晚期非小細胞肺癌的治療策略2015.3.11肺癌的診治：既往肺癌的診斷：當前鱗癌非鱗NSCLC腺癌非腺癌NSCLC組織學類型Howlader

et

al,

SEER

Cancer

Statistics

Review,

1975-2010National

Cancer

Institute.

2013TravisWD.ClinChestMed2011;32(4):669–692.2011年肺腺癌的新分型國際肺癌研究協會美國胸科學會歐洲呼吸學會

Total：64%

Kris

MG,et

al,

2014,

JAMANCI-LCMC:1000例肺腺癌10種驅動突變我院332例肺腺癌數據Wang

J,etal.2014,

JCRCOEGFR+ALK+KRAS=61.7%EGFR+ALK=52.1%EGFR/ALK檢測腺癌：所有腺癌或含有腺癌成分鱗癌：不吸煙、小活檢標本、混合癌

組織學標本是病理診斷和個體化治療的前提多種類型的標本多種獲取標本的方法和技術胸外科淋巴結活檢胸腔鏡縱隔鏡手術活檢呼吸內科經皮肺穿刺活檢EBUS-TBNA氣管鏡活檢TBLB胸穿NSCLC的診斷病理學診斷分期基因分型晚期NSCLC診治的改變EGFR-TKI在敏感突變人群中的研究MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012研究

藥物

對照組ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼

卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月

21.6:21.9月

（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼

卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月

27.7:26.6月

（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼

順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月

35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼

卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月

19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼

卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7：4.6月

22.7:28.9月

（HR0.16）（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼順鉑

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月

（HR0.47）NA2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究數據（PFS/OS）

EGFR突變患者ALK陽性晚期NSCLC四大臨床研究：克唑替尼療效可重復，一線治療數據達到最佳PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=347)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.859.866.074中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6未達到20.3(未達到)未達到ECOG1594：一線兩藥化療的研究

SchillerJH,etal.NewEnglJMed.2002;346:92-98.月ECOG4599：一線三藥治療的研究

SandlerA,etal.NewEnglJMed.2006;355:2542-2550.月JMDB研究：培美曲塞/順鉑一線治療一線對照吉西他濱/順鉑治療晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今樣本最大且唯一入組>1600例晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究入組標準：未治療過的IIIB/IV期NSCLC培美曲塞+順鉑組（n=862）順鉑75mg/m2，培美曲塞500mg/m2,d

1主要終點：OS次要終點：PFS，ORR，毒副反應等培美曲塞的一線治療研究（JMDB）吉西他濱+順鉑組（n=863）順鉑75mg/m2,d1,吉西他濱1250mg/m2,

d1,

8Scagliotti

et

al,

JCO,

2008在一線治療晚期NSCLC中，培美曲塞聯合順鉑的療效與吉西他濱聯合順鉑相似，是第一個證實NSCLC患者的生存與組織學類型不同的前瞻性III期研究。培美曲塞+順鉑較吉西他濱+順鉑顯著延長非鱗NSCLC患者的OS。鱗癌患者中，培美曲塞+順鉑療效劣于吉西他濱+順鉑。Scagliotti

et

al,

JCO,

2008Scagliotti

et

al,

JCO,

2008一線背景，隨機對照多中心臨床試驗比較培美曲塞二鈉（賽珍）及吉西他濱分別聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌PP組127例，GP組124例兩組間總緩解率統計學無差異（25.2%vs17.4%，P=0.124）；但亞組分析中，PP組中非鱗癌患者（27.6%vs16.0%，P=0.031）及腺癌患者的總緩解均率高于GP組（29.8%vs17.1%，P=0.035），結果具有統計學差異兩組的總生存無差異PP組患者無論血液學還是非血液學毒性的發生率均明顯低于GP組。其中白細胞減少、血小板降低、血紅蛋白降低、脫發等不良反應結果具有統計學意義胡興勝等，中國肺癌雜志，2012維持治療選擇患者因素

PS患者意愿既往治療史

一線治療的療效一線治療仍留有的副反應腫瘤特征

組織學類型將來的獲益：PFS?

OS?

QoL?

換藥維持治療繼續維持治療NSCLC維持治療Blaisetal,2014,FrontiersinoncologyNSCLC維持治療Blaisetal,2014,FrontiersinoncologyJMEN研究：培美曲塞換藥維持治療對照安慰劑聯合BSC維持治療的III期臨床研究樣本量>600例晚期NSCLC維持治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究CiuleanuTetal.,Lancet2009;374(9699):1432-40

培美曲塞的換藥維持治療研究（JMEN）Ciuleanu,et

al,

2009,

Lancet入組標準:

IIIB/IV期NSCLC吉西他濱/紫杉醇/多西紫杉醇+卡鉑/順鉑（不包括培美曲塞）2：1隨機441例接受培美曲塞組222例接受安慰劑組非鱗癌亞組：培美曲塞維持治療組無進展生存期4.5個月，總生存期達15.5個月HR=0.4495%C=0.36-0.55P<0.00010.00.20.40.60.81.0無進展概率0612182430時間(月)培美曲塞(n=326):4.5m安慰劑(n=156):2.6mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430時間(月)364248培美曲塞(n=325):15.5m安慰劑(n=156):10.3mPARAMOUNT研究：培美曲塞繼續維持治療對照安慰劑聯合BSC維持治療的III期臨床研究樣本量>500例晚期NSCLC非鱗癌維持治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究Paz-AresL,etal.,LancetOncol2012;13:247-55

Paz-Ares

et

al,

2012,

Lancet

oncolPARAMOUNT研究的設計Paz-Ares

et

al,

2012,

Lancet

oncolPFSA：從隨機時間計算C：從誘導化療時間計算PFS的亞組分析Paz-Ares

et

al,

2012,

Lancet

oncol自誘導治療起的最終OS顯示培美曲塞一線誘導+維持治療可顯著延長晚期非鱗NSCLC的OS至16.9月1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9個月安慰劑(n=180)：中位14.0個月OS時間(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191受試患者培美曲塞+BSCN=35927620013877150安慰劑+BSCN=18013278492380Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.37%的患者接受了≥6周期的治療，平均治療周期數為7.9個周期，最長接受維持治療的周期數為44個周期SelectingSecond-LineTherapy患者因素

PS年齡患者意愿既往治療史

一線方案一線方案的緩解時間腫瘤特征

腫瘤負荷組織學類型EGFR?ALK?KRAS?PS好

+一線化療療效好

化療腺癌

+有突變的靶點/重排靶向治療（EGFR

TKIs，ALK抑制劑）野生型或KRAS突變化療二線治療選擇StudyTreatmentArmsMedianOS(mos)1-YearSurvivalTAX317[a]Docetaxel(N=103)7.537.0%Bestsupportivecare(N=100)4.612.0%Hannaetal.2004[b]Pemetrexed(N=283)8.329.7%Docetaxel(N=288)7.929.7%INTEREST[c]Gefitinib(N=723)7.632.0%Docetaxel(N=710)8.034.0%TITAN[d]Erlotinib(N=203)5.326.0%Chemotherapy(N=221:116docetaxel,105pemetrexed)5.524.0%二線治療研究a.ShepherdFA,etal.JClinOncol.2000;18:2095-2103.

b.HannaN,etal.JClinOncol.2004;22:1589-1597.

c.KimES,etal.Lancet.2008;372:1809-1818.

d.CiuleanuT,etal.LancetOncol.2012;13:300-308.JMEI研究：培美曲塞二線治療對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.入組標準：III/IV期NSCLC，僅接受過1個化療方案