第四章藥物的分布藥劑學教研室1ppt課件教學內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)影響分布的因素第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié)藥物在紅細胞內(nèi)的分布第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布第七節(jié)藥物的脂肪組織分布第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設計2ppt課件

末端帶羧基的磷脂酰乙醇胺衍生物摻入脂質(zhì)體中制成長循環(huán)脂質(zhì)體，再通過羧基酯化作用，將膀胱癌單抗共價連接到脂質(zhì)體表面制成免疫脂質(zhì)體。體外靶細胞殺傷活性檢測和小鼠組織分布實驗表明多柔比星免疫脂質(zhì)體有選擇殺傷靶細胞能力，血中滯留時間延長并減少在肝、脾聚集。合成含有葉酸–PEG–DSPE（二硬脂酸磷脂酰乙醇胺）的脂質(zhì)體，體外分別用含高密度葉酸受體的鼠肺癌細胞和含低密度葉酸受體的人表皮癌細胞研究，結果表明葉酸修飾脂質(zhì)體顯著增加了對富含葉酸受體的腫瘤細胞結合力。問題：1.藥物制成不同載藥微粒后，分布過程發(fā)生何變化？

2.微粒載藥系統(tǒng)為什么會出現(xiàn)靶向性？3ppt課件第一節(jié)概述一、組織分布與藥效二、組織分布與化學結構三、藥物體內(nèi)分布與蓄積四、表觀分布容積4ppt課件第一節(jié)概述藥物的分布(distribution)藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細胞的轉(zhuǎn)運過程。5ppt課件第一節(jié)概述藥物進入體內(nèi)后，受藥物理化性質(zhì)及生理因素影響，在體內(nèi)分布不均。藥物在體內(nèi)分布與有效性、安全性、靶向性有關。如：孕婦用黃連素注射劑，引起胎兒大腦發(fā)肓障礙。6ppt課件(一)組織分布與藥效藥物到達作用部位后，與靶組織受體進行特異性結合（藥理效應）；藥物可與組織細胞內(nèi)高分子物質(zhì)、脂肪成分產(chǎn)生非特異性結合（局部滯留作用）；1.分布特征分布影響作用起效時間、持續(xù)時間和作用強度；7ppt課件起作用藥物只占體內(nèi)藥量中很少部分。藥物藥效與血藥濃度成正比關系。例外：異煙肼、反苯環(huán)丙胺

藥物從血液向組織器官分布速度取決于組織器官的血液灌流速度藥物與組織器官的親和力

1.分布特征8ppt課件2.藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運基本過程藥物與血漿蛋白結合達到平衡；游離藥物透過毛細血管壁；透過細胞膜進入細胞。進入細胞間液，與組織蛋白達到平衡；9ppt課件3.藥物在體內(nèi)分布過程和藥效的關系10ppt課件二、組織分布與化學結構1.與組織親和力（結構差異）戊巴比妥和硫噴妥：硫噴妥對組織親和力較大，易過血腦屏障，起效迅速，作用為何短暫呢？2.異構體（構型差異）布洛芬、環(huán)己烯巴比妥11ppt課件三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積1.蓄積概念藥物連續(xù)應用時，組織中藥物濃度有逐漸升高趨勢。碘在甲狀腺中濃度比其它部位高1萬倍；四環(huán)素與鈣生成不溶性絡合物，沉積在齒中；汞、砷等重金屬在肝、腎中分布較多，中毒時可損害這些臟器。12ppt課件2.蓄積原因或機理

