膽汁性肝硬化

內4-弓艷霞1膽汁性肝硬化簡介形成原因：膽汁分泌或排泄障礙膽汁成分:膽紅素膽汁酸膽固醇

2簡介形成原因：膽汁分泌或排泄障礙2衰老紅細胞破壞血紅蛋白200~250mg“旁路性”膽紅素非衰老紅細胞來源15-30mg非酯型膽紅素與血漿白蛋白結合肝竇與白蛋白分離小膽管總膽管腸道原膽元小部分尿膽原（約0~20%）體循環尿膽素糞膽素Z蛋白Y蛋白高爾基氏體微粒體內多種酶UDGT毛細膽管酯化膽紅素腎臟尿膽元尿膽元光面內質網正常膽紅素代謝肝細胞3衰老紅細胞破壞“旁路性”膽紅素非酯型膽紅素與血漿白蛋白結44膽汁淤積病變的部位肝細胞膽管膽汁酸病原微生物藥物激素PFIC,BRIC,ICP原發性膽汁性肝硬化囊性纖維化原發性硬化性膽管炎膽結石腫瘤5膽汁淤積病變的部位肝細胞膽管膽汁酸5分類肝內膽汁淤積性

肝內細小膽管免疫相關原發性.膽汁性肝硬化肝外膽管梗阻性肝外膽管梗阻繼發性.6分類肝內膽汁淤積性肝內細小膽管膽汁性肝硬化肝外膽管梗阻性6原發性膽汁性肝硬化(PBC)7原發性膽汁性肝硬化(PBC)7自身免疫性肝病1自身免疫肝炎（AIH）2原發性膽汁性肝硬化（PBC）3原發性硬化性膽管炎(PSC）8自身免疫性肝病1自身免疫肝炎（AIH）2原發性膽汁性肝硬化（Ahrens等于1950年命名與自身免疫有關累及肝內小膽管系統慢性進展性膽汁淤積性肝臟疾病好發于中老年婦女高發年齡：35-65歲男VS女:1VS9PBC簡介9Ahrens等于1950年命名PBC簡介9原發性膽汁性肝硬化（PBC）總膽管Duodenum肝內小膽管的破壞10原發性膽汁性肝硬化（PBC）總膽管Duodenum肝內小膽管

PBC的發病機制為膽小管炎癥導致膽汁排泄受阻。由于膽小管炎癥，臨床初期即有血清中ALP和γ-GT的明顯升高，而ALT、AST只是輕中度升高，隨著病情發展，膽汁成分（如膽汁酸、膽固醇、膽紅素）在血液中潴留，進而出現血清中相應成分的升高，因此本病黃疸發生緩慢。發病機制11PBC的發病機制為膽小管炎癥導致膽汁排泄受阻。由于膽目前認為引起肝內膽管破壞的原因主要是自身抗原即丙酮酸脫氫酶二氫硫辛酰胺轉乙酰酶（PDC-E2）與自身抗體相互作用的結果。PDC-E2抗原不僅存在于線粒體中，也存在于PBC患者膽管的上皮細胞膜中，膽管的上皮細胞膜上的PDC-E2與血清中的AMA結合導致膽管上皮細胞的破壞。AMA分M1～M99個亞型，而M2亞型為PBC的特異性致病抗體。

發病機制12目前認為引起肝內膽管破壞的原因主要是自身抗原即丙酮酸脫氫酶二細胞免疫:膽管的破壞與細胞毒T細胞或與CD4和CD8細胞產生的細胞因子直接相關遺傳因素:HLADR8抗原相關

發病機制13細胞免疫:膽管的破壞與細胞毒T細胞或與CD4和CD8細胞產生臨床表現無癥狀期有癥狀期起病隱匿,10%疲勞：似終末期腎病瘙癢：晝夜節律慢性進行性梗阻性黃疸脂肪瀉及脂溶性維生素吸收不良代謝性骨病骨質疏松高膽固醇血癥脂黃瘤(眼瞼)

