非甾體抗炎藥和糖皮質激素第1頁，課件共109頁，創作于2023年2月一、概述炎癥與免疫是一個問題的兩個方面。影響炎癥免疫反應的藥物是指對炎癥免疫反應具有抑制、增強或調節作用的一類藥物，又稱抗炎免疫藥，主要用于炎癥免疫性疾病的治療。第2頁，課件共109頁，創作于2023年2月炎癥的原因第3頁，課件共109頁，創作于2023年2月按藥理作用特點將抗炎免疫藥分為:非甾體抗炎免疫藥(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)甾體抗炎免疫藥(steroidanti—inflammatory-immunitydrugs，SAIDs)疾病調修藥(diseasemodifyingdrugs，DMDs)。第4頁，課件共109頁，創作于2023年2月非甾體抗炎免疫藥主要用于一些炎癥免疫性疾病的對癥治療。甾體抗炎免疫藥即糖皮質激素有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用.疾病調修藥分為免疫抑制藥、免疫增強藥和免疫調節藥，對炎癥免疫性疾病具有治療作用。疾病調修藥中根據藥物的性質不同又分為化學藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。第5頁，課件共109頁，創作于2023年2月二、非甾體抗炎藥第6頁，課件共109頁，創作于2023年2月此類藥包括羧酸類、烯酸類、磺酰丙胺類，其中羧酸類又包括水楊酸類、丙酸類、乙酸類、滅酸類；烯酸類包括昔康類和吡唑酮類等。根據其對環氧酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧酶的作用強度分為COX抑制劑、COX/脂氧酶抑制藥。根據其對COX-1和COX-2的作用的不同將其分為選擇性COX-1抑制劑(如低劑量阿司匹林)、非選擇性COX-1抑制劑(如吲哚美辛、吡羅昔康、雙氯芬酸等)、選擇性COX-2抑制劑(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度選擇性COX-2抑制劑(塞來昔布、羅非昔布等)。

第7頁，課件共109頁，創作于2023年2月歷史回顧1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等發現NSAIDs抑制COX，使PGs產生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類(吡羅昔康），不同劑型的開發也相繼進行。8第8頁，課件共109頁，創作于2023年2月1991年：Herschman等用分子克隆技術證實了COX有兩種同工酶1998年：根據COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆

羅非昔布——默沙東公司的萬絡2004年9月：因患者服用環氧化酶COX-2抑制劑萬絡導致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內撤回萬絡9第9頁，課件共109頁，創作于2023年2月NSAIDs作用機制為抑制PG的生物合成，對抗PG的擴張血管、促進炎性介質滲出、產生痛覺過敏等作用，故具有抗炎、解熱和鎮痛作用，該類藥物治療RA的臨床藥理學特征為：起效迅速、可減輕炎性腫脹、緩解疼痛和改善功能，但對炎性疾病過程本身幾乎無作用，停藥后不久可出現反跳，或癥狀的再現，不能使疾病真正緩解。作用機制及臨床特點第10頁，課件共109頁，創作于2023年2月前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個五碳環和兩條側連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內功能的調節。

1.合成和釋放的增多，導致體溫調定點的提高，使體溫升高。PGE2PGF2a第11頁，課件共109頁，創作于2023年2月

2.PG具有一定的致痛作用，同時還可顯著地提高痛覺神經末梢對其它致痛物質的敏感性。

3.PG是參與炎癥反應的重要物質，如：PGE2可使毛細血管通透性升高；血管擴張，并可對抗縮血管物質的作用，引起局部充血、水腫和疼痛。第12頁，課件共109頁，創作于2023年2月膜磷脂的代謝途徑環氧酶（COX）的作用機制NSAIDs對COX的選擇性作用對脂氧酶的影響對炎癥細胞的功能與氧自由基產生的抑制作用作用機制詳解第13頁，課件共109頁，創作于2023年2月自膜磷脂生成的各種物質及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖膜磷脂的代謝途徑第14頁，課件共109頁，創作于2023年2月(-)(-)第15頁，課件共109頁，創作于2023年2月COX是一個位于細胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產物分別為COX-1和COX-2；兩者結構不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推測還存在其它的COX亞型,并猜想有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。COX-1和COX-2的特性環氧酶（COX）的作用機制第16頁，課件共109頁，創作于2023年2月表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經誘導功能生理學：生理學：妊娠時，PG生成增加

