難治性白血病治療第1頁，課件共48頁，創作于2023年2月

難治性白血病診斷標準經標準方案足量治療2個療程無效的初治病例CR后經過鞏固強化治療，在6個月內首次復發在6個月后復發但經常規治療無效者再次或多次復發者髓外白血病持續存在第2頁，課件共48頁，創作于2023年2月難治性白血病的主要原因白血病細胞對化療藥物產生耐受原發耐藥：化療之前即存在繼發耐藥：反復化療誘導白血病細胞產生耐藥正常造血干細胞功能衰竭第3頁，課件共48頁，創作于2023年2月難治性白血病的治療原則常用的方法使用無交叉耐藥的新藥組成聯合化療方案中、大劑量化療臨床試驗異基因造血干細胞移植使用耐藥逆轉劑新的靶向治療藥物或生物治療第4頁，課件共48頁，創作于2023年2月難治性AML患者的治療選擇大劑量Ara-C再誘導治療中劑量Ara-C為基礎的方案（FLAG或聯合蒽環、蒽醌類藥物）再誘導治療二線藥物再誘導治療臨床試驗異基因造血干細胞移植（二線方案獲得CR后再移植或直接移植）第5頁，課件共48頁，創作于2023年2月二線治療方案FLAGCAGHAE第6頁，課件共48頁，創作于2023年2月FLAG氟達拉濱（Flud）：

30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：

1-2g/m2，Flud用后4h使用，持續靜滴3h，D1-5G-CSF（惠爾血）：

150um，q12h,D0-5第7頁，課件共48頁，創作于2023年2月CAG阿糖胞苷（Ara-c）：

10mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：

20mg/d

，iv，D1-4G-CSF（惠爾血）：

150um，q12h,D1-14第8頁，課件共48頁，創作于2023年2月HAE高三尖杉脂堿（H）：

3mg/d

，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：

100-200mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：

100mg，D1-5第9頁，課件共48頁，創作于2023年2月難治性患者再誘導治療后怎么辦？獲得CR者：生存期短、預后差未獲得CR者異基因造血干細胞移植是拯救這些白血病患者生命的唯一希望。第10頁，課件共48頁，創作于2023年2月減低劑量預處理的異基因造血干細胞移植

治療難治性白血病第11頁，課件共48頁，創作于2023年2月1990年度的諾貝爾醫學獎

?

Dr.Thomas（托馬斯）骨髓移植

1977年托馬斯報告了100例晚期急性白血病病人，經HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長期生存，8例長期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此開創了白血病治療的新紀元。

第12頁，課件共48頁，創作于2023年2月骨髓移植作為一種治療手段70年代后期 西雅圖BMT中心對在第一次完全緩解期或早期復發的白血病患者進行BMT，證實BMT可以顯著提高總體生存期。

80～90年代 許多中心應用BMT治療各種難治性惡性疾病和非惡性疾病，除免疫缺陷疾病外，開始用于再障，然后使重型地中海貧血、鐮狀細胞病得以治愈。第13頁，課件共48頁，創作于2023年2月難治性AL的治療Allo-SCT是唯一可能治愈的方法傳統觀點認為移植的時機應選在完全緩解期進行，或主張對復發的難治性白血病患者采用超強的移植預處理方案以最大限度的殺傷腫瘤細胞。傳統移植的預處理作用：

1.最大限度殺傷腫瘤細胞，期望將腫瘤細胞清除

2.徹底的免疫清除確保供者細胞植入第14頁，課件共48頁，創作于2023年2月殺傷腫瘤細胞免疫清除，確保植入加大劑量減低劑量毒性↑移植相關死亡率↑長期生存率↓耐受性↑植入失敗↑復發率↑長期生存率？預處理方案第15頁，課件共48頁，創作于2023年2月Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)BMPBSCPn273207TRM％48±446±6.110RI％58±466±5.240LFS％22±318±3.890OS％25±325±3.470傳統異基因造血干細胞移植治療未緩解期急性髓系白血病Ringden,M.etal.JClinOncol,2002,20:4655-4664.第16頁，課件共48頁，創作于2023年2月