肝脾腫大皮膚黏膜出血傾向

肝硬化和肝功能衰竭14臨床表現無癥狀期有癥狀期起病隱匿,10%疲勞：似終末期腎病1原發性膽汁性肝硬化的伴隨疾病干燥綜合征—72％～100％關節炎/關節病—4％～42％硬皮病—15％～20％自身免疫性甲狀腺炎—15％～20％膽結石—33％腎小管酸中毒—50％～60％惡性腫瘤—5.9％15原發性膽汁性肝硬化的伴隨疾病干燥綜合征—72％～100％15實驗室檢查尿RT:尿膽紅素陽性尿膽原減少或缺如糞RT:24h小時糞膽原定量減少凝血酶原:↓,維生素K血清白蛋白↓,球蛋白↑,白球比例倒置16實驗室檢查尿RT:尿膽紅素陽性尿膽原減少或缺如16生化異常ALP:

成人血清ALP主要來自肝臟，半衰期為7天。在膽汁淤積、肝臟炎癥及肝癌時，肝細胞過度制造ALP，經淋巴道及肝竇進入血流，使血清ALP升高。在肝細胞內ALP與脂性膜緊密結合，膽汁淤積時，膽汁酸憑借其表面活性作用，可將肝細胞內ALP從脂性細胞膜上滲析出來，引起血清ALP顯著升高。

96%PBC患者血清ALP升高，可見于疾病早期或無癥狀患者。17生化異常ALP:17γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）

正常人血清γ-GT主要來自肝臟，肝內γ-GT主要分布于肝細胞漿和肝內膽管上皮。膽汁淤積、肝臟炎癥及肝癌時，血清γ-GT升高的機制與ALP相似。

γ-GT的敏感性高于ALP，但γ-GT在體內分布廣，易受藥物、酒精等誘導，其特異性不如ALP。

血清γ-GT升高可以協助判斷血清中升高的ALP為肝源性生化異常18γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）

正常人血清γ-GT主要來自肝臟生化異常ALT和AST:PBC患者的血清ALT和AST水平多為正常或輕度升高，一般不超過正常值上限的5倍。19生化異常ALT和AST:PBC患者的血清ALT和AST水血清膽紅素

血清膽紅素水平有助于判定PBC患者的預后及決定肝移植的時機。血清膽紅素（主要是直接膽紅素）升高是PBC患者較晚期的表現。如果血清膽紅素急驟上升,提示預后不良。膽汁酸

血清膽汁酸水平反映膽汁淤積的敏感性高于血清膽紅素。PBC早期即可升高，UDCA治療也可降低?？偰懝檀?/p>

約60%患者血清膽固醇增高,在肝衰時降低。生化異常20血清膽紅素

血清膽紅素水平有助于判定PBC患者的預后及決定肝抗線粒體抗體（AMA）:AMAM2抗體特異性更高

IgM升高抗Sp100抗體抗gp210抗體核心蛋白p62抗體核纖層蛋白B受體(LBR）抗體

相關自身抗體21抗線粒體抗體（AMA）:AMAM2抗體特異性更高相關自身線粒體抗體（AMA）血清AMA診斷PBC的敏感性和特異性均超過95%。PBC患者血清AMA通常為高滴度陽性（≥1：40）。線粒體膜上存在9種自身抗原（M1-9），與PBC關系最大的是M2，而其他亞型診斷PBC的特異性不如M2亞型。22線粒體抗體（AMA）血清AMA診斷PBC的敏感性和特異性均超AMA的滴度水平與PBC的臨床病情無關。應用藥物治療及肝臟移植成功后，血清AMA不消失。如果AMA高滴度陽性，即使無PBC的癥狀及生化異常，亦強烈提示為PBC。有極少數患者臨床、生化及組織學均符合PBC的診斷但AMA檢測陰性，稱為AMA陰性的PBC，這些患者的自然病程及相關的自身免疫狀況和AMA陽性的PBC患者無差異。線粒體抗體（AMA）23AMA的滴度水平與PBC的臨床病情無關。應用藥物治療及肝臟移抗-多核斑點/Sp100自身抗體的臨床意義

利用間接免疫熒光觀察到抗Hep2細胞中分散的大小不同的斑點，稱多核斑點，與原發性膽汁性肝硬化關系密切。這一自身抗體也存在于結締組織病或PBC之外的肝病。24抗-多核斑點/Sp100自身抗體的臨床意義利用間接免影像學檢查CTMRCPERCP對診斷PBC通常并非必須對排除大膽管梗阻性疾病及其他有幫助25影像學檢查25肝穿刺活檢病理特點為肝內膽管非化膿性炎癥、肉芽腫形成、小膽管內膽汁淤積、膽管破壞或消失，門脈周圍炎、肝細胞碎屑狀壞死最終導致肝纖維化及肝硬化。分4期：第一期（膽管炎期)

