerIngelheim，dataonfile;5.USFDA2015pressrelease，16October2015;6.

EuropeanCommissionCommunityRegisterofMedicinalProductsforHumanUse2015;7.ClinicalTIdentifier：NCT02329327;8.PortolaPharmaceuticalspressrelease，18Dec2015;9.PortolaPharmaceuticalspressrelease，17

August2016;10.PortolaPharmaceuticalspressrelease，19August2016;11.AnsellJEetal.NEnglJMed2014;12.

AnsellJEetal.ThrombRes2016根據當局批準，廣泛可得2015年10月獲得FDA批準5

2015年11月獲得EMA批準等62015年2/3月向EMA/FDA

和其他機構申報2016年10月完成在需要緊急手術/大出血患者中的研究2–4健康志愿者中的研究Idarucizumab(依達賽珠單抗)

1針對達比加群沒有獲得加速批準102016年8月FDA推遲批準92016年8月EMA接受復審102015年12月向FDA申報8大出血患者中的研究；2015年1月開始7健康志愿者中的研究Andexanetalfa1

針對因子Ⅹa抑制劑健康志愿者中的研究11,12Ciraparantag(PER977)1

通用13NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流Idarucizumab（依達賽珠單抗）是目前唯一被多國監管Idarucizumab（依達賽珠單抗）主要特點及三期臨床研究IdarucizumabIdarucizumab(依達賽珠單抗)是達比加群的特異性拮抗劑BoehringerIngelheim.Dataonfile;Schieleetal.Blood2013;vanRynJ.AHA2012Idarucizumab與達比加群結合形成難以解離的復合物Idarucizumab達比加群凝血酶人源化的Fab片段對達比加群的親和力比達比加群對凝血酶的親和力高350倍無內在的促凝和抗凝活性靜脈用藥，立刻起效半衰期短

免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流Idarucizumab(依達賽珠單抗)是達比加群的特異性拮在志愿者中，Idarucizumab（依達賽珠單抗）能立即、徹底、持續地逆轉達比加群的抗凝活性dTT，稀釋凝血酶時間

GlundSetal.ClinPharmacokinet2016基線均值正常上限9085807570656055504540353025-200.511.524812162024注射給藥結束后時間(小時)抗凝活性(dTT,s)45–64歲，達比加群

220mgBID+Idarucizumab（依達賽珠單抗）

5gIdarucizumab（依達賽珠單抗）

或安慰劑i在腎功能受損的志愿者中，Idarucizumab（依達賽珠單抗

）同樣能立即、徹底、持續地逆轉達比加群的抗凝活性65–80歲，達比加群酯

220mgBID

+Idarucizumab（依達賽珠單抗）

5g16免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流在志愿者中，Idarucizumab（依達賽珠單抗）能立即不同受試人群對Idarucizumab（依達賽珠單抗）的耐受性良好在超過200名志愿者的所有人群中，未出現藥物相關不良事件沒有提示免疫反應的不良事件發生治療組和安慰劑組的不良事件與局部耐受性相似無促凝作用所有安全性評估參數都未改變GlundSetal.Lancet2015;GlundSetal.ThrombHaemost2015;GlundSetal.ClinPharmacokinet2016;EikelboomJetal.Circulation2015;Praxbind?：EUSPC，201517免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流不同受試人群對Idarucizumab（依達賽珠單抗）的耐受19aPTT,activatedpartialthromboplastintime;dTT,dilutedthrombintime;ECT,ecarinclottingtime;TT,thrombintime;PollackCetal.NEngJMed2017;PollackCetal.ThrombHaemost2015次要終點12h24h30d90d

隨防Haemostasiswithin24hours(non-ICH)Haemostasisduringprocedure/surgeryDeterminedlocally入院GroupA:

無法控制的出血GroupB:

