阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療心腦合病療效和安全性的mea分析

心腦結合疾病是指由石膏脂運動異常、心脈和腦脈血液運行不暢以及靜脈阻塞引起的疾病，即由西醫(yī)冠狀動脈粥樣硬化引起的硬化性腦梗死。阿托伐他汀與苯磺酸氨氯地平聯(lián)合治療冠心病心絞痛合并動脈粥樣硬化性腦梗死是較為完善的治療方法1數(shù)據(jù)和方法1.1觀察組治療標準臨床試驗納入病例均為冠心病合并腦梗死病人,不受年齡、性別及種族的限制,疾病病程及臨床分型不限。在文獻中明確說明使用“隨機”方法的隨機對照試驗。試驗組明確提及使用阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平加常規(guī)治療,對照組接受苯磺酸氨氯地平加常規(guī)治療或單純常規(guī)治療心腦合病,療程4周或4周以上。預期獲得的結局判定標準至少包括:(1)臨床療效;(2)血脂水平[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)];(3)血清心肌酶水平[乳酸脫氫酶(LDH)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)];(4)神經(jīng)功能缺損評分[歐洲卒中量表(ESS)];(5)不良反應。1.2檢索策略的檢索策略中文文獻檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM),外文文獻檢索PubMed和Cochrane圖書館。文獻檢索年限從建庫到2017年1月6日,檢索語種為中文、英文。CNKI專業(yè)檢索的檢索策略為:(FT=‘阿托伐他汀’)AND(AB=‘胸痹’+‘心痛’+‘心絞痛’+‘冠心病’+‘冠狀動脈粥樣硬化性心臟病’)AND(AB=‘腦梗死’+‘腦梗塞’+‘卒中’+‘腦血栓’+‘腔隙性梗死’+‘腔隙性腦梗死’+‘腦栓塞’+‘中風’)AND(FT=‘隨機’)。萬方專業(yè)檢索的檢索策略為:(“阿托伐他汀”)and(abstract=“胸痹”or“心痛”or“心絞痛”or“冠心病”or“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”)and(abstract=“腦梗死”or“腦梗塞”or“卒中”or“腦血栓”or“腔隙性梗死”or“腔隙性腦梗死”or“腦栓塞”or“中風”)and“隨機”。VIP專業(yè)檢索的檢索策略為:(R=胸痹+心痛+心絞痛+冠心病+冠狀動脈粥樣硬化性心臟病)*(R=腦梗死+腦梗塞+卒中+腦血栓+腔隙性梗死+腔隙性腦梗死+腦栓塞+中風)*(U=阿托伐他汀)*(U=隨機)。CBM歷史檢索的檢索策略為:(abstract=“腦梗死”or“腦梗塞”or“卒中”or“腦血栓”or“腔隙性梗死”or“腔隙性腦梗死”or“腦栓塞”or“中風”)and(abstract=“胸痹”or“心痛”or“心絞痛”or“冠心病”or“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”)and(“阿托伐他汀”)and(“隨機”)。PubMed及Cochrone圖書館檢索策略為:(#1)and(#2)and(#3)and(#4),“#1Allfields:Atorvastatin”、“#2Abstract:anginaorcoronaryheartdiseaseorCHDorchestpain”、“#3Abstract:cerebralinfarctionorischemicstroke”、“#4Allfields:random”。1.3文獻篩選和數(shù)據(jù)提取根據(jù)檢索策略查找文獻,應用NoteExpress2.8.1軟件建立文獻管理數(shù)據(jù)庫導入文獻,刪除重復的文獻后,通過閱讀標題和摘要,刪除非冠心病治療相關研究、非從脾論治研究、動物實驗、理論探討、傳統(tǒng)綜述、經(jīng)驗總結、個案報道、隊列研究、調(diào)查報告、文獻研究、病例對照研究、護理干預以及其他觀察性研究等明顯無關的文獻。獲取題錄初篩后剩余相關研究報告的全文。根據(jù)納入及排除標準再次篩選文獻。確定入選的文獻,使用Excel表建立自擬“文獻數(shù)據(jù)提取與評價表格”,提取內(nèi)容包括:納入研究的基本信息、研究對象特征、療程、樣本含量(試驗組/對照組)、年齡、性別、干預措施、診斷標準、結局指標、不良反應等。正式提取資料前對數(shù)據(jù)提取表作預試驗。兩名研究者對文獻進行獨立的提取及評價,選擇試驗。上述過程中遇不一致意見協(xié)商解決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊1.4數(shù)據(jù)處理和分析本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對收集的數(shù)據(jù)進行Meta分析。