非清髓造血干細胞移植的理論基礎充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能夠保證供者細胞植入,故可用減低劑量的預處理方案移植物和供者淋巴細胞輸注具有抗白血病效應,能夠逐步清除患者體內微小殘留病變,使患者獲得長期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相關死亡率，提高了患者的長期生存率。第17頁，課件共48頁，創作于2023年2月NST治療未緩解期急性髓系白血病作者時間病例數預處理方案隨訪時間結果GurmanG.200113FLUATGBUAraC3m(0~20m)NR:3復發:3DFS:7StelljesM.200525FLUTBI25.9m(3.7~61.2m)TMR:3復發:16(<1年)DFS:6ClaxtonDF.200516FLUCTX8.6m(1.2~34.4m)NR:2復發:6（<1年）GVHD死亡:3DFS:5第18頁，課件共48頁，創作于2023年2月Long-termSurvivalinRefractoryAcuteMyeloidLeukemiaAfterSequentialTreatmentWithChemotherapyandReduced-intensityConditioningfor

AllogeneicStemCellTransplantation.

－SchmidC,SchleuningM,SchwerdtfegerRetal.

Blood.2006Aug1;108(3):1092-9.

第19頁，課件共48頁，創作于2023年2月103例難治復發白血病，包括10例自體移植后復發，平均年齡51.8歲。預處理前控制白血病進展

AraC20mg/m2/diH，<14d病例資料第20頁，課件共48頁，創作于2023年2月fludarabine30mg/m2d–12

~–9Ara-C2g/m2d–12

~–9amsacrine100mg/m2d–12

~–9TBI4Gyd–5CTX40~

60

mg/kgd–4~–3ATG10~20mg/kgd

–4~–2預處理方案第21頁，課件共48頁，創作于2023年2月結果3例早期死亡，6例未緩解＋30d55％T細胞完全供者嵌合，82％BM完全供者嵌合；＋90d全部完全供者嵌合。aGVHD：63％I~II48％III

~IV15％cGVHD：32.5%局限19例，廣泛5例第22頁，課件共48頁，創作于2023年2月中位隨訪25月(3-68月)：

35(37%)復發，中位時間4月(1.3-26.6月)，存活46例，白血病死亡36例，其它并發癥死亡21例預計2年OS為40%，4年為32%2年EFS為37%,4年為30%.第23頁，課件共48頁，創作于2023年2月結論非清髓異基因造血干細胞移植治療未緩解期白血病，由于移植相關死亡率的降低，其總體生存率較傳統移植有所提高。目前還沒有大樣本的對照研究證實。但是有一點是肯定的，非清髓移植使得很多沒有可能進行傳統移植的患者獲得了治愈的機會。第24頁，課件共48頁，創作于2023年2月

非清髓異基因造血干細胞移植

拯救性治療難治性白血病附：上海市第一人民醫院血液科病例資料第25頁，課件共48頁，創作于2023年2月病例資料2003.12～2008.640例AML23例（含CML急變2例，8例原發難治，其余復發難治，包括2例自體移植后復發）ALL17例（含CMLALL變2例，1例原發難治，其余為復發難治）第26頁，課件共48頁，創作于2023年2月病例資料男22例，女18例年齡9～53歲，中位年齡33歲伴真菌感染17例，伴中樞神經系統白血病3例ECOG體能評分3-4分12例所有患者符合難治性白血病診斷標準復發后均已接受過1～2療程的正規化療未能緩解，移植時骨髓處于未緩解期。

第27頁，課件共48頁，創作于2023年2月HLA完全相合親緣供者13例(32.5%)半相合親緣供者10例(25%)無關供者17例全相合8(20%)1個位點不合5(12.5%)2或3個位點不合4(10%)供者來源第28頁，課件共48頁，創作于2023年2月

AML:氟達拉賓50mg×3～5d，馬利蘭8-12mg/kgTBI3Gy為主

Cytarabine(3-9g)oridarubicin(20～60mg)wasaddedtoconditioninginsomepatientswithheavyleukemiaburden(morethan50%ofblastinbonemarrow).