保護胃腸病理學：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質，引起炎癥

調節血小板聚集（TXA2）

調節外周血管阻力（PGI2）

調節腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑

選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康

非選擇性

萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮17第17頁，課件共109頁，創作于2023年2月結構性COX-1TXA2（血小板）PGE2（腎臟）PGI2(胃粘膜血管內皮)NSAIDs抑制炎癥、疼痛、紅腫糖皮質激素抑制炎性刺激PGs誘導性COX-2NSAIDs對環氧酶（COX）的作用機制第18頁，課件共109頁，創作于2023年2月

非特異性COX抑制劑對COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時發生的和可逆性的；特異性COX-2抑制劑對酶的抑制作用是逐漸發展的(約需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。第19頁，課件共109頁，創作于2023年2月

NSAIDs對COX的選擇性

NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應不一致的原理。

對COX-1的抑制作用越強，導致的不良反應就越大；而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮痛效果就越顯著。第20頁，課件共109頁，創作于2023年2月將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應則較少。

IC50（COX-2/COX-1）第21頁，課件共109頁，創作于2023年2月NSAIDs對COXⅠ和COXⅡ作用的比較（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來昔布150.040.0027羅非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

兩者比值越小，提示療效越好，不良反應越小。第22頁，課件共109頁，創作于2023年2月NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結構酶生理作用誘導酶，致炎作用解熱、鎮痛、抗炎等作用不良反應第23頁，課件共109頁，創作于2023年2月NSAIDs對脂氧酶的影響

前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應當環氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強，其產物白三烯等作用相應增加。第24頁，課件共109頁，創作于2023年2月選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:①環氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環氧合酶催化下經一系列轉變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經一系列轉變代謝生成白三烯(LTs)。AA的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關系。即當COX的活性受到抑制時，LOX的活性增強，當LOX的活性受到抑制時，則有更多的AA進入COX代謝途徑使PGs生成增加，結果都使炎癥進一步發展，因而設計COX-2/LOX雙重抑制劑可以達到協同消炎的目的。第25頁，課件共109頁，創作于2023年2月對炎癥細胞的功能與氧自由基產生的抑制作用

NSAIDs能抑制與中性粒細胞結合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成；抑制中性粒細胞活化和T、B淋巴細胞增殖；抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放。第26頁，課件共109頁，創作于2023年2月NSAIDs的臨床應用解熱作用特點：降低發熱者體溫，對正常者無影響（與氯丙嗉不同）機理：抑制PG合成有關。（PG是致熱物質）鎮痛作用中等度鎮痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關節痛、痛經等，對劇痛及平滑肌絞痛無效。抗炎作用

PG既是致痛物質，又是致炎物質，這類藥物除苯胺類外均通過抑制PG合成達到抗炎作用。第27頁，課件共109頁，創作于2023年2月

對腫瘤的防治作用

腦和Aizheimer病

(Alzheimer’sdisease，AD)腦內COX-2過度表達與老年性癡呆有關

防治心血管疾病其他方面的臨床應用

第28頁，課件共109頁，創作于2023年2月非甾體抗炎藥的不良反應及相關機制

胃腸道損害腎損害肝損害變態反應其他不良反應29第29頁，課件共109頁，創作于2023年2月胃腸道損害臨床表現：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結腸炎。出血相關的高危因素,即:高齡、同時使用皮質激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時使用抗凝劑、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬人，其中死亡1.6萬人。30第30頁，課件共109頁，創作于2023年2月機制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保護粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產生，減少氫離子反流以及改善粘膜復原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關的粘膜毒性NSAIDs一類弱酸性藥物31第31頁，課件共109頁，創作于2023年2月臨床表現：急性腎功能不全、間質性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化。腎損害32第32頁，課件共109頁，創作于2023年2月臨床使用注意合并腎臟危險因素的患者應慎用或不用此類藥物；

