第二章抗生素的作用機理和耐藥性能第二章抗生素的作用機理和耐藥性能抗生素的特點選擇性作用：一種抗生素只對一定種類的微生物有作用，即抗菌譜。如：青霉素一般只對革蘭氏陽性菌有作用，多粘菌素只對革蘭氏陰性菌有作用，它們的抗菌譜較窄。氯霉素、四環素等對多種細菌都有抑制作用，稱為廣譜抗生素。選擇性毒力：抗生素對人和動物的毒力遠小于對病菌的毒力，稱為選擇性毒力。通常抗生素可在極低濃度下有選擇地抑制或殺死微生物。選擇性毒力是化學治療的基礎。耐藥性：細菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或殺死，但也有少數菌株會調整或改變代謝途徑，變成不敏感菌，產生耐藥性。抗生素的特點選擇性作用：一種抗生素只對一定種類的微生物有作用抗菌譜及抗菌活性抗菌譜是指藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。抗菌譜是臨床選藥的基礎。根據引起發病的病原微生物的種類的不同，及敏感藥物的不同，可選用不同抗菌作用的抗菌藥物。抗菌譜及抗菌活性抗菌譜抗菌譜窄譜抗生素凡僅作用于單一菌種或某屬細菌的抗生素稱窄譜抗生素。例如：天然青霉素主要對革蘭氏陽性細菌有作用；鏈霉素主要作用于革蘭氏陰性細菌。廣譜抗生素凡能殺滅或抑制多種不同種類的細菌，抗菌譜的范圍廣泛，稱廣譜抗生素。如：四環素類、氯霉素類、慶大霉素、廣譜青霉素類、第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類等。半合成的抗生素和人工合成的抗菌藥多具有廣譜抗菌作用。抗菌譜窄譜抗生素抗菌活性定義：指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。可用體外抑菌試驗和體內試驗治療方法測定。量化值：最小抑菌濃度：能夠抑制培養基內細菌生長的最低濃度稱為最小抑菌濃度(MIC)。體外抑菌試驗對臨床用藥具有重要參考意義。最小殺菌濃度：能夠殺滅培養基內細菌生長的最低濃度稱為最小殺菌濃度(MBC)(使活菌總數減少99或99.5以上)。抗生素的抑菌作用和殺菌作用是相對的，有些抗生素在低濃度時呈抑菌作用，而高濃度呈殺菌作用。抗菌活性定義：指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。可用體外抑抗菌活性抑菌藥：臨床上所指的抑菌藥是指僅能抑制病原菌的生長繁殖，而無殺滅作用的藥物。如：磺胺類、四環素類、氯霉素等。殺菌藥：是指具有殺滅病原菌作用的藥物。如：青霉素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等。抗菌活性抑菌藥：臨床上所指的抑菌藥是指僅能抑制病原菌的生長繁抗菌活性化療指數（chemotherapeuticindex,CI）：動物半數致死量（LD50）和治療感染動物的半數有效量（ED50）的比值，即：CI=LD50/ED50。化療指數是評價化療藥安全性的指標：化療指數越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數越大并非絕對安全。抗菌活性化療指數（chemotherapeuticinde抗生素的作用機理主要是影響病原微生物的結構和干擾其代謝過程。主要包括：抑制細菌細胞壁的合成；增加細菌細胞膜的通透性；抑制細菌蛋白質的合成；抑制細菌核酸的合成；干擾細菌的能量代謝；增強吞噬細胞的功能。抗生素的作用機理主要是影響病原微生物的結構和干擾其代謝過程。抑制細菌細胞壁的合成細胞壁的組成及功能：大多數細菌細胞的細胞膜外部有堅韌的細胞壁，主要由肽聚糖組成。具有維持細胞形狀及保持菌體內滲透壓的功能。作用于細胞壁的抗生素的作用機制：一些抗革蘭氏陽性菌的抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、桿菌肽和環絲氨酸等能分別抑制肽聚糖合成過程中的不同環節。這些抗生素的作用均可使細菌細胞壁缺損，菌體內的高滲透壓使細胞外面的水分不斷地滲入菌體內，引起菌體膨脹變形，加上激活自溶酶，使細菌裂解而死亡。抑制細菌細胞壁的合成細胞壁的組成及功能：抑制細菌細胞壁的合成抑制細菌細胞壁的合成4.2.1抑制細菌細胞壁的合成該類抗生素的特點：抑制細菌細胞壁合成的抗生素對革蘭氏陽性菌的作用強(因革蘭氏陽性菌的細胞壁主要成分為肽聚糖，占胞壁重量的65%～95%；菌體細胞質內的滲透壓高，約20～30個大氣壓)。對革蘭氏陰性菌的作用弱(因革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分是磷脂，肽聚糖僅1～10%；菌體細胞質內的滲透壓低，約5～10個大氣壓)。主要影響正在繁殖的細菌細胞，故這類抗生素稱為繁殖期殺菌劑。4.2.1抑制細菌細胞壁的合成該類抗生素的特點：增加細菌細胞膜的通透性細胞膜的組成與功能：位于細胞壁內側的細胞膜主要是由類脂質與蛋白質分子構成的半透膜。功能在于維持滲透屏障、運輸營養物質和排泄菌體內的廢物，并參與細胞壁的合成等。大多數細菌細胞的細胞膜外部有堅韌的細胞壁。作用于細胞膜的抗生素的作用機制：當細胞膜受損時，通透性將增加，導致菌體內細胞質中的重要營養物質(如核酸、氨基酸、酶、磷酸、電解質等)外漏而死亡，產生殺菌作用。增加細菌細胞膜的通透性細胞膜的組成與功能：增加細菌細胞膜的通透性增加細菌細胞膜的通透性增加細菌細胞膜的通透性屬于這種作用方式而呈現抗菌作用的抗生素有多肽類(如多粘菌素B和硫粘菌素)及多烯類(如兩性霉素B、制霉菌素等)。多粘菌素類——化學結構中含有帶正電的游離氨基，與革蘭氏陰性菌細胞膜上磷脂帶負電的磷酸根結合，使細胞膜受損。兩性霉素B及制霉菌素等——可與真菌細胞膜上的類固醇結合，使細胞膜受損；而細菌細胞膜不含類固醇，故對細菌無效。動物細胞的細胞膜上含有少量類固醇，長期或大劑量使用兩性霉素B可出現溶血性貧血。