指標若為二分類資料則使用相對危險度(RR)描述,若為計量資料則采用均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD),兩者均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。異質(zhì)性檢驗結果I2結果2.1文獻檢索的情況CNKI檢索到384篇,萬方檢索到168篇,VIP檢索到52篇,CBM檢索到53篇,PubMed檢索到1篇,Cochrane圖書館檢索到1篇,共計659篇。將文獻題錄導入NoteExpress2.8.1軟件,查重后剩余492篇。通過閱讀標題和摘要,排除明顯無關的文獻467篇,下載并閱讀余下的25篇文獻全文,根據(jù)納入標準及排除標準篩選文獻,并刪除重復研究,最終確定納入研究13項2.2納入及排除標準13篇文獻發(fā)表于2014年—2016年,研究地點均為中國大陸。共納入1358例受試者,無脫落或失訪受試者,樣本含量72例~216例,病人年齡35歲~80歲。所有納入的RCT均對試驗組和對照組的基線情況(包括年齡、性別、病程、并發(fā)癥等方面)進行了比較。2.3方法的質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊2.4臨床療效2.4.1兩組治療組和對照組的治療組見表1氯地平組臨床療效比較有臨床療效研究10項,共1090例,治療組545例,對照組545例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗不存在異質(zhì)性(P=1.00,I2.4.2托吡酯和苯丙烯酸-磺酸銨的聯(lián)合治療組與純治療組之間的臨床療效進行了比較有臨床療效研究2項,共計192例,治療組96例,對照組96例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗不存在異質(zhì)性(P=0.70,I2.5血脂水平2.5.1將苯磺酸銨和特芬那加-阿托帕亞胺的常規(guī)治療組和苯磺酸銨的常規(guī)治療組進行比較2.5.1.1總膽固醇有TC研究8項,共計768例,治療組384例,對照組384例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗不存在異質(zhì)性(P=0.69,I2.5.1.2.三醇甘油有TG研究8項,共計768例,治療組384例,對照組384例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在異質(zhì)性(P=0.008,I2.5.1.3低密度脂肪醇有LDL-C的研究8項,共計768例,治療組384例,對照組384例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在較大異質(zhì)性(P<0.00001,I2.5.2用苯磺酸氨基丙烯酸酯的傳統(tǒng)治療組和純傳統(tǒng)治療組進行比較2.5.2.1總膽固醇有TC的研究3項,共計268例,治療組136例,對照組132例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在較大異質(zhì)性(P<0.00001,I2.5.2.2低密度脂肪醇有LDL-C的研究3項,共計268例,治療組136例,對照組132例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在較大異質(zhì)性(P<0.00001,I2.5.2.3.高密度脂肪醇有HDL-C的研究3項,共計268例,治療組136例,對照組132例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在異質(zhì)性(P=0.009,I2.6血清心肌酶水平2.6.1硫酸脫氫酶有LDH的研究3項,共計268例,治療組136例,對照組132例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在異質(zhì)性(P=0.09,I2.6.2磷酸肌酸激酶同工酶有CK-MB的研究3項,共計268例,治療組136例,對照組132例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在較大異質(zhì)性(P<0.00001,I2.7ess評分，gac，e2.7.1亞托沙酯和苯丙烯酸酯的常規(guī)治療組與苯磺酸銨的傳統(tǒng)治療組進行了比較有ESS評分的研究2項,共計322例,治療組161例,對照組161例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗不存在異質(zhì)性(P=0.33,I2.7.2用苯磺酸氨基丙烯酸酯的傳統(tǒng)治療組和純傳統(tǒng)治療組進行比較有ESS評分的研究2項,共計148例,治療組76例,對照組72例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗不存在異質(zhì)性(P=0.96,I2.8副作用2.8.1不良反應的發(fā)生情況有4項研究對不良反應進行了描述,其中,治療組發(fā)生不良反應9例,包括心悸1例,頭暈1例,頭痛2例,惡心2例,肝腎功能變化3例;對照組發(fā)生不良反應22例,包括心悸6例,頭暈5例,頭痛4例,惡心2例,肝腎功能變化5例。