使用劑量不易過大，應個體化用藥；用藥過程中要監測腎功能，發現Ccr下降則立即停止用藥。33第33頁，課件共109頁，創作于2023年2月

大多數NSAIDs可導致肝損害，從輕度的肝臟轉氨酶升高到嚴重的肝細胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產生黃疸、肝炎；長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導致嚴重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為1％－2％。肝損害34第34頁，課件共109頁，創作于2023年2月主要表現：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應，也可見血管神經性水腫、粘膜水腫和哮喘。哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應的2/3，一般在用藥后20min內出現，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發生，女性多于男性，嚴重者可出現哮喘持續狀態，甚至窒息死亡。變態反應35第35頁，課件共109頁，創作于2023年2月其他不良反應抑制血小板聚集，使出血時間延長（Vitk對抗））；阿司匹林、氨基比林、對氨基水楊酸可致粒細胞減少；NSAIDs致血液系統不良反應的機制尚未闡明，可能由變態反應所致；多數NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經炎等中樞神經系統疾病；布洛芬、蘇林酸偶可致無菌性腦膜炎；其他如味覺異常，心動過速和高血壓也有報道。36第36頁，課件共109頁，創作于2023年2月不良反應的預防減少胃腸道損害服用NSAIDs患者的內鏡下消化性潰瘍的發生率為5%一15%，穿孔、出血或梗阻等嚴重并發癥的發生率約2%，主要發生在高危患者。胃腸道副反應發生率與用藥時間和劑量相關12%-25%在服藥3個月內發生內鏡下潰瘍6個月時的潰瘍發生率為0.9%服藥者胃潰瘍發生率比一般人群大40倍，十二指腸潰瘍發生率大8倍左右。

第37頁，課件共109頁，創作于2023年2月2個月時為1.4%小劑量阿司匹林導致消化道并發癥的危險性比其他NSAIDs低3倍，10%一15%的上消化道出血住院患者是長期服用小劑量阿司匹林者，占總服用人群的2%-5%LanasA.EurJGastorenteorlHepatol,2001,13(6);623Schoenfel].AlimentPharmacolTher,1999，13(10):1273第38頁，課件共109頁，創作于2023年2月不同的NSAIDS在治療劑量下對胃腸道損傷的危險程度有很大不同，常規劑量下布洛芬毒性最小：以布洛芬毒性為1.0，其他依次為：雙氯芬酸（2.3）、雙氯尼酸（3.5）、苯氧布洛芬（3.5）、阿司匹林（4.8）、舒林酸（6.0）、萘普生（7.0），吲哚美辛（8.0）、吡羅昔康（9.0）、優洛芬（10.3）、托美汀（11.0）。

第39頁，課件共109頁，創作于2023年2月NSAIDS是消化性潰瘍的三大主要病因之一，上消化道出血是NSAIDS致胃腸損害最嚴重的并發癥。一般來說，服用NSAIDS頭3個月內是胃腸道并發癥的好發期。第40頁，課件共109頁，創作于2023年2月

薈萃分析：消化性潰瘍病史HP感染高齡合并服用糖皮質激素與抗凝劑合用2種以上NSAIDs大劑量或長療程使用NSAIDsNSAIDs引起胃腸道損害的高危因素第41頁，課件共109頁，創作于2023年2月