增加細菌細胞膜的通透性屬于這種作用方式而呈現抗菌作用的抗生素抑制細菌蛋白質的合成細菌蛋白質合成過程：細菌蛋白質合成場所在細胞質中的核糖體上。蛋白質的合成過程分三個階段，即起始階段、延長階段和終止階段。作用于蛋白質合成的抗生素的作用機制：許多抗生素均可影響細菌蛋白質的合成，但作用部位及作用階段不完全相同。與核糖體的不同部位結合，阻斷蛋白質的合成，從而產生抑菌或殺菌作用。有的抗生素對細菌蛋白質合成的三個階段都有作用，如氨基糖苷類；有的僅作用于延長階段，如林可胺類。抑制細菌蛋白質的合成細菌蛋白質合成過程：抑制細菌蛋白質的合成抑制細菌蛋白質的合成抑制細菌蛋白質的合成該類抗生素對動物細胞蛋白質的影響：細菌細胞與哺乳動物細胞合成蛋白質的過程基本相同。兩者最大的區別在于核糖體的結構及蛋白質、DNA的組成不同。該類抗生素對動物細胞的蛋白質合成影響較小，對動物機體毒性小。抑制細菌蛋白質的合成該類抗生素對動物細胞蛋白質的影響：抑制細菌核酸的合成核酸的功能：核酸包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸具有儲存遺傳信息和調控蛋白質合成的功能。抑制細菌核酸的合成核酸的功能：抑制細菌核酸的合成該類抗生素的作用機制：新生霉素——主要影響DNA聚合酶的作用，從而影響DNA合成(主要作用于革蘭氏陽性菌)；灰黃霉素——阻止鳥嘌呤進入DNA分子中而阻礙DNA的合成；利福平——與DNA依賴的RNA聚合酶(轉錄酶)的亞單位結合，從而抑制mRNA的轉錄。(廣譜抗生素，尤其對結核桿菌作用強)。抗腫瘤的抗生素——絲裂霉素C、放線菌素等可抑制或阻礙細菌和腫瘤細胞DNA或RNA的合成。抑制細菌核酸的合成該類抗生素的作用機制：抗生素作用的后效應抗生素最低抑菌濃度(MIC)的標準測定方法是將一定數量的細菌(105～106/ml)連續地與藥物接觸。這與體內的實際情況相關甚遠，體內的情況往往是大量的細菌所接觸的藥物的濃度是波動的。要利用體外動力學模型來更為正確地摸擬被感染患者的抗菌劑量時，應盡可能地了解各種由藥物和細菌交互作用而產生的影響。

