回望歷史：RAS百年探索未來可期：RAS藥物研究進展目錄2當前認知：RAS全貌131RAS系統簡介專題知識7/23/2023回望歷史：RAS百年探索羅浩醫學溝通經理MSL北京諾華制藥醫學部高血壓事業部RAASMasterClass大師講堂2RAS系統簡介專題知識7/23/2023RobertTigerstedt(1896-1897)芬蘭裔俄籍生理學家將腎皮質提取液注入4只兔子體內，都引起了血壓緩慢升高1898年在SkandArchPhysiol上發表論文,宣布發現了腎素1897年RobertT.發現腎素3RAS系統簡介專題知識7/23/2023HarryGoldblatt(1891-1977)美國病理學家1934在JExpMed上發表論文，公布了腎血管性高血壓模型部分鉗閉犬腎動脈可誘發慢性高血壓1934年HarryG.建立腎血管高血壓模型4RAS系統簡介專題知識7/23/2023JohnVane1927~2004英國藥理學家英國藥理學家JohnVane發現從巴西毒蛇毒液中提取的物質可阻斷AngI轉化為AngII，注入志愿者體內可成功降低血壓巴西毒蛇1970年,JohnVane證實阻斷Ang

II的形成可降低血壓

確立AngII的重要地位，提示ACEI可治療高血壓1970年，確立了RAS系統

一個重要的降壓治療干預靶點AngII5RAS系統簡介專題知識7/23/2023RAS發展中的里程碑事件Dr.Timmermans&

Dr.Wong研發成功氯沙坦(ARB)1986Dr.Cushman&

Dr.MiguelOndetti研發成功卡托普利(ACEI)1977Dr.AliceHuxley研發成功阿利吉侖(DRI)20001957年，Skeggs提出了抑制RAS的三個途徑，并預言抑制腎素將是最有效的途徑6RAS系統簡介專題知識7/23/2023當前認知：RAS全貌殷躍輝教授博士生導師重慶醫科大學附屬第二醫院心內科RAASMasterClass大師講堂7RAS系統簡介專題知識7/23/2023RAS全貌

腎素血管緊張素原(1-14)血管緊張素Ⅰ(1-10)ACE血管緊張素Ⅱ(1-8)糜蛋白酶組織蛋白酶等血管緊張素Ⅲ(2-8)APN血管緊張素Ⅳ(3-8)APA血管緊張素1-7血管緊張素1-9ACE2ACE等NEPACE2糜蛋白酶血管緊張素1-12ACE?APAPNEPCP等血管緊張素1-4血管緊張素2-7血管緊張素3-7血管緊張素3-4AP等ACE血管緊張素1-5血管緊張素5-8血管緊張素5-7APCPCP血管緊張素A(8肽)

脫羧酶Anamandine(7肽)

ACE2DPP3經典途徑非經典途徑最新途徑8RAS系統簡介專題知識7/23/2023RAS：三條途徑經典途徑AngII及其受體非經典途徑Ang1-7的相反作用最新途徑Ang1-12相關內容9RAS系統簡介專題知識7/23/2023經典RAS途徑ACE血管緊張素原AngIAngIIAT1受體腎素AT2受體AT3受體AT4受體AngⅢAngⅣ組織蛋白酶GD-AmpAMPAMPIRAP糜酶(P)RR組織蛋白酶A1.GibbonsGH.AmJHypertens.1998;11(11Pt2):177S-181S2.MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol.2006;1(2):221-8血管收縮醛固酮、鈉水潴留交感神經興奮心肌肥厚，心室重構血管舒張作用未知調節內皮功能（PAI-1釋放等）抗增生凋亡10RAS系統簡介專題知識7/23/2023一項人體研究，納入48例急性心梗首發，且未接受再灌注治療患者，在心梗發生后13±5小時檢測血小板AT1受體密度，測量左室收縮末容積指數(LVESVI)、左室舒張末期容積指數(LVEDVI)，與射血分數(EF)作為心室重構指標，評估AT1受體密度與心梗后心室重構的關系研究顯示，AT1受體密度與左心室收縮末容積指數(LVESVI)、左室舒張末期容積指數(LVEDVI)呈正比，與射血分數(EF)呈反比AT1受體高表達可作為早期預測左室重構的檢測指標AT1受體密度(結合位點/血小板)LVESVI(ml/m2)AT1受體密度(結合位點/血小板)LVEDVI(ml/m2)AT1受體密度(結合位點/血小板)EF(%)MaczewskiM,etal.EurJHeartFail.2006;8(2):173-811RAS系統簡介專題知識7/23/2023AT2受體超表達可抑制心梗后心室重構與野生型小鼠相比，心臟AT2受體超表達轉基因小鼠在心梗后的左室收縮末容積指數更小，故該研究提示AT2-R超表達可抑制心梗后心肌重構*P＜0.05vs野生型小鼠；?P＜0.05vs基線；?P＜0.05vs心梗后第1天；#P＜0.05vs心梗后第7天納入10只野生型小鼠和12只心臟AT2受體超表達轉基因小鼠，采用心臟核磁共振測定基線、心梗后第1、7和28天的心臟指標，評估AT2受體超表達對心梗后心室重構的影響左室收縮末容積指數(μL/g)心梗后2.52.01.51.00.50基線野生型小鼠心臟AT2受體超表達轉基因小鼠*?*??#*?*第1天第7天第28天???YangZ,etal.Circulation.2002;106(1):106-1112RAS系統簡介專題知識7/23/2023拮抗AT4受體顯著增加動脈厚度一項動物研究，納入成年瑞士小鼠，200mg/kg鏈脲佐菌素(STZ)誘導小鼠糖尿病模型(DM)前，