消化性潰瘍病史HP感染Hp感染和NSAID，均可以增加消化性潰瘍和出血的發生NSAIDs使Hp陽性者消化性潰瘍的危險性增加了3倍，兩者同時存在時發生消化性潰瘍和潰瘍出血的風險進一步增加，提示二者有協同作用PapatheodoridisGV,.ClinGastroenterolHepatol,2006,4(2):130一142第42頁，課件共109頁，創作于2023年2月高齡是NSAIDs相關胃腸道損害的獨立危險因素，年齡大于70歲組發生胃腸道不良反應的風險為小于70歲組的5.6倍原因：老年人血漿白蛋白濃度降低，肝臟酶尤其是氧化酶的活性下降，腎功能減退致使藥物清除率降低，導致NSAIDs血漿半衰期延長，增加了對胃腸道的損害第43頁，課件共109頁，創作于2023年2月大劑量糖皮質激素或沖擊治療增加消化道潰瘍發生率，單用小劑量糖皮質激素暫無相關證據表明會增加潰瘍風險但是當NSAIDs與小劑量糖皮質激素合用時嚴重的胃腸道并發癥增加約2.2倍。合用2種NSAIDs(含阿司匹林)者其消化性潰瘍發生率增加9倍。第44頁，課件共109頁，創作于2023年2月

減少傳統NSAID藥物相關胃腸道損害的方法：聯合應用質子泵抑制劑(PPI)、組織胺受體2拮抗劑(H2RA)、米索前列醇或改用高選擇性COX-2抑制劑(羅非昔布、塞來昔布)可減少NSAIDs相關的胃腸道損害第45頁，課件共109頁，創作于2023年2月藥理作用及臨床應用解熱鎮痛及抗風濕

常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮痛作用，也可與其他藥物配成復方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、關節痛、痛經及感冒發熱等。大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風濕，使急性風濕熱患者退熱，關節紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。阿司匹林（aspirin）

乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）第46頁，課件共109頁，創作于2023年2月抗血栓形成

小劑量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、腦血栓）機理：小劑量TXA2↓（血小板）血管內皮PGI2↑（抗聚集）大劑量抑制血管內皮PG合成酶、PGI2↓（促聚集）膽道蛔蟲癥

緩解癌痛

第47頁，課件共109頁，創作于2023年2月藥動學口服后迅速自胃及小腸上部吸收，約2h達血藥的高峰，易為酯酶水解成乙酸和仍具療效的水楊酸鹽，后者與血漿蛋白結合率為80％~90％，可分布到各組織和體液中。大部分在肝藥酶催化下轉變為葡萄糖醛酸結合物和水楊尿酸，經腎排泄。阿司匹林血漿t1/2僅20min，但其水解產物水楊酸鹽在一般劑量時，按一級動力學代謝，血漿tl/2為3～5h；大劑量時，部分按零級動力學代謝，血漿t1/2可延長達5～30h。阿司匹林為弱酸性，當與碳酸氫鈉同服時血藥濃度降低，作用時間縮短。機體晝夜節律可明顯影響本品藥動學。早晨7時服藥比晚7時服藥療效好。第48頁，課件共109頁，創作于2023年2月不良反應胃腸道反應

凝血障礙

過敏反應少數患者可出現蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反應，罕見“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致。水楊酸反應劑量過大（5g/d）時，可出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應，是水楊酸中毒的表現。應立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。瑞夷(Reye)綜合征第49頁，課件共109頁，創作于2023年2月注意事項胃、十二指腸潰瘍病人慎用或不用本品，飲酒前后不可服用。嚴重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏等均需避免服用本品，手術前一周也應停藥。孕婦臨產前兩周應予停藥。糖皮質激素類可加速水楊酸鹽酸的代謝，降低其血漿濃度，長期應用糖皮質激素的患者，停用皮質激素時，由于水楊酸鹽積聚，出現中毒癥狀。耳鳴為本品的早期癥狀，若出現耳鳴，即應調整劑量。本品繼續治療2周以上，癥狀未見改善者，應選用其他藥物。第50頁，課件共109頁，創作于2023年2月對選擇性COX-2抑制劑安全性的相關研究注意事項選擇性COX-2抑制劑對胃腸道的安全性只是相對的！51第51頁，課件共109頁，創作于2023年2月選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關性非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評價也越來越引起重視，現在研究發現NSAIDs特別是特異性環氧合酶COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴重的冠心病)的發病率。52第52頁，課件共109頁，創作于2023年2月COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現促凝現象；相反，由于減少了具有擴張作用的PGI2的產生，COX-2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統血栓事件的發生。可能的作用機制53第53頁，課件共109頁，創作于2023年2月2004年9月30日，美國默沙東公司對外宣布將其治療風濕性關節炎的王牌藥物“萬絡”（羅非昔布）實施全球召回。54第54頁，課件共109頁，創作于2023年2月人們對COX-2特異性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與COX-2的關系上也有爭議；研究表明，COX-1也參與炎癥反應，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復、心臟的血液供應等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應。不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-255第55頁，課件共109頁，創作于2023年2月