抗生素作用的后效應抗生素最低抑菌濃度(MIC)的標準測定方抗生素作用的后效應抗生素后效應(post-antibioticeffect，PAE)指細菌與抗生素短暫接觸后，當藥物濃度下降至低于MIC或消除后，細菌的生長仍受到持續抑制的效應。PAE是抗生素藥效學的一個重要特性。PAE這一現象，早在20世紀50年代早已被發現，但一直未被重視。直到20世紀70年代中期以后，關于PAE的研究日益深入。目前，PAE已作為評價新抗生素給藥方案、指導臨床合理用藥的一個重要指標。抗生素作用的后效應抗生素后效應(post-antibiot抗生素后效應的測定方法抗生素后效應的測定方法可簡單地通過測定藥物消除后的細菌生長動力學的方法來決定。最標準化的方法是通過反復洗滌，藥物鈍化或是100～1000倍的稀釋度稀釋到新鮮培養基的方法將藥物快速除去。以這種方法來測定PAE的曲線，沒有接觸過藥物的對照組表現出開始平穩生長，而后迅速進入對數生長期；而測定組表現并非如此。但當測定組菌體經過增加10倍數量的時間后，其以后的生長速率就與對照組的生長速率相一致。抗生素后效應的測定方法抗生素后效應的測定方法可簡單地通過測定影響PAE的因素抗生素種類：體外PAE因抗生素種類不同而不同。通常，對于革蘭陽性球菌而言，那些抑制RNA和蛋白質合成藥物如大環內酯類、氨基糖苷類產生的PAE最長；DNA回旋酶抑制劑如氟喹諾酮類次之；

-內酰胺類及葉酸抑制劑如磺胺類產生PAE最短。對于革蘭陰性桿菌而言，那些抑制RNA和蛋白質合成的藥物同樣有顯著的PAE。阿奇霉素對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌所產生的PAE與克拉霉素有顯著區別；羅紅霉素對肺炎鏈球菌的PAE與克拉霉素有顯著區別。影響PAE的因素抗生素種類：影響PAE的因素抗生素濃度及與細菌接觸時間：對大環內酯類抗生素后效應的研究發現，其PAE效應與抗生素濃度及接觸時間有關。如羅紅霉素對釀膿鏈球菌在5×MIC時PAE為3h，而在10×MIC時由為5h；阿齊霉素在8×MIC時對流感嗜血桿菌的PAE均較在4×MIC時為高。在接觸時間上，流感嗜血桿菌與阿齊霉素接觸2h組，其PAE值遠超過接觸1h組。多數情況下，大環內酯類只有在藥物濃度等于或大于MIC時才會出現PAE效應，且在5～10×MIC時PAE最長。影響PAE的因素抗生素濃度及與細菌接觸時間：影響PAE的因素抗生素聯用情況：抗生素聯用對PAE的影響不一，對不同菌屬也有區別，但公認的是

-內酰胺類與氨基糖苷類聯用，PAE可顯著的延長。例如，上述聯用對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌比單用時延長了1～3.3h；與妥布霉素聯用延長2.8～3.3h。但這種聯用對大腸桿菌與肺炎克雷伯桿菌無效。另有人應用3個濃度的克拉霉素與固定濃度的乙胺丁醇對鳥型結核分枝桿菌作用2h后，未發現有PAE的延長。影響PAE的因素抗生素聯用情況：影響PAE的因素不同的方法或計算公式：目前，測量PAE的方法除經典的菌落計數法和光密度法外，還有阻抗法、細菌形態判斷法、CO2產生法、胸腺嘧啶結合法、電子流計數法及生物熒光分析法。采用不同研究方法，PAE有明顯不同。如將大腸桿菌NCTC4174與100×MIC美洛配能接觸后，各方法所測PAE數據如下：菌落計數法0.2±0.3h，生物熒光分析法2.6±0.3h，形態學改變法4.0±0.6h，三者之間有顯著差別。影響PAE的因素不同的方法或計算公式：影響PAE的因素其它因素：溫度pH值接種用的培養基等上述因子盡管影響有限，但有文獻報道，在41.5℃高溫下，亞胺配能/西司他丁對銅綠假單胞菌的PAE有顯著的下降。影響PAE的因素其它因素：PAE期間的細菌學特性處于PAE期間的細菌特性在微觀上既不同于正常的細菌，也不同與和藥物接觸時的細菌，其微觀上的變化大致有如下幾點：