第二期（細小膽管增生期）第三期（瘢痕期）第四期（肝硬化期）26肝穿刺活檢病理特點為肝內膽管非化膿性炎癥、肉芽腫形成、小膽管堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶等反應膽汁淤積的生化指標升高;B超或膽管造影檢查示膽管正常;血清線粒體抗體AMA-M2亞型陽性;如果血清AMA/AMA-M2陰性，病理檢查符合PBC的改變2000年美國肝病學會對PBC的診斷指導建議27堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶等反應膽汁淤積的生化指標升高;2鑒別診斷繼發性膽汁性肝硬化原發性硬化性膽管炎藥物性肝病自身免疫性膽管炎肝結節病肝炎肝硬化28鑒別診斷繼發性膽汁性肝硬化282929治療策略病因不明對癥治療支持治療30治療策略病因不明30飲食低脂肪高碳水化合物高蛋白飲食脂肪攝入：《40-50g/l31飲食低脂肪31瘙癢的治療消膽胺UDCASAMe抗組胺藥肝酶誘導劑阿片拮抗劑5-HT受體拮抗劑抗抑郁藥瘙癢考來烯胺（消膽胺）（用餐前后各4g）利福平150mg,2次/d其他經驗性治療肝移植術32瘙癢的治療消膽胺瘙癢考來烯胺利福平其他經驗性治療肝移植術32骨質疏松癥的治療慢性膽汁淤積疾病如PBC、PSC可加重骨質疏松癥，某些膽汁淤積病變如移植物抗宿主反應，患者需要激素治療，從而導致骨質疏松癥緩慢加重；這些患者應從乳制品或鈣劑中補充鈣，1500mg/d，可同時補充維生素D

400-1000

IU/d；應每1－2年定期檢查骨質密度和血清維生素D水平；絕經后婦女可予激素進行替代治療；33骨質疏松癥的治療慢性膽汁淤積疾病如PBC、PSC可加重骨質疏脂溶性維生素缺乏慢性肝炎、肝外膽汁淤積可因腸內膽汁酸減少而發生脂肪瀉，導致脂溶性維生素吸收障礙補充維生素A、D、E和K1應當注意的是這些繼發癥狀的治療只是使癥狀暫時得到緩解，且其療效有限，應注意原發病治療對于嚴重肝功能受損患者，還是考慮盡早進行肝移植治療34脂溶性維生素缺乏慢性肝炎、肝外膽汁淤積可因腸內膽汁酸減少而發藥物治療熊去氧膽酸S－腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制劑35藥物治療熊去氧膽酸35熊去氧膽酸（UDCA）劑量：13-15mg/kg2-4年作用機制36熊去氧膽酸（UDCA）劑量：13-15mg/kg36抑制膽固醇的合成，促進其排泌和轉化促進膽酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸細胞毒，保護肝細胞免疫調節炎癥抑制清除自由基抗氧化UDCA作用機制37抑制膽固醇的合成，促進其排泌和轉化促進膽酸排泌并抑制其重吸收免疫調節134使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化減少肝細胞膜MHC-1和HLA的過度表達直接與糖皮質激素受體結合發揮免疫調節作用2抑制IL-2、IL-4、干擾素IFN和腫瘤壞死因子TNF的產生提高IL-10、IL-12的水平38免疫調節134使PBC患者自身淋巴免疫功能正?；瘻p少肝細胞膜抑制細胞凋亡UDCA線粒體膜轉移功能抑制毒性膽酸其他毒物細胞凋亡抑制39抑制細胞凋亡UDCA線粒體膜轉移功能抑制毒性膽酸其他毒物細胞

硫氨基酸衍生物，肝細胞轉甲基中起重要作用膜磷脂甲基化可恢復肝細胞膜流動性和Na＋-K＋-ATP酶活性促進膽酸轉運，具有解毒和細胞保護作用肝病時內源性SAMe合成減少，導致谷胱甘肽減少或耗竭補充外源性SAMe對肝內膽汁淤積有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)40硫氨基酸衍生物，肝細