三、糖皮質激素第56頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素（glucocorticosteroids,GCS;glucocorticoids,GC）是體內一類重要內分泌激素，具有廣泛的生理調節作用:

調節機體的主要物質代謝；調控許多器官的發育和功能；參與機體的應激反應，維持機體內穩態。機體在受到體內外多種刺激時，可通過中樞神經系統和免疫系統調節下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質（HPA軸）分泌GCS，不僅調節機體生長、發育和代謝功能，而且在機體受到損害時起到積極的保護作用。第57頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素在1948年被Hench用于急性風濕病的治療并收到神奇療效后,其治療的范圍迅速擴展到許多種疾病,震動了當時的醫學界。1950年Hench也因此獲得了當年的諾貝爾生物醫學獎。至今,糖皮質激素已有60多年的應用歷史。據處方調查,目前臨床上使用頻率最高的藥物就是抗菌藥物、激素、非甾體和維生素四大類。第58頁，課件共109頁，創作于2023年2月激素是“雙刃劍”激素有強大的臨床適應征，是一個快作用藥，具有快速起效的作用激素的不良反應幾乎涉及全身每個系統和器官第59頁，課件共109頁，創作于2023年2月由于激素具有很強的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強的消腫止痛作用；對于各種發熱它多有快速的退熱作用。一些醫生為追求“快速起效”而濫用激素。激素又是一個富有爭議性的藥物：其顯著療效和嚴重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫生和病人對激素“又愛又恨”。有人稱之為風濕病的“鴉片”。激素是“雙刃劍”第60頁，課件共109頁，創作于2023年2月最強大的免疫抑制劑和抗炎藥臨床應用最多的藥物由于其強大的免疫抑制和抗炎作用，在改變病理過程的同時會產生新的病變如果對其病理、生理作用認識不夠或不恰當應用，其不良后果或會超過其原發疾病SLE或PV少數患者死于原發疾病，多數死于長期、大劑量使用的后遺癥激素是“雙刃劍”第61頁，課件共109頁，創作于2023年2月衛生部辦公廳關于印發《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》的通知(衛辦醫政發〔2011〕23號):

為加強糖皮質激素類藥物的臨床應用管理，促進臨床合理用藥，保障醫療質量和醫療安全，衛生部委托中華醫學會組織專家制訂了《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》。第62頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素主要藥理作用1.抗炎——降低機體防御能力2.抗過敏和免疫抑制3.抗毒素4.抗休克5.抗代謝第63頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素主要藥理作用內源性糖皮質激素：可的松、氫化可的松糖皮質激素的分類外源性糖皮質激素：潑尼松、氫化潑尼松、甲潑尼龍、倍他米松、地塞米松第64頁，課件共109頁，創作于2023年2月內源性糖皮質激素內源性