細菌表面親水性、疏水性的改變：PAE期間，與阿奇霉素和紅霉素接觸4h，4種鏈球菌疏水性都有所下降。將藥物清除20h后，實驗組的釀膿鏈球菌與對照組仍有顯著差異，而變異鏈球菌和血液鏈球菌的兩組卻幾乎相同。細菌表面粘附性的變化：與2倍MIC抗菌藥物接觸后，表皮葡萄球菌粘附性下降近12h，與對照組有顯著區別；在6倍MIC下，其粘附性下降超過24h。用掃描電鏡觀察，對照組的表皮葡萄球菌，在靜脈修復移植物表面呈扇形生長；在與6倍MIC的藥物接觸后，實驗組細菌粘附性明顯下降，呈單一、點狀的分布。PAE期間的細菌學特性處于PAE期間的細菌特性在微觀上既不同PAE期間的細菌學特性細菌溶血素活性的變化：比較大腸桿菌內外溶血素活性后發現，在PAE期間，細菌細胞外溶血素顯著下降至少2h，但細胞內溶血素只下降1h。羅紅霉素在PAE期間及其后均可抑制釀膿鏈球菌溶血素的產生，對其跨膜轉運無影響。對抗生素敏感性的改變：在紅霉素所致的PAE中，肺炎鏈球菌有對抗氨芐西林的殺菌作用。這種現象與抗生素和細菌的類型有關，如細菌在PAE期間對

-內酰胺類藥物敏感性下降大于氨基糖苷類；革蘭陰性桿菌的下降大于金黃色葡萄球菌。PAE期間的細菌學特性細菌溶血素活性的變化：PAE期間的細菌學特性其它：PAE期間，銅綠假單胞菌內部有電子云聚集。另外，其滲透性、對單核細胞的敏感性也有改變。PAE期間的細菌學特性其它：抗生素產生PAE的機理抗生素產生PAE的機制尚未完全闡明。細菌與抗生素接觸，當藥物被消除以后，可使細菌產生多種可檢測的變化，如酶和非酶蛋白活性改變、細菌形態學改變、細菌代謝和生長抑制、細胞受體改變、對吞噬作用的敏感性改變及對抗生素再接觸的敏感性改變等。其中許多變化與PAE密切相關，有些可能是PAE的作用機制。不同種類和不同抗菌作用原理的抗生素，其PAE產生的原理也不相同。因此，簡要地用時間概念來描述PAE是不盡合理的。抗生素產生PAE的機理抗生素產生PAE的機制尚未完全闡明。

-內酰胺類抗生素產生PAE的機理這類抗生素與細胞膜青霉素結合蛋白（PBPS）結合，該蛋白質是細胞壁合成必須的酶。藥物與之形成共價鍵結合，破壞細胞壁的合成，抑制了桿狀細胞形成，使細菌產生無細胞壁的球形體。因而PAE代表了球形體再合成細胞壁所需的時間，也就是細菌再合成新生物PBPS所需的時間。PAE產生的另一種可能是代表抗生素與細菌的靶酶分子結合后，抗生素從靶位解離、酶恢復活性所需的時間。不同細菌的酶合成與解離的時間不同，因而PAE長短不一。如