用AngⅣ(1.4mg/kg/d)或生理鹽水進行預治療，造模4周后分為4種治療組治療2周：AngⅣ1.4mg/kg/d，AngⅣ1.4mg/kg/d+AT4受體拮抗劑Divalinal(Div)2mg/kg/d，AngⅣ1.4mg/kg/d+AT2拮抗劑PD123319，或PD123319，治療2周。檢測胸主動脈和腸系膜動脈厚度研究顯示，AT4受體拮抗劑抑制AngⅣ對腸系膜動脈厚度的減少作用*P<0.05;**P<0.01vs對照組;#P<0.05;##P<0.01vs6周DM組,§P<0.05vs6周DM+AngⅣ組胸主動脈厚度

(μm)對照組6周DM組6周DM+AngⅣ組6周DM+AngⅣ+Div組6周DM+AngⅣ+PD組6周DM+PD組**#####厚度

(μm)腸系膜動脈對照組6周DM組6周DM+AngⅣ組6周DM+AngⅣ+Div組6周DM+AngⅣ+PD組6周DM+PD組*#####§NasserM,etal.CardiovascDiabetol.2014;13(1):4013RAS系統簡介專題知識7/23/2023SiRNA-對照SiRNA-AT4受體AngⅡAngⅣ+----+--+-+--++-+-++-+++激活AT4受體可抑制心肌肥厚和纖維化一項細胞研究，納入雄性SD大鼠和新生SD大鼠，運用Langendorff離體心臟灌流建立大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，用100nMAngⅡ和0-100nMAngⅣ治療心臟心肌細胞和纖維細胞后，檢測細胞凋亡和損傷；再通過轉染SiRNA-AT1和SiRNA-AT4敲除AT1受體和AT4受體，3H-亮氨酸摻入法評估心肌細胞蛋白質合成，3H-胸腺嘧啶脫氧核苷摻入法評估心臟纖維細胞的DNA合成研究顯示，AngⅣ有效抑制AngⅡ導致的心肌細胞蛋白質合成增加和纖維細胞DNA合成增加，敲除AT4受體后，AngⅣ抑制作用消失SiRNA-對照SiRNA-AT4受體AngⅡAngⅣ+----+--+-+--++-+-++-+++3H-亮氨酸結合心臟心肌細胞(cpm/well)**P<0.05vs對照組心肌細胞蛋白合成*P<0.05vs對照組3H-胸腺嘧啶脫氧核苷結合心臟纖維細胞(cpm/well)*纖維細胞DNA合成YangH,etal.Peptides.2011;32(10):2108–1514RAS系統簡介專題知識7/23/2023RAS非經典途徑非經典途徑Ang:血管緊張素;ACE:血管緊張素轉化酶;D-Amp:二肽基氨肽酶;AMP:氨肽酶;IRAP:胰島素調節的氨肽酶NEP:中性內肽酶;PEP:脯氨酰肽鏈內切酶;

PCP:脯氨酸羧基肽酶APA:氨肽酶A;AT:血管緊張素受體(P)RR:(前)腎素受體經典途徑Ang-(1-5)Ang-(1-7)Mas受體Ang-(1-9)ACE2ACEACEACE2NEPPEPNEPPEPPCPAng-(2-9)APAACE血管緊張素原AngIAngIIAT1受體腎素AT2受體AT3受體AT4受體AngⅢAngⅣ組織蛋白酶GD-AmpAMPAMPIRAP糜酶(P)RR組織蛋白酶AOcaranzaMP,etal.ClinSci(Lond).2014;127(9):549-57SantosRA,FerreiraAJ,