ALL:VP1615mg/kg×2dCTX50-60mg/kg×2dTBI6-8Gy為主預處理方案第29頁，課件共48頁，創作于2023年2月CSA＋MMF±短程MTX無關供者或半相合移植者加用ATGGVHD預防第30頁，課件共48頁，創作于2023年2月治療結果2例ALL患者在移植后21天內死亡，不可評估。5例植入失敗，其中1例自身造血恢復（CML慢性期）1例STR-PCR檢測骨髓細胞完全供者植入第31頁，課件共48頁，創作于2023年2月治療結果33/38(86.8%)例造血重建ANC>0.5×109/L的中位時間為＋13d（11～17d）PLT>20×109/L的中位時間為11d（0～93d)PCR-STR檢測，29(76.3%)例患者獲得完全供者嵌合，中位時間為＋21d（7～84d）。第32頁，課件共48頁，創作于2023年2月治療結果早期治療相關死亡：9/40（23.1%）植入失敗5腦出血1感染1GVHD2急性GVHD19/33(57.6%)慢性GVHD8/24(33.3%)

第33頁，課件共48頁，創作于2023年2月隨訪18～69月(中位48m)16例血液學復發(AML9例，ALL7例)，復發的中位時間為3.5m，14例復發死亡，只有2例髓外復發帯瘤生存。非復發死亡4例（移植后2-4年），死亡原因為間質性肺炎和廣泛性cGVHD。第34頁，課件共48頁，創作于2023年2月隨訪18～69月(中位48m)目前生存者9例，無病生存7例2年總生存率AML39.1±10.2%ALL29.4±11.1%.

4年總生存率AML27.4±10.1%ALL7.4±6.9%.第35頁，課件共48頁，創作于2023年2月Figure1：Transplantationoutcomesforentirecohort.Thecumulative

non-relapsemortality(a)andrelapseincidence(b),overallsurvival(c)andLeukemiafreesurvival(d)inalltransplants.

第36頁，課件共48頁，創作于2023年2月Figure2:Differentoutcomesoftransplantationbasedontypeofdiseases.The

cumulativeofnon-relapsemortality(a)andrelapseincidence(b)andtheoverallsurvival(c),Leukemiafreesurvival(d)inAMLandALLpatients.

第37頁，課件共48頁，創作于2023年2月第38頁，課件共48頁，創作于2023年2月第39頁，課件共48頁，創作于2023年2月小結以氟達拉賓和TBI為基礎的減低劑量預處理的異基因造血干細胞移植，能夠用于治療未緩解期難治性急性白血病。耐受性好，移植相關死亡率低，植入率較高，復發率可接受。同文獻報道相比，我們的結果達到完全供者嵌合的速度較快。ALL患者植入失敗、復發率均較高，預后較差。第40頁，課件共48頁，創作于2023年2月RIC-HSCT治療難治性白血病治療時機和病例選擇預處理方案設計移植后嵌合狀態監測移植物抗宿主病第41頁，課件共48頁，創作于2023年2月治療時機追求完全緩解？還是“維持體能狀態”？第42頁，課件共48頁，創作于2023年2月病例選擇從RIC-HSCT屬于一種過繼性免疫治療。所以必須考慮到免疫攻擊的靶點和免疫反應的潛伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴細胞增殖性疾病一樣產生GVL效應CML是對免疫調控最敏感的疾病之一，但也需要4－6周，有的甚至延長到異基因細胞回輸后10－12周出現。生長過快的腫瘤可能難以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的難治性白血病患者效果較好，而對于腫瘤倍增時間短、腫瘤負荷高的患者療效較差。第43頁，課件共48頁，創作于2023年2月預處理方案CIBMTR的RIC標準：TBI≤5Gy馬利蘭總劑量≤9mg/kg馬法蘭總劑量≤140mg/kg噻替哌總劑量≤10mg/kg常包括嘌呤類似物第44頁，課件共48頁，創作于2023年2月常用RIC-HSCT預處理方案方案占總病例數的比例氟達拉賓±其他氟達拉賓/TBI±其他氟達拉賓/環磷酰胺