-內酰胺類抗生素對革蘭氏陰性桿菌的PAE很小或無PAE，這可能是被結合的PBPS可迅速解離的緣故。-內酰胺類抗生素產生PAE的機理這類抗生素與細胞膜青霉素結糖肽類抗生素產生PAE的機理萬古霉素和替考拉明僅對革蘭氏陽性菌產生PAE。它們的PAE似系抗生素從結合部位延緩消除的時間。藥物的消除是細菌恢復分裂、增殖之前所必須出現的。替考拉明比萬古霉素產生更長的PAE，這與前者具有更大的親脂性，與細菌結合部位具有更強親和力有關。糖肽類抗生素產生PAE的機理萬古霉素和替考拉明僅對革蘭氏陽性氨基糖苷抗生素產生PAE的機理該類抗生素與核糖體亞單位結合，干擾蛋白質的合成。此類抗生素觀察到的PAE表示著藥物從結合部位解離、滲透出細菌及核糖體再合成所需的時間。氨基糖苷抗生素產生PAE的機理該類抗生素與核糖體亞單位結合，大環內酯類抗生素產生PAE的機理這類抗生素的抗菌機制雖然與氨基糖苷類抗生素相似，但其PAE產生機制卻不同。曾經觀察到紅霉素與肺炎鏈球菌在低溫下接觸，其PAE長達24小時仍未消失，在此期間可以料到紅霉素業已與核糖體解離。因而紅霉素的PAE可能是再生成有關蛋白質所需的時間，而不是紅霉素-蛋白質復合物解離的時間。大環內酯類抗生素產生PAE的機理這類抗生素的抗菌機制雖然與氨大環內酯類抗生素產生PAE的機理進一步的研究發現其PAE機制較為復雜，目前所認識的作用機制可能與以下幾點有關。對細菌的非致死性損傷及細菌靶位的持續結合大環內酯類抗生素的PAE機制可能是可逆性地結合敏感菌的核糖體50S亞基，造成細菌蛋白合成抑制及細菌非致死性損傷。據報道，細菌蛋白的合成直到消除藥物4h后才得以恢復。因此，大環內酯類的PAE，系藥物與核糖體不斷結合的過程。抑制細菌自溶酶致形態學改變大環內酯類抗生素可抑制細菌自溶酶的產生和自溶現象的出現，如2×MIC的米歐卡霉素致金黃色葡萄球菌細胞壁增厚、波浪型外壁出現及隔膜增厚，使這些細胞的體積比正常細胞要大1.5～2倍，這種形態學改變造成細菌對宿主免疫機制敏感性的增高，從而使其修復、恢復和再生長時間延長，產生PAE。大環內酯類抗生素產生PAE的機理進一步的研究發現其PAE機制大環內酯類抗生素產生PAE的機理抗生素后促白細胞效應PAE期間，細菌對多核白細胞(PMN)敏感性發生改變的現象，叫做抗生素后促白細胞效應(post-antihiutic-leucocyteeffect,PALE)，它對PAE的產生和持續有重要作用。研究表明，一般體內PAE都較體外為長，推測這與PMN存在有關。PALE具有菌株和藥物依賴性。紅霉素對大腸桿菌的PALE比

-內酰胺類的要長；羅紅霉素可增加肺炎鏈球菌對PMN的敏感性，對釀膿鏈球菌卻沒有這種作用；阿齊霉素在PAE期間及在PAE后都可增加金黃色葡萄球菌對PMN的敏感性。其原因可能是因PAE狀態下的細菌形態改變，使其更易被PMN識別，而致PMN敏感性增強。大環內酯類抗生素產生PAE的機理抗生素后促白細胞效應大環內酯類抗生素產生PAE的機理DNA合成的變化用3H標記胸腺嘧啶和腺嘌呤，發現在PAE期間，細菌內DNA合成通常受到抑制，提示細菌處于低代謝狀態。當清除藥物后，合成又會迅速恢復。革蘭氏陰性桿菌與亞胺酸能/西司他丁接觸，或是環丙沙星與金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌接觸后，細胞內DNA水平相對上升；大腸桿菌與慶大霉素接觸后，其DNA只受到了很小影響，此差異可能與藥物作用機制及細菌種屬特性有關。大環內酯類抗生素產生PAE的機理DNA合成的變化PAE的臨床意義抗生素常用的藥效學指標是最低抑菌濃度和最低殺菌濃度等。但是，它僅僅反映了藥物與細菌最終作用結果，卻忽視兩者之間的作用過程。而PAE的提出，較大程度地完善了藥效動力學評價指標，全面反映了藥物、細菌及宿主三者的關系。PAE的臨床意義抗生素常用的藥效學指標是最低抑菌濃度和最低殺PAE的臨床意義當前，PAE的臨床意義主要在于幫助設計最佳給藥方案，即可以允許抗生素在血液和組織中濃度低于MIC，同樣可抑制細菌生長，不會降低療效，還可減少不良反應。大環內酯類抗生素阿齊霉素和紅霉素對鏈球菌屬比

-內酰胺類有更長的PAE。同樣，阿奇霉素對呼吸道致病菌也有顯著的抑制效應，對釀膿鏈球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌的PAE為3h，對肺炎克雷伯桿菌也有長達2h的PAE。另外，克拉霉素對結核桿菌的PAE為5.5～8h。根據此類藥物PAE較長的特點，臨床中可采取間隔給藥的方案，這意味著不但不會減少療效，而且還會減少不良反應的發生，降低費用，減少細菌交叉耐藥的可能。PAE的臨床意義當前，PAE的臨床意義主要在于幫助設計最佳給PAE的臨床意義可見，PAE提供了更多的關于抗生素與細菌之間相互關系的重要信息，而這是藥物敏感性實驗、藥動學研究所無法提供的。研究PAE，不僅是基于它在經濟和毒性上的益處，還考慮到PAE期間致病菌毒性減少，宿主免疫作用的敏感性增強等，可在不同方面，改變宿主與細菌之間的相互關系，進一步增強藥物對細菌作用。因此，如果在臨床上將PAE與其它藥效學參數加以結合，可以為設計最佳給藥方案，提供一個更為科學的基礎。PAE的臨床意義可見，PAE提供了更多的關于抗生素與細菌之間部分大環內酯類抗生素的體外PAE值

