膿毒癥發病機理及治療進展1ppt課件膿毒癥(Sepsis)

前言：“Sepsis”源于希臘，指的是腐敗與衰退的過程。歷史上代表病原微生物及其產物引起發熱、低血壓MODS/MOF及死亡。近年，是指感染引起的SIRS即Sepsis.2ppt課件SIRS定義

(1991年)

3ppt課件SIRS+感染=Sepsis

MODS

(MultipleOrganDysfunctionSyndrome)4ppt課件膿毒癥(Sepsis)重度膿毒癥(SevereSepsis)膿毒性休克（SepticShock）5ppt課件MODS的概念

MODS是指在嚴重感染、創傷、大手術、病理產科、心肺復蘇后，誘發全身炎癥反應,引起機體同時或相繼發生二個或二個以上器官功能障礙的一組臨床綜合征。

是危重病急救醫學領域的重要內容。6ppt課件發病率據美國2001年報道，每年約有75萬例膿毒癥患者，其中22.5萬例死于膿毒癥相關的器官功能不全，超過了急性心梗，被認為是良性病的第一死因[1]。我國尚缺乏詳細統計資料，據此推測，每年約有300萬例患者。7ppt課件病死率

MODS病情兇險，病死率高，據國內外報道，膿毒癥及其相關器官功能不全的病死率為30-50%，而MOF患者病死率高達56-77.8%。

GordonR,etal.TheNewEnglandJouranlofMedicine,2001,(10):699-709Garcia-Lizana,-F,etal.Med-Clin-(Barc).2000;114suppl,3:99-103.Bilevicius.E,Braz-j-Infect-Dis.2001.5(3):103-1108ppt課件

巴塞羅那會議

—2002.10.2.西班牙

巴塞羅納宣言→向Sepsis宣戰

——呼吁全球支持，力圖在5年內將Sepsis的死亡率減少25%9ppt課件MODS的特點

1、發病率高

2、病情進展快，病情兇險病死率高總數

超過急性心梗*3、病情可逆 一旦治愈，多不留有永久性器官損傷10ppt課件關于膿毒癥的發病機理以往認為有：微循環障礙學說缺血/再灌注、氧自由基學說炎性細胞因子學說細胞凋亡學說胃腸學說11ppt課件近年,關于膿毒癥發病機理的研究一膿毒癥發病的基因調控機制

LPS（入血）+LBP---復合體---CD14

分子

膜上的Toll樣受體（TLR4）

(胞外段識別微生物；胞內段傳達信號，激發C應答）將LPS信號下傳。

12ppt課件

1、TLR4在輔助受體MD2幫助下，

通過珞氨酸蛋白激酶，激活胞內連接蛋白MyD88,

再通過磷酸化IL-1受體相關激酶（IRLK）

TNF受體相關因子（TRAF6）

----等級聯反應，激活AP-1、NF-KB，從而啟動靶基因（TNF、IL-1、6、8

）的轉錄和表達。13ppt課件2、LPS還可通過胞內受體—植物抗疾病樣蛋白（NOd）轉導信號，經一未知途徑活化AP-1、NF-KB

從而啟動靶基因的轉錄和表達。14ppt課件3、共同誘導IL-1、IL-6、IL-8、TNF-aPMN、MO、L釋放更多細胞因子脂類物質（前列腺素、白三烯、TXA2）氧自由基細胞粘附分子（ICMA1、VCAM1、ECAM1）

SIRSMODS15ppt課件

NF-KB(核因子-KB)轉錄因子：信號轉導多發生在胞膜和胞漿中，通過某些調節蛋白作用進一步將信號轉導到胞漿內，這些蛋白被稱之。NF-KB：是C中重要的轉錄因子，存在于所有C中，廣泛參與機體免疫、炎癥、應激反應等生理、病理過程。16ppt課件NF-KB作用過程NF-KB是由P65和P50兩個亞單位抑制因子（I-KB）連接而成的三聚體復合物。當蛋白激酶C磷酸化I-KB，抑制物I-KB由復合物中分離出，NF-KB及可由胞漿向胞核轉移，然后NF-KB與其結合位點作用，啟動多種C因子（TNFIL-1IL-6）的轉錄和翻譯過程，從而誘導炎癥激活。

17ppt課件有實驗研究：LPS刺激的兔肺泡巨噬C，NF-KB活性明顯，30min達高峰，4h漸。蛋白酶抑制劑對其有顯著抑制作用。18ppt課件TLRS一型跨膜蛋白，其參與的信號轉導均可活化NF-KB。TLR4與G-菌感染的敏感性有關。