急診手術或操作兩瓶給藥間隔5gidarucizumab

(2×2.5g靜注)0–15分鐘

血栓事件抗凝治療重啟死亡率

aPTT/TT

藥物水平

免疫原性39個國家的173個中心入組503名達比加群經治患者2h4h1h~20min4小時內達比加群

抗凝效應逆轉(基于dTT或ECT)主要終點采血時間點RE-VERSEAD?是一項多中心、開放標簽、單臂III期臨床試驗第一瓶給藥前19aPTT,activatedpartialthroRE-VERSEAD:503例患者的最終結果2017年7月發表于

NewEnglandJournalofMedicinePollacketal.NEnglJMed2017GroupA:

無法控制的出血N=301(60%)GroupB:

緊急手術或操作N=202(40%)45.5%胃腸道出血32.6%顱內出血In25.9%創傷所致出血主要病因為急腹癥、骨折和心血管系統疾病ii24免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流RE-VERSEAD:503例患者的最終結果2017年7RE-VERSEADA組受試者(n=301)：因大出血入組的患者21*出血病例可能發生在多處;PollackCetal.NEnglJMed2017出血類型*N(%)顱內98(32.6)

大腦內39

硬膜下26

蛛網膜下53胃腸道137(45.5)

上部47

下部52

未知42肌間9(3.0)腹膜后10(3.3)心包7(2.3)關節腔5(1.7)眼1(0.3)其他52(17.3)未歸類4(1.3)校正后ISTH出血嚴重程度:88% 大出血和危及生命的出血其他特點38% 血流動力學不穩定20% 需要外科手術26% 與創傷相關RE-VERSEADA組受試者(n=301)：因大出血RE-VERSEADB組

(n=202):因各種原因需緊急手術/操作的患者2224%20%18%8%7%7%5%4%3%1.5%0.5%0.5%RE-VERSEADB組(n=202):因各種原因需緊RE-VERSEAD

A組和B組患者基于dTT評估的逆轉達比加群抗凝活性的作用aPTT,activatedpartialthromboplastintime;dTT,dilutedthrombintime

Pollacketal.NEnglJMed201710th/90thpercentilesMedianand25th/75thpercentilesAssayupperlimitofnormalIdarucizumab依達賽珠單抗)給藥后時間GroupA:無法控制的出血

(n=293)GroupB:急診手術或操作

(n=195)dTT(s)1107060504030100908024h0BaselineIdarucizumab(依達賽珠單抗)

5g10–30

min1h2h12h4h120dTT(s)300BaselineIdarucizumab依達賽珠單抗)給藥后時間10–30

min1h2h12h4h24hIdarucizumab(依達賽珠單抗)

5g11070605040100908012025免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流RE-VERSEAD

A組和B組患者基于dTT評估的逆轉達GroupA:顱外出血止中位時間2.5小時*SerialCTscanswerenotmandatedbytheprotocol;?Cessationconfirmedwithin24hoursin134/198–bleedingstoppedbeforetreatmentintwopatientsandcouldnotbedeterminedin67patients;?Localinvestigator-determinedtimetobleedingcessation.Pollacketal.NEnglJMed2017;Pollacketal.PresentedatISTH2017301例患者出血分類可評估非顱內出血(n=198)198例可評估的非顱內出血出血停止中位時間?

不可評估非顱內出血(n=5)顱內出血(非可評估)*(n=98)2.5小時27胃腸道

(n=120)非胃腸道

(n-78)免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流GroupA:顱外出血止中位時間2.5小時*SerialGroupB:顯示大部分患者術中止血正常Pollacketal.NEnglJMed2017202例患者中有197例(97.5%)進行了外科手術，圍手術期止血情況從首次給藥到手術的總體時間（中位數）281.6小時正常

(93%)中度異常(1%)輕度異常(5%)嚴重異常(0%)免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流GroupB:顯示大部分患者術中止血正常PollackeNOACs逆轉劑在臨床中的使用NOACs逆轉劑在臨床中的使用可能需要使用逆轉劑的情況Levyetal.JThrombHaemost2016威脅生命的大出血(如顱內出血)重要器官出血(如眼內出血)或封閉空間出血