(1)藥物由主動轉(zhuǎn)運、促進擴散、吞噬轉(zhuǎn)運方式為單向進入組織，與組織有特殊親和性；(4)與組織產(chǎn)生化學性、不可逆結合或疏水性結合而被攝入組織成份中。(2)藥物進入組織后，被酶類代謝，代謝物極性變大，不易透過細胞膜離開組織或排出；(3)細胞內(nèi)外介質(zhì)PH明顯改變，細胞內(nèi)藥物離子化率增高，不易透過細胞膜離開組織，不易排出。13ppt課件3.蓄積結果⑴蓄積在靶器官可達滿意療效；⑵脂肪及其它組織中起貯庫作用，藥效延長；⑶蓄積藥物毒性大并量多時長，對機體造成嚴重危害。許多藥物在體內(nèi)大量蓄積的組織往往不是發(fā)揮療效場所。14ppt課件四、表觀分布容積

apparentvolumeofdistribution1.定義在假設藥物充分分布前提下，體內(nèi)藥物按照血中濃度分布時所需體液體積。

V=D/C

D為給藥劑量，C為血藥濃度單位：L或L/Kg15ppt課件2.體液分布與比例細胞內(nèi)液（41％）細胞間液（13％）血漿（4％）水占體重（58％）細胞間液8升、血漿3升構成細胞外液11升；細胞內(nèi)液25升、細胞間液8升構成血漿外液33升。

16ppt課件無生理意義，藥物分布的特征參數(shù)，評價藥物分布程度。藥物不與血漿或組織蛋白結合，接近真實分布容積3.意義伊文思蘭－－－血漿容積溴離子－－－－細胞外液容積安替比林－－－體液總?cè)莘e17ppt課件藥物與血漿或組織蛋白結合時C血﹥C組時：藥物主要與血漿蛋白結合V﹤真實分布容積C血﹤C組時：藥物較多分布在組織中V﹥真實分布容積18ppt課件一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（V）19ppt課件4.藥物分布規(guī)律

(1)組織與血液中藥物濃度幾乎相等的藥物,即在各組織內(nèi)均勻分布。(2)組織藥物濃度比血液中低，V比該藥實際分布容積小。水楊酸、青霉素、磺胺等有機酸類藥物，主存在于血液，V值大約為0.15～0.3L/kg。(3)組織藥物濃度高于血液藥物濃度，則V比該藥實際分布容積大。如：地高辛，V為600L。組織中藥物濃度可等于、大于、小于血漿濃度。20ppt課件第二節(jié)影響分布的因素

鎮(zhèn)靜催眠藥物戊巴比妥與硫噴妥鈉結構類似，當2–位氧原子被硫原子取代后，硫噴妥鈉脂溶性明顯增強，給藥后易透過血腦屏障迅速分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用。問題：1、兩藥物結構類似，為何硫噴妥鈉可用于誘導麻醉？

2、影響藥物分布因素有哪些？21ppt課件第二節(jié)影響分布的因素一、血液循環(huán)與血管透過性的影響二、藥物血漿蛋白結合率的影響三、藥物理化性質(zhì)的影響四、藥物與組織親和力的影響五、藥物相互作用對分布的影響22ppt課件一、血液循環(huán)與血管透過性的影響

1.藥物穿過毛細血管壁速度主要取決于血液循環(huán)速度及毛細血管通透性。(1)組織血流量（主要因素）：組織血流量大，藥物向組織轉(zhuǎn)運速度快。(2)組織細胞膜透過性：血中藥物從毛細管滲出進入組織細胞途徑（類脂途徑和膜孔途徑）。

23ppt課件二、藥物血漿蛋白結合率對分布影響

1.藥物和體內(nèi)蛋白反應生成藥物－蛋白質(zhì)復合物過程稱為藥物－蛋白結合。結合型藥物既不能向組織轉(zhuǎn)運，也不能進行代謝和排泄。（一）蛋白結合與體內(nèi)分布24ppt課件

白蛋白(albumin)

α1－酸性糖蛋白（AGP）脂蛋白(lipoproteins)2.常見的結合蛋白25ppt課件3.血漿蛋白結合特點轉(zhuǎn)運速度取決于血中游離型藥物濃度蛋白結合的可逆性蛋白結合的飽和性蛋白結合的競爭性置換現(xiàn)象蛋白結合可作為藥物貯庫肝臟疾病或體內(nèi)蛋白質(zhì)總濃度降低，則結合率降低。