TLR2與G+菌感染的敏感性有關，可能增加機體對致死性細菌感染的易感性。

TLR5的低水平可影響小鼠對鼠傷寒菌發揮正常反應。19ppt課件304醫院今年一項研究——內毒素受體基因多態性與SIRS、Sepsis

關系研究表明：

1、LBPphe436Leu基因多態性與LPS炎癥介質、燒傷后膿毒癥預后、CD14表達無大關系。

2、CD14C-159T基因多態性與個體對膿毒癥、MODS的易感性有關。

TT基因型是預后不良的高危基因標志物。20ppt課件二膿毒癥發病的免疫機制膿毒癥時的免疫功能狀態：

特異性免疫功能受抑制，非特異性免疫功能亢進。21ppt課件膿毒癥時的免疫抑制和失控（一）是由于淋巴C（BC、TC、尤

CD4C）、樹突C）凋亡加速

影響抗體生成、吞噬活化、抗原遞呈

22ppt課件（1）促炎因子（TNFFas配體）顆粒酶腎上腺皮質激素

激活C漿內caspase蛋白

C凋亡大量C因子，降低機體免疫反應特異性免疫功能受抑制

23ppt課件（2）IL-1、IL-6，G-CSF

延緩白C凋亡

放氧自由基、彈性蛋白酶、水解蛋白酶通過損傷C膜直接破壞C

非特異性免疫功能亢進24ppt課件

病理損傷通過C凋亡、C壞死二途徑特異性免疫非特異性免疫系統抑制系統亢進（劇烈的炎癥反應）

25ppt課件TNF-a、糖皮質激素加速C凋亡而抑制caspase活化，有助于抑制C凋亡，從而預防或糾正C凋亡導致的免疫麻痹。26ppt課件

當今合乎邏輯的治療——

免疫刺激和抗炎治療同時并舉特異性免疫抑制非特異性炎癥反應亢進

27ppt課件糖皮質激素具有強大的誘導淋巴C凋亡的作用。一般不主張用，除非有腎上腺皮質功能不全。28ppt課件α1胸腺肽：（1）促進淋巴C分化成熟和單核C抗原遞呈。（2）其中prothymosin-α直接抑制caspase,而阻止特異性免疫C凋亡。Windows:29ppt課件烏斯他丁：一種絲氨酸抑制劑。

抑制多種蛋白、糖、酯類水解酶活性；還可抑制凝血系統活化抑制炎癥介質過度釋放改善微循環和組織灌注30ppt課件膿毒癥時機體的正常應激反應是抗炎機制的激活，且全身性抗炎反應占主導地位。

致命性推測免疫C和C因子具備

保護性31ppt課件三膿毒癥與凝血紊亂以往認為凝血紊亂（DIC）是多臟衰的一衰，近年研究顯示——

微血管內微血栓的存在是SIRS的主要特征之一，表明凝血紊亂參與了膿毒癥的發生和發展。32ppt課件膿毒癥時凝血系統紊亂的機制1、組織因子誘導凝血酶產生

凝血亢進

纖維蛋白原纖維蛋白2、全身生理性抗凝機制受損：抗凝血S

蛋白CS

組織因子途徑抑制S3、纖溶S受抑制，使微血栓清除遲緩33ppt課件（一）膿毒癥時抗凝血酶（AT）系統膿毒癥時AT至30%，原因：

⑴AT在凝血酶形成時不斷被破壞，對抗凝血酶復合物的蛋白酶被消耗。（2）AT被PMN釋放的彈性蛋白酶降解。（3）肝損傷及蛋白酶抑制劑的血管外滲出。34ppt課件（二）膿毒癥時的蛋白C系統人類蛋白C是一個血漿絲氨酸蛋白酶，通過負反饋抑制機制控制凝血酶原轉成凝血酶，而影響凝血功能。

⑴當凝血酶產生時，蛋白C即與內皮細胞表面膜蛋白A、血栓調解蛋白（TM）結合成生理性酶復合物可酶原形的蛋白C活化蛋白C

與輔因子蛋白S功能性地阻斷了凝血酶的形成。35ppt課件（2）膿毒癥時蛋白C消耗肝合成受阻血管滲出

（3）TNF-α等使TM、蛋白C受體

阻礙了蛋白C進一步活化血蛋白C水平蛋白C通路受損36ppt課件膿毒癥時凝血系統紊亂TNF、IL-1等介導內皮C表達TF

啟動外源性凝血

AT-Ⅲ蛋白C系統受抑制

血液高凝

DIC37ppt課件炎癥介質對血液凝固的影響炎癥介質促凝作用致炎因子TFPAI-1TMEPCR補體成分減少CI-酯酶抑制劑，增加接觸因子、損傷C膜，增加促凝活性急性期反應蛋白α1-抗胰蛋白酶，CRP促進TF表達，C4b-蛋白S

復合物限制蛋白C活性PMN彈力蛋白酶破壞AT-Ⅲ、CI抑制劑、TM，PMN聚集，阻塞血管床激活的內皮CP-選擇素促進BPC聚集38ppt課件凝血活動的致炎作用凝血變化致炎作用凝血酶的形成促進P-選擇素、E-選擇素表達，PAF、組胺、緩激肽釋放，BPC活化、PMN-內皮C相互作用抗凝血酶PGI2C因子合成，PMN聚集、粘附蛋白CE-選擇素表達,C因子產生,PMN粘附TAFI激活破壞C5aBPC活化P-選擇素促進PMN粘附內皮C激活促進PMN、單核C粘附，補體、致炎因子產生