抗生素名稱細菌名稱藥物濃度PAE(h)阿齊霉素肺炎克雷伯氏菌4

MIC1.7～2.4臭鼻克雷伯氏菌4

MIC1.8～2.2釀膿鏈球菌4

MIC3.2～3.8肺炎鏈球菌4

MIC2.2～4.6流感嗜血桿菌4

MIC8

MIC1.0～2.52.0～4.5變異鏈球菌ATCC1044910

MIC2.4釀膿鏈球菌ATCC1033810

MIC3.2唾液鏈球菌ATCC786410

MIC3.1部分大環內酯類抗生素的體外PAE值抗生素名稱細菌名稱藥克拉霉素鳥結核分枝桿菌１

MIC4

MIC10

MIC5.59.617.9釀膿鏈球菌P18001

MIC4.8肺炎鏈球菌ATCC63061

MIC2.9流感嗜血桿菌70021

MIC5.1金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC1.9羅紅霉素釀膿鏈球菌P

18001

MIC5.0肺炎鏈球菌ATCC63061

MIC8.8流感嗜血桿菌70021

MIC6.0克拉霉素鳥結核分枝桿菌１MIC5.5釀膿鏈球菌P180紅霉素變異鏈球菌ATCC1044910

MIC3.7釀膿鏈球菌ATCC1038910

MIC3.8唾液鏈球菌ATCC786410

MIC4.3金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC1.2米歐卡霉素金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC3.9交沙霉素金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC2.5紅霉素變異鏈球菌ATCC1044910MIC3.7釀膿耐藥性耐藥性又名抗藥性，分為天然耐藥性和獲得耐藥性兩種。天然耐藥性屬于細菌本身就具有的遺傳特征，是不可改變的。例如：綠膿桿菌對大多數抗生素不敏感；極少數金黃色葡萄球菌亦具有天然耐藥性。獲得耐藥性即一般所指的耐藥性，是指病原菌在多次接觸化療藥后，產生了結構、生理及生化功能的改變，而形成具有抗藥性的變異菌株，它們對藥物的敏感性下降甚至消失。耐藥性耐藥性又名抗藥性，分為天然耐藥性和獲得耐藥性兩種。獲得耐藥性微生物對抗生素的耐受，甚至可以導致所謂“超級細菌”的出現，也就是有些細菌幾乎能耐受所有抗生素。如今“超級細菌”的名單越來越長，包括產超廣譜酶大腸埃希菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥結核桿菌。如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，簡稱MRSA）。目前，MRSA在醫院內感染的分離率高達60%以上，而在1978年的數字是不到5%。耐藥性越強，意味感染率和死亡率越高。在住院的感染病患者中，耐藥菌感染的病死率（11.7%）比普通感染的病死率（5.4%）高出一倍多。獲得耐藥性微生物對抗生素的耐受，甚至可以導致所謂“超級細菌”獲得耐藥性據2010年8月11日出版的英國《柳葉刀－傳染病》期刊介紹，目前有一種新出現的不明原因的病癥正在一些國家流行，一些西方醫學家把這種病叫做“新德里金屬-β-內酰胺酶1”（NewDelhimetal-β-lactamase-1），或者簡稱為NDM-1。由于許多發病者曾在印度或巴基斯坦旅游和治療，因而研究人員推測這種攜帶NDM-1的細菌可能起源于印度次大陸。據報道，這種病可以通過飲水等途徑傳染，表現癥狀為腸道感染，這種新型細菌對幾乎所有抗生素都具有抗藥性，死亡率很高。獲得耐藥性據2010年8月11日出版的英國《柳葉刀－傳染病》細菌產生耐藥性的機理產生酶使藥物失活水解酶：如某些細菌產生的

-內酰胺酶能使青霉素或頭孢菌素的

-內酰胺開環斷裂而使藥物失效。鈍化酶：又名合成酶，作用于氨基糖苷類的氨基及氯霉素的羥基，使其乙酰化而失效。磷酸轉移酶及核苷轉移酶：作用于羥基，使磷酰化及腺酰化而失去抗菌活性。

細菌產生耐藥性的機理產生酶使