(如后腹膜、心包出血)持續出血(盡管使用了控制出血的措施，出血仍持續)發生大出血的患者:患者需要緊急/急診手術時例如.急癥心臟外科或神經外科手術、急腹癥可能需要使用逆轉劑的情況Levyetal.JThro依達賽珠單抗易于使用且無禁忌癥Praxbind?:EUSPC,2015無需根據臨床情況進行調整固定劑量5g可靜脈輸注或注射保質期:30個月2–8°C冷藏儲存可在24小時后重新使用達比加群可在任意時間開始使用肝素重啟抗凝治療\\\\\\依達賽珠單抗易于使用且無禁忌癥Praxbind?:EUS

Idarucizumab（依達賽珠單抗）和其他抗凝藥逆轉劑有什么不同?aPCC=活化凝血酶原復合物；FFP=新鮮冰凍血漿；PCC=凝血酶原復合物;rFVIIa=重組活化因子VIINOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥;OAC=口服抗凝藥物1.PollackCVetal.NEnglJMed2015;2.DiazMQetal.Haematolgica2013;3.GoldsteinJNetal.Lancet2015;4.

SarodeRetal.Circulation2013;5.NovoSeven：EUSPC，2014;6.KCENTRA：USPI，2014;7.HanleyJP.JClinPathol2004僅用于使用維生素K逆轉劑治療的患者緩慢恢復生理性凝血因子的合成，且患者之間存在明顯的個體差異7維生素

K通過補充血液中的凝血因子發揮作用對于使用NOAC治療的患者，不作為急診手術/緊急操作前的標準治療對于使用達比加群的患者，凝血試驗結果中，PCC無作用尚無在使用NOAC患者中的臨床試驗，僅有個案報告2(a)PCC和rFVIIa存在促凝血的風險2–63因子和4因子PCC，aPCC，FFP，rFVIIa特異逆轉達比加群的抗凝作用立即逆轉達比加群的抗凝作用1無促凝血作用Idarucizumab(依達賽珠單抗)18免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流Idarucizumab（依達賽珠單抗）和其他抗凝藥逆轉劑對于需要緊急手術或出現威脅生命的出血的患者，推薦使用

idarucizumab(依達賽珠單抗)逆轉達比加群的抗凝作用*

idarucizumab(依達賽珠單抗)是逆轉達比加群的首選藥物

aPCC=活化凝血酶原復合物；PCC=凝血酶原復合物；RBC=血紅細胞。

AnticoagulationEducationTaskForceWhitePaper：AgenoWetal.ThrombHaemost2016抗凝患者出血或需要手術一旦止血成功且患者穩定，立即繼續抗凝治療推遲或暫停下一劑評估合并用藥檢查腎功能考慮所有可能的潛在的出血原因安撫患者確保繼續抗凝治療需要時進行手術-如有可能，等待如時間允許，檢查抗凝情況交叉配血；袋裝RBC備用PCC(4因子)備用考慮：PCC(4因子)

50U/kg+25U/kgaPCC–50U/kg，

至

200U/kg源頭控制：物理按壓內窺鏡，手術止血介入放射學止血法支持治療：補液輸血支持維持利尿輕度出血中度至重度出血威脅生命的出血緊急手術使用達比加群：

idarucizumab(依達賽珠單抗)5g*使用達比加群：

idarucizumab(依達賽珠單抗)5g*++45免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流對于需要緊急手術或出現威脅生命的出血的患者，推薦使用

ida抗凝3.0時代：達比加群和Idarucizumab(依達賽珠單抗)代表著抗凝治療的最新變革1.0抗凝治療VKANOAC2.03.0達比加群和Idarucizumab隨著Idarucizumab(依達賽珠單抗)在美國和歐盟的獲批，達比加群成為第一個擁有特異性逆轉劑的NOAC免責聲明：Idarucizumab(依達賽珠單抗)尚未在中國獲得批準，該信息僅用于科學交流抗凝3.0