26ppt課件（二）蛋白結合與藥效降低藥物分布與消除速度，延長作用時間；減毒和保護機體作用；結合型藥物難向組織擴散，因而影響藥效。游離藥物↗藥效↗毒性↗半衰期短結合型藥物↗藥效↘毒性↘半衰期長（貯庫）為何血管外體液藥物濃度與血漿游離型藥物濃度相似？

27ppt課件（二）蛋白結合與藥效大多文獻報道的治療有效濃度指血漿中或血清中藥物總濃度。對于血漿蛋白結合率高的藥物，血中藥物總濃度與藥理作用之間不相關。健康人和高血壓患者進行普萘洛爾藥理實驗28ppt課件（三）影響蛋白結合因素1藥物理化性質(zhì)2給藥劑量3藥物蛋白親合力4藥物相互作用5動物差異6性別差異7生理病理狀態(tài)29ppt課件三、藥物理化性質(zhì)對分布的影響1.藥物轉(zhuǎn)運方式藥物由血管轉(zhuǎn)運進入組織，需透過血管壁膜和組織細胞外膜等生物膜，以被動轉(zhuǎn)運方式為主。2.影響主要因素藥物脂溶性、分子量、解離度、血漿蛋白結合力3.制劑因素絡合、增溶、微粒化、膠體化及乳化可影響藥物分布30ppt課件四、藥物與組織親和力對分布的影響－不同組織對藥物親和力蛋白、脂肪、DNA、酶及粘多糖等與藥物非特異性結合，引起特征分布。－貯存方式－維持藥效－積蓄中毒31ppt課件五、藥物相互作用對分布的影響競爭結合作用對低分布容積和高蛋白結合率藥物影響大主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結合量，導致藥效和毒性改變一般來講，蛋白質(zhì)結合率高的藥物對置換作用敏感。

32ppt課件第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運淋巴轉(zhuǎn)運意義脂肪、蛋白質(zhì)等大分子轉(zhuǎn)運須依賴淋巴系統(tǒng)傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運可避開肝臟首過作用33ppt課件一、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運藥物由毛細血管到淋巴管限速因素是通透性較小毛細血管壁。藥物從毛細血管向末梢組織淋巴液轉(zhuǎn)運速度：

肝﹥腸﹥頸部﹥皮膚﹥肌肉為何淋巴液中藥物濃度常小于血漿濃度？34ppt課件二、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運物質(zhì)從組織液向淋巴液轉(zhuǎn)運主要取決于藥物性質(zhì)大分子物質(zhì)（大于5000）經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)運傾向強，分子量5000以下藥物主經(jīng)血液轉(zhuǎn)運脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復合乳劑等載體制劑淋巴分布傾向性高不同乳劑給藥淋巴濃度以W/O/W﹥W/O﹥O/W型為序如何增加藥物淋巴轉(zhuǎn)運方法？35ppt課件三、藥物從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運口服或直腸給藥時，由于血流速度大于淋巴液流速，大部分直接進入血液，98％藥物進入血液，2％藥物進入淋巴液，但大分子物質(zhì)，脂溶性物質(zhì)，傾向于淋巴轉(zhuǎn)運。36ppt課件一、血腦屏障概念腦組織對外來物質(zhì)有選擇攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）功能在于保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有穩(wěn)定化學環(huán)境第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布37ppt課件腦屏障生理基礎－神經(jīng)膠質(zhì)細胞－無膜孔的毛細血管壁－脂質(zhì)屏障腦屏障種類：－血液－腦組織屏障－血液－腦脊液屏障－腦脊液－腦屏障38ppt課件二、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物油水分配系數(shù)：決定性因素藥物分子大小、解離度血漿蛋白結合葡萄糖、氨基酸主動轉(zhuǎn)運39ppt課件三、提高藥物腦內(nèi)分布的方法1.頸動脈灌注高滲甘露醇溶液2.改造藥物結構，增加化合物脂溶性3.制備納米粒，粒徑小于100nm，表面聚乙二醇修飾4.利用腦毛細血管內(nèi)皮細胞特異性載體，如氨基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，載藥微粒表面連接相應配體。5.鼻腔途徑給藥，可繞過血腦屏障。40ppt課件第五節(jié)藥物在紅細胞內(nèi)的分布一、紅細胞的組成與特性二、藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運41ppt課件第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布在1957年沙利度胺作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市，此藥因治療妊娠嘔吐反應療效極為顯著，銷售很好，很快有許多藥廠以“反應停”作為商品名在全球46個國家（主在歐洲、非洲、澳洲、日本）銷售。就在上市不久1958～62年間，導致8000多例嬰幼兒海豹畸形，其中5000多例死亡，成為震驚藥物治療史上最悲慘事件。問題：1.妊娠期婦女用藥后，藥物可能對胎兒產(chǎn)生何影響？2.藥物如何向胎兒內(nèi)轉(zhuǎn)運？影響因素有哪些？42ppt課件第七節(jié)藥物的脂肪組織分布脂肪組織內(nèi)藥物分布會降低某些藥物，如農(nóng)藥、殺蟲劑等毒物，減輕機體毒性。藥物脂溶性高，利于在脂肪中分布，由于血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪有藥物貯庫作用。43ppt課件第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設計一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設計44ppt課件第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設計