39ppt課件因此：過度炎癥反應和Sepsis時，高凝狀態普遍存在

加之，內皮C損傷，內皮下膠原暴露，血小板粘附

微栓形成組織灌注↓MODS40ppt課件（三）組織因子途徑抑制系統（TFPI）

TFPI作用機制：抑制凝血過程抑制組織因子/VIIa或Xa

活化41ppt課件VIIa：通過活化蛋白受體或活化受體I誘導單核C表面的促凝血受體組織因子/VIIa：①可誘導吞噬C促炎性反應（吞噬需要VIIa激活端和組織因子胞漿端的參與）②活化自由基，II級MHC和粘附受體等。③參與其他炎性反應，如逆轉單核C在內皮C表面由基底部向頂部移行。42ppt課件四.膿毒癥與胃腸功能損傷發生率：100例感染性MODS中，46例有胃腸功能損傷，占46%43ppt課件胃腸—是MODS病機假說之一近年提出MODS發病機理的四個假說感染假說細胞因子假說微循環假說

腸道假說44ppt課件胃腸功能損傷包括——①運動功能的受抑制②屏障功能損傷——緊密連接破壞，通透性↑③腸道菌群紊亂，細菌、內毒素移位——45ppt課件

胃腸道是個特殊器官——

隱藏于體內，又與外界相通

生理情況下，有500余種微生物相互拮抗，相輔相承微生態環境46ppt課件

胃腸是MODS的靶器官嚴重創傷休克感染腸道酸堿環境紊亂運動功能障礙通透性↑47ppt課件胃腸是MODS的啟動部位1、腸道酸堿環境紊亂、運動功能障礙、通透性↑

抗生素應用敏感菌群殺滅致病微生物生長、紊亂、移位

腸源性感染（可為二次打擊）

48ppt課件2、新近，上海有研究提出：

“腸-肝-肺”軸，可導致危重病人全身炎癥反應失控MODS49ppt課件阻止腸源性細菌和毒素入血是救治的關鍵腸道缺血/再灌注致腸粘膜破壞細菌和毒素移位（器官、血），通過局部和全身炎癥反應白C系統持續被激活，釋放大量C因子

SIRS失控

MODS50ppt課件

關于膿毒癥的診斷

2001年12月，由美國危重病學會SCCM）、

歐洲加強治療學會（ESICM）等五個學術團體

在華盛頓召開了“國際膿毒癥定義研討會”51ppt課件

膿毒癥診斷標準(2001)

（一）感染參數a：

已證明或疑似的感染，同時有下列某些征象b：

1

發熱（中心體溫>38.3℃或<36.0℃）

2

心率>90次/分或>不同年齡正常心率的2個標準差

3氣促>30次/分

4意識狀態改變

5明顯水腫或液體正平衡>20ml/kg超過24小時

6高糖血癥（血糖>110mg/dl或7.7mM/L）無糖尿史

52ppt課件（二）炎癥參數：

1白細胞增多癥（計數>12000/μL）

白細胞減少癥（計數<4000/μL）

雖計數正常，但不成熟白細胞>10%

2C反應蛋白（CRP）>正常2個標準差

3前降鈣素（PCT）>正常2個標準差

53ppt課件（三）器官功能障礙參數低氧血癥（PaO2/FiO2<300）急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2小時）,肌酐增加

≥0.5mg/dl凝血異常（INR>1.5或APTT>60秒）,血小板減少癥（血小板計數<100000/μL）腹脹（無腸鳴音）高膽紅質血癥（總膽紅質>4mg/L,或70mmol/L）54ppt課件（四）血流動力學參數低血壓b（收縮壓<90mmHg；平均動脈壓<70mmHg，或成人收縮壓下降>40mmHg,或按年齡下降>2標準差）混合靜脈血氧飽和度>70%

b心排出指數>3.5L/min/m2

c,d55ppt課件（五）組織灌注參數高乳酸血癥（>3mmol/L）毛細血管再充盈時間延長或皮膚出現花斑56ppt課件Marshall:1995提出MODS標準PAR（壓力調整后心率）=心率x右房壓（CVP）/平均血壓57ppt課件當今治療方案研究動向——1、早期目標指導的治療（EarlyGoal-DirectedTherapy,EGDT）

①控制炎癥反應，減輕MODS——

活化蛋白C抗炎癥反應，阻止單核、內皮C致炎因子合成，↓白C組織因子合成與表達，阻止白C粘附。

②組織氧合58ppt課件當今治療方案研究動向——2。早期抗凝治療炎癥介質抑制抗凝物質激活外源性凝血高凝DIC抗凝——低分子肝素

AT-III，活化蛋白C補充凝血物質加強纖溶——尿激酶59ppt課件活化蛋白C：為VitK依賴的絲氨酸蛋白酶，在蛋白S輔助下，使Ⅴa、Ⅷa失活，阻止凝血酶產生；還可抑制PAI-1，↑纖溶，控制微血管內凝血。

24g/kg/h，連續輸入96小時，↓Sepsis病死率由對照組的30.8%至2