糖皮質激素可的松C11位羥化糖皮質激素活性第65頁，課件共109頁，創作于2023年2月外源性糖皮質激素糖皮質激素活性4鹽皮質激素活性0.8C1=C2雙鍵結構無需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質活性20鹽皮質活性0糖皮質活性鹽皮質活性親脂性增加糖皮質活性↗5鹽皮質活性↘0.5第66頁，課件共109頁，創作于2023年2月1、強的松（潑尼松）和強的松龍（潑尼松龍）化學結構改變影響藥理作用和藥代動力學的改變潑尼松（強的松）C1=C2不飽和雙鍵環A幾何形

潑尼松龍（強的松龍）態改變

這是抗炎作用強弱和作用時間長短的藥物化學基礎

藥理作用改變

與糖皮質激素受體親和作用增強所以抗炎作用增強，生物半衰期延長。

鹽皮質激素作用沒有增強、略有下降，呈現水鈉潴留。藥代動力學改變由于與蛋白結合降低，游離增加，使抗炎作用增強。代謝降低、血漿半衰期延長，所以作用時間延長。

第67頁，課件共109頁，創作于2023年2月2、甲強龍（甲潑尼龍）藥理作用改變與糖皮質激素受體親和力上升所以抗炎作用增強，組織分布半衰期延長。鹽皮質激素作用更大幅度下降所以水鈉潴留下降。藥代動力學特征改變組織穿透性更好，生物半衰期延長——作用時間延長。分布體積更大，抗炎作用增強。代謝降低，蛋白結合降低，游離增加。化學結構改變：C1，C2位不飽和雙鍵環A+C6甲基取代導致第68頁，課件共109頁，創作于2023年2月3、地塞米松化學結構改變：C1C2位不飽和雙鍵環A+C9位氟代基團+C16位甲基取代。藥理作用的改變脂溶性增加與糖皮質激素受體親和力增加，抗炎作用，組織分布半衰期鹽皮質激素作用明顯下降——水鈉潴留藥代動力學特征改變組織穿透性增強，半衰期延長——作用時間延長分布體積變大，抗炎作用代謝降低，蛋白結合降低，游離增加第69頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素糖鹽代謝作用藥物名稱抗炎強度水鈉潴留強度等效劑量(mg)短效糖皮質激素(生物t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質激素(

生物t1/2=12-36h)潑尼松40.85氫化潑尼松40.85甲潑尼龍50.54長效糖皮質激素(

生物t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6第70頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素半衰期（血漿和生物）激素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)HPA軸抑制時間(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氫化可的松1.68-121.25-1.50中效潑尼松2.6-318-361.25-1.50氫化潑尼松2-418-361.25-1.50甲潑尼龍2-318-361.25-1.50長效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25HPA軸：下丘腦、垂體、腎上腺軸第71頁，課件共109頁，創作于2023年2月皮膚科常用外用糖皮質激素類藥物作用強度藥物名稱常用濃度(%)弱效醋酸氫化可的松醋酸甲潑尼龍1.00.25中效醋酸潑尼松龍醋酸地塞米松丁酸氯倍他松曲安奈德丁酸氫化可的松醋酸氟氫可的松氟氫松0.50.050.050.025～0.11.00.0250.01強效丙酸倍氯米松糠酸莫米松氟氫松氯氟舒松戊酸倍他米松0.0250.10.0250.0250.05超強效丙酸氯倍他索氯氟舒松戊酸倍他米松鹵美他松雙醋二氟松0.02～0.050.10.10.050.05第72頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素藥理作用相同的抗炎作用服用等效劑量糖皮質激素第73頁，課件共109頁，創作于2023年2月藥物治療相關影響因素有效性安全性具有較短的生物半衰期沒有鹽皮質激素作用對HPA軸抑制作用小具有較強的抗炎活性治療指數高起效快藥效平穩肝功能不全是否適用第74頁，課件共109頁，創作于2023年2月地塞米松和倍他米松有效性安全性水鈉潴留作用明顯降低幾乎為0長效激素，生物半衰期最長大于36小時對HPA軸抑制作用顯著增加，最強＞＞＞氫化可的松x20-30倍抗炎治療指數高,等效劑量小0.6mg，0.75mg不能長期使用＞＞氫化潑尼松x5-6倍