用聚組氨酸5000/PEG2000嵌斷共聚物膠束負載多柔比星，體外實驗表明24h內(nèi)藥物釋放呈pH依賴性。藥物釋放量隨pH下降而逐漸增加，在該膠束的觸發(fā)pH6.8時發(fā)生突釋反應。加入聚乳酸3000/PEG2000嵌斷共聚物形成混合膠束可降低觸發(fā)pH，使膠束在生理環(huán)境（pH7.4）時保持穩(wěn)定，在腫瘤部位釋藥。引入葉酸后，由于受體介導作用，腫瘤部位膠束攝取量加大，細胞毒性增強。藥物濃度為10μg/ml時，聚組氨酸5000/PEG2000膠束的腫瘤細胞存活率為80％；偶聯(lián)葉酸后存活率將為40％；加入25％聚乳酸3000/PEG2000再偶聯(lián)葉酸后存活率僅為16％。問題：1.此制劑設計應用了哪些靶向給藥的方法？

2.為何pH敏感性微粒可對腫瘤產(chǎn)生靶向？45ppt課件微粒系統(tǒng)給藥后體內(nèi)分布過程1.血液中分布并隨血液進行全身循環(huán)2.穿過血管壁在組織間隙積聚3.通過細胞內(nèi)化作用向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運4.細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中處置46ppt課件47ppt課件二、影響微粒給藥系統(tǒng)內(nèi)分布的因素

（一）細胞對微粒的作用48ppt課件1.粒徑對分布的影響粒徑大于7μm：被最小肺血管機械地截留粒徑小于7μm：被肝和脾中單核巨噬細胞攝取粒徑小于0.2μm：大為增加進入體循環(huán)分布量粒徑小于0.01μm：可以進入骨髓

（二）微粒的理化性質(zhì)對體內(nèi)分布的影響49ppt課件2.電荷對分布的影響帶正電微粒很容易被白細胞吸附和吞噬帶負電微粒由于排斥作用不易被白細胞吞噬微粒表面ζ電勢可影響其與血漿蛋白結合微粒表面負電勢絕對值越高，越易被血小板附著微粒表面電荷對藥物細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運具有重要意義50ppt課件（三）微粒的生物降解對體內(nèi)分布影響微粒給藥系統(tǒng)材料大都為高分子材料受各種酶催化可以發(fā)生降解反應如：胰蛋白酶、淀粉酶等51ppt課件（四）病理生理狀況對分布的影響血管通透性發(fā)生改變，會影響微粒系統(tǒng)分布ERP效應：納米粒穿透腫瘤毛細血管壁“縫隙”進入腫瘤組織，而腫瘤組織淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成粒子在腫瘤部位蓄積小于200nm微粒在炎癥組織部位分布明顯增加，可利用此