經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn),未見其他不良反應。有不良反應的研究4項,共計466例,治療組233例,對照組233例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗存在異質(zhì)性(P=0.24,I2.8.2兩組不良反應的比較有1項研究對不良反應進行了描述,其中,治療組發(fā)生不良反應的有5例,包括心悸3例,頭暈2例;對照組發(fā)生不良反應的有4例,包括心悸1例,頭暈2例,頭痛1例。且對兩組病人給予對癥處理后,癥狀均緩解或消失,未對后續(xù)研究產(chǎn)生影響。2.9縱坐標的倒0分別以納入研究的相對危險度(RR)值為橫坐標,以SE[log(RR)]為縱坐標繪制倒漏斗圖。根據(jù)阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療心腦合病的臨床療效制作漏斗圖。漏斗圖不完全對稱,提示納入的文獻可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖16。2.10敏感性分析比較所有指標的隨機效應模型與固定效應模型,兩者結果一致,結果顯示Meta分析結果穩(wěn)定可用。2.11常規(guī)治療和臨床療效的證據(jù)等級根據(jù)推薦等級的評估、制定與評價(GRADE)分級標準對納入的13項隨機對照試驗進行證據(jù)分級,阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平加常規(guī)治療與苯磺酸氨氯地平加常規(guī)治療比較的臨床療效、TC、TG和ESS評分的證據(jù)等級為中級質(zhì)量,即未來高質(zhì)量隨機對照試驗的研究結果有可能對該結局療效的效應值估算產(chǎn)生更大的把握度和可信度。阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平加常規(guī)治療與單純常規(guī)治療比較的臨床療效、HDL-C、LDH和ESS評分的證據(jù)等級,由于試驗方法學質(zhì)量低和發(fā)表偏倚為低質(zhì)量,即未來高質(zhì)量隨機對照試驗的研究結果有可能改變當前結局療效的效應值估算。詳見表3。3納入研究的基本特征與局限性他汀類藥物除傳統(tǒng)的降脂作用外,還具有抑制炎癥反應、穩(wěn)定內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、促進凋亡、抑制平滑肌細胞的增生、抑制血小板的凝集等功能本研究共納入13項研究,根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療心腦合病可能改善病人血脂水平,降低病人血清心肌酶水平,提高神經(jīng)功能缺損評分,提高臨床療效,且不良反應少。但由于納入的RCT質(zhì)量整體不高,故仍需更多高質(zhì)量研究以增加證據(jù)的強度。除了系統(tǒng)評價本身的局限性以外,本篇系統(tǒng)評價可能還具有一些自己的局限性。如本研究納入的13篇文獻僅收錄了漢語、英語兩種語種的文章,且未包含專題討論記錄、未發(fā)表文獻以及政府研究報告等文獻,這樣可能會漏掉一些為本篇系統(tǒng)評價提供證據(jù)支持的參考文獻,這也可能是本項研究應用到漏斗圖檢測的臨床療效指標存在發(fā)表偏倚的原因。本項研究納入的試驗研究地點均為中國大陸,也使得本研究的結果應用范圍存在一定的局限性。本研究納入的13項研究方法學質(zhì)量部分較低,雖然所有隨機對照試驗研究均提及“隨機”字樣,但具體的隨機方法有6項研究未提及,且所有研究均未提及分配方案的隱藏方法及盲法的使用,所有研究均為與苯磺酸氨氯地平加常規(guī)治療或單純常規(guī)治療而未使用安慰劑對照,這些均使得納入的文獻更容易產(chǎn)生偏倚。以上影響文獻質(zhì)量的因素均影響了本系統(tǒng)評價的證據(jù)等級。本篇系統(tǒng)評價納入的部分文獻未明確提出研究對象要符合國際或是國內(nèi)冠心病及腦梗死的診斷標準,故對于納入的研究對象的標準不能做到完全統(tǒng)一。本研究納入的心腦合病病人病情及病程不能夠完全統(tǒng)一,可能是影響評價指標Meta分析結果的重要因素。納入的研究治療方法為阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平加常規(guī)治療與苯磺酸氨氯地平加常規(guī)治療或單純常規(guī)治療對照,各項研究的常規(guī)治療方法內(nèi)容不能完全統(tǒng)一,所有納入研究治療的周期范圍為4周~8周,不同的基礎治療及療程對于治療心腦合病病人的療效存在一定的影響,亦可能是部分研究M