＞＞甲潑尼龍x4-5倍肝功能不全可安全使用第75頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素類藥物適應證利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病

系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、原發性干燥綜合征、多發性肌病/皮肌炎、系統性硬化癥和系統性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療免疫相關性疾病

風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性關節炎、特發性肺間質纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病過敏性疾病

急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應性肺泡炎以及過敏性休克等第76頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素類藥物適應證器官移植異體器官移植后免疫排斥反應的預防及治療異基因造血干細胞移植后的移植物抗宿主病的預防及治療嚴重感染或炎性反應嚴重細菌性疾病如中毒性細菌性痢疾、暴發型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質激素類藥物治療時，都要注意嚴格掌握適應證第77頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素類藥物適應證預防某些炎性反應后遺癥早期應用可預防某些炎性反應后遺癥的發生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補充性應用糖皮質激素類藥物治療血液系統疾病特發性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等;作為聯合化療，用于淋巴細胞腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等疾病第78頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素類藥物適應證內分泌性疾病診斷試驗用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗用于庫欣綜合征(皮質醇增多癥)的診斷、病因診斷和鑒別診斷地塞米松-醛固酮抑制試驗：用于糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥的鑒別診斷

第79頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素的不良反應

腎上腺—萎縮代謝—糖尿病，Cushing’s綜合征，脂代謝異常心血管系統—高血壓、血栓形成、血管炎消化系統—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎中樞神經系統—行為、認知、情緒改變免疫系統—廣泛抑制，潛在病毒激活骨骼肌肉系統—骨質疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯腎臟—排鉀、保鈉皮膚—痤瘡、青斑，毛細血管擴張，多毛，傷口愈合延遲眼—青光眼，白內障第80頁，課件共109頁，創作于2023年2月巧妙應用激素，減少副作用

第81頁，課件共109頁，創作于2023年2月選用哪一種激素？激素類藥物按其作用時間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復方制劑：泰必治第82頁，課件共109頁，創作于2023年2月短效激素（可的松、氫化可的松等）雖然對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質功能不全的替代治療。給藥方法:

應盡量模擬生理性激素分泌周期服藥，初始劑量按氫化可的松0.3～0.5mg·kg-1·d-1，8：00前服日總劑量的2/3，14:00～15:00服日總劑量的1/3,簡便而常用的服藥方法為：早上起床后用氫化可的松10～15mg,下午（14:00～15:00）用5～10mg。

劑量應根據24小時尿皮質醇和臨床表現調節。第83頁，課件共109頁，創作于2023年2月危重搶救病人可選作用迅速，排泄較快的氫化可的松靜脈點滴。給藥方法：肝病時，不宜用氫化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用鹽水或糖水再稀釋。琥珀酸鈉酯氫化可的松是水溶性制劑，吸收快，迅速發揮作用，肝病者可選用短效激素（可的松、氫化可的松等）第84頁，課件共109頁，創作于2023年2月中效激素中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍（美卓樂）。適合需要長期用激素治療的疾病：自身免疫病、腎病綜合征、某些血液病，等等。其中潑尼松是前體藥，進入體內后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發揮其生物活性。因此，對于肝功能正常者，可選用潑尼松；而肝功能嚴重受損害者，則需選用潑尼松龍或甲基潑尼松龍（美卓樂）。對于自身免疫性疾病，如果需要靜脈注射激素，則應選用甲基潑尼松龍。第85頁，課件共109頁，創作于2023年2月如何科學地運用中效激素，才能既達到較好的抗炎療效，又減少副作用。首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜1~2點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產生次晨8點鐘的峰值。每日三次口服中效激素，也會嚴重擾亂自身激素分泌的規律，長期用藥會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。口服中效激素第86頁，課件共109頁，創作于2023年2月中效激素夜間睡前口服一劑中效激素更是錯誤的，風濕病病人解決夜間疼痛的治療應使用非甾體抗炎藥，糖皮質激素不是類風濕關節炎的首選藥物，適用于伴有血管炎等關節外表現的重癥患者。對其他治療反應不佳的患者和不能耐受NSAIDs的患者作為“橋梁”治療。有人戲稱：“早上2片美卓樂，晚上1片西樂葆”。這個搭配可以達到最佳的抗炎鎮痛療效和最大的胃腸道安全性。第87頁，課件共109頁，創作于2023年2月Tid：如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服潑尼松。Qd：如果計劃較長時間使用激素，則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服潑尼松。第88頁，課件共109頁，創作于2023年2月Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松不主張在治療初期應用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。第89頁，課件共109頁，創作于2023年2月抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。而治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。長效激素——地塞米松第90頁，課件共109頁，創作于2023年2月常用糖皮質激素藥動學特性比較*G.Delespesse,Corticotherapy血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲潑尼松龍等第91頁，課件共109頁，創作于2023年2月常用糖皮質激素藥動學特性比較*G.Delespesse,Corticotherapy長效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod第92頁，課件共109頁，創作于2023年2月