Sim?esESilvaAC.ExpPhysiol.2008;93(5):519-2715RAS系統簡介專題知識7/23/2023Ang-(1-7)的對抗作用：一個關鍵的血管保護肽，有重要的超越降壓的作用

Ferrario

CM,

TraskAJ,

JessupJA.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2281-90SNS=交感神經系統對醛固酮無影響血管舒張減弱

SNS活性

血管加壓素內皮素

PAI-1/

血栓形成血小板聚集產生超氧化物膠原抗增殖心肌再生逆轉重構Ang-(1-7)AngIIAng-(1-7)16RAS系統簡介專題知識7/23/2023Ang1-7對抗AngII介導的

心室重構和心衰ACE2ACE2AngⅡAng1-7Ang1-7心肌梗塞慢性超負荷糖尿病高血壓肥大細胞凋亡氧化應激纖維化交感激活心室擴張收縮功能障礙心律失常心衰正常心臟正性肌力作用JiangF,etal.NatRevCardiol.

2014;11(7):413-2617RAS系統簡介專題知識7/23/2023Ang1-7在心臟的緩慢產生

可減輕高血壓引發的心肌重構TGVII-7轉基因小鼠(心臟緩慢產生Ang1-7)和野生小鼠，持續注射升壓劑量的AngⅡ19天或不進行任何處理。測定小鼠的血壓，心肌細胞橫截面積，心肌肥大和膠原化的各項指標*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001收縮壓(mmHg)TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ對照+AngⅡ*****對照心室纖維化比例(%)TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ對照+AngⅡ***對照TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ對照+AngⅡ心肌細胞橫截面積(μm2)*****對照MercureC,etal.CircRes.2008;103(11):1319-2618RAS系統簡介專題知識7/23/2023Ang1-7通過不同途徑對抗AngII導致的高血壓中樞神經系統(室旁核/延髓頭端腹外側區)阻力血管腎高血壓心ACE2ACE2AngⅡAng1-7Ang1-7JiangF,etal.NatRevCardiol.

2014;11(7):413-2619RAS系統簡介專題知識7/23/2023原發性高血壓患者

與Ang-(1-7)低表達相關尿中Ang-(1-7)排泄量腎源Ang-(1-7)健康志愿者P<0.01Ang-(1-7)排泄量(pmol/mmol肌酐)39名健康志愿者和18名未經治療的原發性高血壓受試者經體格檢查和實驗室檢查后收集了24小時的尿。血管緊張素放射免疫測定法測量尿和血漿中Ang-(1-7)濃度Ang-(1-7)(pmol/mmol肌酐)P<0.01FerrarioCM,etal.AmJHypertens.1998;11(2):137-4620RAS系統簡介專題知識7/23/2023血管緊張素原1-12RAS最新途徑--Ang(1-12)的發現起免疫反應的血管緊張素原-12(fmol/管)血壓(mmHg)保留時間(min)時間(min)RAS是血壓調節和體液平衡至關重要的部分，對AngⅡ抗體N端肽的生物活性研究中，從小鼠的小腸內的血管緊張素原分離出了一種新的多肽類物質，它由12種氨基酸組成，因此將其命名為Ang(1-12)NagataS,etal.BiochemBiophysResCommun.2006;350(4):1026-31血壓變化值(mmHg)對照組0.03mg/kg卡托普利組0.03mg/kgCV-11974200pmol/kg血管緊張素原1-12**3020100給予小鼠靜脈注射血管緊張素原1-12出現的血壓升高效應可以被ACEI或AT1受體阻滯劑所抑制21RAS系統簡介專題知識7/23/2023目的：探討44例(10名女性)由于心臟瓣膜病、心房顫動或缺血性心臟病接受心臟手術的患者心房心耳中是否可以檢測到Ang-(1-12)和糜蛋白酶基因的表達和活性？NagataS,etal.TherAdvCardiovascDis.2015;9(4):168-8022RAS系統簡介專題知識7/23/2023Ang-(1-12)在接受心臟手術患者中

