湖北理工學院精品課程醫學免疫學1第五章補體系統第一節補體概述第二節補體激活第三節補體系統的調節第四節補體的生物學意義第五節補體與疾病的關系2定義:存在于人和動物血清、組織液和某些細胞膜外表的一組經活化后具有酶活性的蛋白質。補體并非單一成分，是由30多種可溶性蛋白質與膜結合蛋白組成的，有C1(q、r、s)，C2-C9等,故稱為補體系統。什么是補體？第一節補體概述31.補體固有成份：指存在于血漿和體液中，構成補體根本組成的蛋白質；C1-C9,B、D因子2.補體受體(CR)：指存在于某些細胞膜外表，能與補體激活過程所形成的活性片段相結合，介導多種生物學效應的受體分子。CR1、CR2、CR3、CR4、C3aR3.補體調節蛋白：指存在于血漿中和細胞膜外表，通過調節補體激活途徑中關鍵酶而控制補體活性強度和范圍的蛋白分子。H因子、I因子、S蛋白和血清羧肽酶等〔一〕補體系統的組成4〔二〕補體的命名1.參與補體經典激活途徑的固有成分，按發現的先后命名：C1〔qrs〕、C2…C92.補體系統的其他成分以英文大寫字母表示：如B因子、D因子、H因子等3.調節蛋白以功能命名：C1抑制物,C4結合蛋白4.活化裂解片段加小寫字母：如C3a、C3b等5.具有酶活性的成分加橫線；如C3bBb6.滅活的補體片段，在其符號前加i：如iC3b5〔三〕補體的理化性質與生物合成1.補體的理化性質A、補體含量相對穩定，占血清總蛋白的10％B、補體性質很不穩定，56℃30min即可滅活C、補體有非特異性和兩面性D、補體的連鎖反響性F、補體是糖蛋白，多數為β球蛋白G、在生理情況下，補體多以酶原形式存在。62.補體的生物合成多種組織細胞均能合成補體蛋白，如肝細胞、巨噬細胞、腎小球細胞、腸道上皮細胞、骨髓細胞等。但肝細胞和巨噬細胞是補體的主要產生細胞。約90%血漿補體成分由肝臟合成，在血漿中的補體主要來自肝細胞，炎性病灶中的補體主要由巨噬細胞合成。7第二節補體的激活補體系統有三條不同的激活途徑，根據其發現的先后順序

由抗原-抗體復合物結合C1q啟動激活的途徑，稱為經典途徑；

由MBL結合至細菌啟動激活的途徑，稱為MBL途徑；病原微生物等提供接觸外表，而從C3開始激活的途徑，稱為旁路途徑。8(一)補體活化的經典途徑1.激活物：抗原-抗體復合物〔IC〕2.參與成分：C1-C93.激活條件：*IgG1、G2、G3、IgM才能活化C1；*IgG分子需兩個或兩個以上,IgM單個分子；*游離的或可溶性抗體不能激活補體；*

激活順序:C1,4,2,3,5,6,7,8,9。94.活化過程：1)識別階段：C1〔C1q〕(圖)與抗原抗體復合物中的補體結合位點相結合至C1酯酶形成。2)活化階段：C1酯酶作用于后續成分,至形成C3轉化酶〔C4b2b〕和C5轉化酶〔C4b2b3b〕。3)攻膜階段：附著于胞膜的C5b678復合物與12-15個C9分子聯結成C5b-9，即形成攻膜復合體〔MAC〕。(一)補體活化的經典途徑MAC的效應機制：MAC在胞膜上打孔〔內徑11nm〕胞內滲透壓下降細胞溶解1011補體活化的經典途徑IgM/IgG-Ag復合物C1q:r:sC4C4b+C2bC4aC2aC4b2bC3C3bC3a〔C3轉化酶〕C4b2b3b〔C5轉化酶〕識別活化C5C5b-C6,7,8,9C5a細胞溶解攻擊12旁路激活途徑：C3首先被激活，然后完成C5-C9活化的級聯反響，該途徑補體系統不經C1、C4、C2而直接活化C3，稱為旁路途徑或C3途徑。1、激活物：LPS、酵母多糖、凝聚的IgA和IgG4。(二)旁路激活途徑2、參與成分：C1,C4和C2不參與，B因子、D因子、P因子參與3、最早出現的補體活化途徑，在感染早期為機體提供有效的防御機制。4、激活過程：13Mg2+正常狀態下，C3不會大量裂解14Mg2+C3轉化酶C5轉化酶細菌、內毒素、酵母多糖等激活物主要為C3b和C3bBb提供不易被H因子和I因子滅活的微環境和接觸外表D因子正反響放大效應15進入液相穩定結構附于顆粒性外表補體激活的旁路途徑161.病原微生物感染早期，TNF-α，IL-1，IL-6，導致機體發生急性期反響，所分泌的急性期蛋白—甘露聚糖結合凝集素〔MBL〕。2.MBL先與細菌的甘露糖殘基結合，后與絲氨酸蛋白酶結合，形成MBL相關的絲氨酸蛋白酶〔MASP-1、MASP-2〕。MASP具有與活化的C1q同樣的生物學活性，即裂解C4和C2，形成C3轉化酶，后繼反響與經典途徑相同。(三)MBL激活途徑：無C1的參與1718(四)三條途徑的特點與比較激活物參與成分