因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素（潑尼松、美卓樂等），不應該選用長效激素（地塞米松等），更不應該使用“超長效”激素（康寧克通等）！第93頁，課件共109頁，創作于2023年2月當一個病人確實需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠期副作用。合適的療程第94頁，課件共109頁，創作于2023年2月但多數情況下，臨床使用激素需要一個漫長的療程，例如系統性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發性血小板減少性紫癜等，對于這些長療程的激素使用者，需要注意保護病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現醫源性腎上腺皮質功能不全后，病人的應激能力下降，在遇到感染、創傷、手術等應激狀態時，會出現危險。合適的療程第95頁，課件共109頁，創作于2023年2月不同的疾病糖皮質激素療程不同沖擊治療：療程多小于5天。適用于危重癥病人的搶救，如暴發型感染、過敏性休克、嚴重哮喘持續狀態、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進性腎炎等。沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥，若無效大部分情況下不可在短時間內重復沖擊治療。

甲基潑尼松龍（MP）沖擊療法

對于危重風濕病，臨床常需要超大劑量激素的沖擊治療，由于甲基潑尼松龍是最佳選擇，因此也叫做甲基潑尼松龍（MP）沖擊療法。合適的療程第96頁，課件共109頁，創作于2023年2月短程治療：療程小于1個月，包括應激性治療。適用于感染或變態反應類疾病，如結核性腦膜炎及胸膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應等。短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時需逐漸減量至停藥。中程治療：療程3個月以內。適用于病程較長且多器官受累性疾病,如風濕熱等。生效后減至維持劑量，停藥時需要逐漸遞減。第97頁，課件共109頁，創作于2023年2月長程治療：療程大于3個月。適用于器官移植后排斥反應的預防和治療及反復發作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系統性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統性血管炎、結節病、大皰性皮膚病等。維持治療可采用每日或隔日給藥，停藥前亦應逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥終身替代治療：適用于原發性或繼發性慢性腎上腺皮質功能減退癥，并于各種應激情況下適當增加劑量第98頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素合理應用給藥劑量（以潑尼松為例）可分為以下幾種情況長期服用維持劑量：2.515.0mg/d小劑量：<0.5mg·kg-1·d-1中等劑量：0.51.0mg·kg-1·d-1大劑量：大于1.0mg·kg-1·d-1沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.530.0mg·kg-1·d-1第99頁，課件共109頁，創作于2023年2月糖皮質激素合理應用重視疾病的綜合治療在許多情況下，糖皮質激素治療僅是疾病綜合治療的一部分，應結合病人實際情況，聯合應用其他治療手段，如嚴重感染病人，在積極有效的抗感染治療和各種支持治療的前提下，為緩解癥狀，確實需要的可使用糖皮質