心房的表達差異左心房心耳右心房心耳人左、右心房心耳Ang-(1-12)陽性染色圖A、無原發性抗體/陰性對照B、Ang-(1-12)和抗體C、染色前，Ang-(1-12)抗體阻斷人Ang-(1-12)P<0.01Ang-(1-12)強度P<0.03Ang-(1-12)強度NagataS,etal.TherAdvCardiovascDis.2015;9(4):168-80心房附近Ang(1-12)的表達增加，上調糜蛋白酶基因轉錄和酶的活性，這與心房擴大相關；使心房擴大發生率升高，最終引起心房，心室重構。23RAS系統簡介專題知識7/23/2023未來可期：RAS藥物研究進展殷躍輝教授博士生導師重慶醫科大學附屬第二醫院心內科RAASMasterClass大師講堂24RAS系統簡介專題知識7/23/2023RAS的干預靶點和藥物ARB、ACEIDRILCZAT2-受體激動劑AT1受體疫苗ACE2相關藥物25RAS系統簡介專題知識7/23/2023對照組小鼠(n=8)ZDF小鼠(n=9)ZDF+C21小鼠(n=9)ZDF+氯沙坦小鼠(n=8)ZDF+C21+氯沙坦小鼠(n=8)201612408321035302520151050************腎小球纖維化(%)

腎小管間質纖維化(%)

周圍血管纖維化(%)接受氯沙坦治療的ZDF小鼠腎小管間質與周圍血管纖維化比例顯著低于未接受任何治療的ZDF小鼠C21在降低腎小管間質纖維化方面較氯沙坦更有效(P=0.057)C21聯合氯沙坦降低腎小管間質纖維化的療效高于C21單藥治組將5-6周大小的老鼠置于恒溫22℃的房間內，分別在5-6周、10、14/19周時收集24小時尿液樣本ZDF：

ZDF(Zucker糖尿病肥胖)大鼠；*P<0.01CastoldiG,etal.JPhysiolRenalPhysiol.2014;307(10):F1123-31非肽類AT2受體激動劑C21

降低腎小球、腎小管間質和周圍血管纖維化AT2受體激動劑26RAS系統簡介專題知識7/23/2023AT2受體激動劑AT2受體激動劑C21延緩

肺動脈高壓的進展，抑制心肺纖維化右室收縮壓(mmHg)肺間質纖維化(%)8周齡的雄性SD大鼠，通過單次皮下注射MCT(50mg/kg)建立pH模型，2周后，分別接受0.03mg/kgC21，3mg/kgPD-123319或0.5mg/kgA779，2周治療后后，測定右心室血流動力學參數和肺部組織學分析P<0.05vs.對照；#P<0.05vs.MCTMCT：野百合堿BruceE,etal.BrJPharmacol.2015;172(9):2219-3127RAS系統簡介專題知識7/23/20232012年11月26日，Hypertension雜志在線發表

我國首個自主研發的AT1受體疫苗降壓動物研究針對血管緊張素II1型(AT1)受體的治療性疫苗在高血壓動物中的有效性和安全性AHA(美國心臟協會)官方雜志2011影響因子6.207疫苗可誘導特異性抗體對抗高血壓相關靶分子，為達到血壓控制目標提供了新的途徑近年來，抗高血壓疫苗的研究重點集中在RAS作用環節，先后研制了作用位點在腎素、AngⅠ、AngⅡ和AT1受體的抗高血壓疫苗，但目前尚處于研究階段通過AngII誘導高血壓的BALB/c小鼠及自發性高血壓大鼠模型評估ATRQβ-001疫苗的降壓療效；通過WistarKyoto(WKY)大鼠和正常BALB/c小鼠評估ATRQβ-001疫苗的安全性探究ATRQβ-001疫苗的降壓機制AT1受體疫苗ChenX,etal.Hypertension.2013;61(2):408-1628RAS系統簡介專題知識7/23/2023研究結果表明：ATRQβ-001疫苗可通過抑制Ang

Ⅱ啟動的信號轉導過程而有效降低AngⅡ誘導高血壓小鼠及自發性高血壓大鼠的血壓水平ATRQβ-001疫苗使AngⅡ誘導高血壓小鼠的收縮壓顯著降低多達35

mmHg*P＜0.05,**P＜0.01vsVLP+AngⅡ組

ATRQβ-001疫苗使自發性高血壓大鼠的收縮壓降低多達19

mmHg**P＜0.01vsVLP組

抗體半衰期長達14.4天，明顯長于目前已知降壓藥，預示ATRQβ-001疫苗可提供更平穩的降壓療效ATRQβ-001疫苗顯著降低AngⅡ誘導高血壓小鼠及自發性高血壓大鼠的收縮壓水平AT1受體疫苗小鼠收縮壓水平(mmHg)時間(天)VLP+AngⅡATRQβ-001疫苗+AngⅡ組對照組纈沙坦+AngⅡ組212835100120140160180AngⅡ*******大鼠收縮壓水平