C3、C5轉化酶

所需離子生物學作用1920

第三節補體系統的調節補體系統的激活必需在適度調節的情況下進行，才能發揮正常的生理學作用。補體激活失控，那么大量補體消耗，導致機體防御能力下降，而且會使機體發生劇烈炎癥反響或造成自身組織細胞的損傷。補體活化途徑的調節主要包括：〔一〕控制補體活化的啟動；〔二〕補體活性片段發生自發性衰變；〔三〕血漿和細胞膜外表存在多種補體調節蛋白，通過控制級聯酶促反響中酶活性和MAC組裝等關鍵步驟發揮調節作用。21

第三節補體系統的調節〔一〕調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶1.C1抑制物〔C1inhibitor,C1INH)2.補體受體1〔CR1〕----(CD35)3.C4結合蛋白〔C4bp〕4.衰變加速因子〔DAF〕----(CD55)5.膜輔助蛋白〔MCP〕----(CD46)6.I因子〔二〕調控旁路途徑C3轉化酶和C5轉化酶〔三〕針對MAC的調節1.CD592.C8結合蛋白〔C8bp〕3.S蛋白〔SP〕4.群集素22

第四節補體的生物學作用〔一〕補體的生物功能1.溶菌、溶解病毒和細胞的細胞毒作用補體被激活以后，通過在靶細胞外表形成MAC，導致靶細胞溶解。補體的這一功能在機體的免疫系統中起重要的防御和免疫監視作用，可以抵抗病原微生物的感染，消滅病變衰老的細胞。232.調理作用C3b、C4b與顆粒性抗原結合，可促進吞噬細胞的吞噬作用。最終使機體的抗感染能力增強。243.免疫黏附免疫粘附作用是指c3b或c4b一端與抗原抗體復合物結合，另一端與血細胞、血小板等結合，形成較大聚合物，有利于吞噬細胞的吞噬去除。254.炎癥介質作用a、C3a和C5a，有過敏毒素作用，可使外表具有相應受體的肥大細胞和嗜堿性粒細胞等釋放組胺等血管活性物質，引起血管擴張、通透性增強、平滑肌收縮和支器官痙攣等的作用；b、C3a和C5a對中性粒細胞具有趨化作用，吸引具有相應受體的吞噬細胞向補體激活的炎癥區域游走和聚集，增強炎癥反響。26C5a的炎癥介質作用27

〔二〕補體的病理生理學意義1.機體抗感染防御的主要機制病原微生物侵入機體后，在特異性抗體前數天內，機體有賴于固有免疫機制發揮抗感染效應。補體旁路途徑和MBL途徑通過識別微生物外表或其糖鏈組分而觸發級聯反響，所產生的裂解片段和復合物通過調理吞噬、炎癥反響和溶解細菌而發揮抗感染作用。在特異性抗體產生之后，可通過經典途徑觸發C3活化，與旁路途徑中C3正反響環路協同作用，形成更為有效的抗感染防御機制。282.參與適應性免疫應答〔見十四章)3.補體系統與血液中其他級聯反響系統的相互作用29

第五節補體與疾病的關系〔一〕遺傳性補體缺損相關的疾病

在臨床上偶爾可以見到一些補體先天性缺陷的病人，除了C2缺陷和C1INH缺陷相對較常見外，其它補體成分的缺陷均非常罕見。補體先天性缺陷患者的兩大臨床表現是反復感染和自身免疫病，這也從反面證實了補體在抗感染免疫和免疫調節方面的重要意義。下表列舉了一些補體缺陷的臨床表現。30補體缺陷的臨床表現31

第五節補體與疾病的關系〔二〕補體與感染性疾病某些情況下，病原生物可借助補體受體入侵細胞，機制有：〔1〕微生物外表與C3b、iC3b、C4b等補體片段結合，通過CR1、CR2進入細胞，使感染播散；〔2〕某些微生物可以補體受體或補體調節蛋白作為其受體而入侵細胞。在臨床上，可考慮應用補體受體的阻斷劑治療某系某些病毒感染。〔3〕微生物感染細胞后，可產生類似MCP、CD59、DAF樣的調節蛋白，有效抑制補體的活化及溶解效應。32

第五節補體與疾病的關系〔三〕補體與炎癥性疾病補體在活化過程中產生的片段具有一些新的生物學活性，其中C5a，C3a，C4a具有過敏毒素效應，C5a具有趨化活性，這些片段在促進炎癥反響中起重要作用，因而在一些炎癥相關的疾病中，補體起重要的病理作用，包括自身免疫病、心血管疾病、感染過程中的炎癥性組織損傷、超急性移植排斥等。在這些情況下，通過抑制補體有可能受到治療疾病的效果。33

第五節補體與疾病的關系〔四〕補體與異種器官移植目前研究結果說明，超急性移植排斥的主要原因是補體系統的全身性激活，導致對機體自身的廣泛性組織損傷，產生致命的后果。目前在臨床前研究的解決方案是：〔1〕利用補體抑制劑如可溶性CR1進行藥物治療；〔2〕考慮應用轉基因技術解決這一問題。34目前已開展了CR1、DAF、CD59、MCP等膜外表補體調節蛋白轉基因豬的實驗研究，將這些人類基因在胚胎期轉入豬胚胎細胞后，使其發育成含有人類基因的轉基因豬，將其器官移植至靈長類動物后，由于補體調節蛋白對補體的抑制作用，可有效阻止超急性移植排斥的發生，使移植的器官存活時間明顯延長。35