藥物對神經系統的毒性第1頁，課件共75頁，創作于2023年2月神經系統的組成中樞神經系統外周神經系統腦脊髓腦神經（12對））脊髓神經（31對）傳入神經傳出神經交感神經副交感神經運動神經系統（支配骨骼肌）植物神經系統（支配平滑肌、心臟、腺體）第2頁，課件共75頁，創作于2023年2月第3頁，課件共75頁，創作于2023年2月神經系統的細胞組成神經細胞（神經元）?神經細胞體?神經突起（軸突和樹突）神經膠質細胞?星型膠質細胞?少突膠質細胞?小膠質細胞?雪旺氏細胞靶部位第4頁，課件共75頁，創作于2023年2月神經元星型膠質細胞少突膠質細胞第5頁，課件共75頁，創作于2023年2月·突觸·神經遞質·受體·細胞內信號傳遞神經系統的信息傳導機制靶分子第6頁，課件共75頁，創作于2023年2月第7頁，課件共75頁，創作于2023年2月第8頁，課件共75頁，創作于2023年2月神經毒性：外源化合物引起神經系統功能和結構損傷的能力一、神經毒性及神經毒理學鉛飲酒甲基汞海洛因神經毒理學：神經科學和毒理學的交叉學科。主要研究外源化合物對神經系統作用引起的功能性或器質性損害、損害類型和特點、損害作用機制第9頁，課件共75頁，創作于2023年2月二、神經損害的特點1、受損表現出現早臨床表現有：·綜合功能紊亂：精神活動和行為異常；·傳導功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運動失調、異常姿態、異常動作；第10頁，課件共75頁，創作于2023年2月2、發育中的神經系統對某些類型的損傷非常敏感；·神經毒性可發生在生命周期中的任何階段；·對發育中神經系統的損害，后果可能在發育成熟以后才表現出來。第11頁，課件共75頁，創作于2023年2月3、直接和間接損害·神經系統新陳代謝快；重量占體重的2.5%、耗氧量占20%、供血量占15%·神經系統不僅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。第12頁，課件共75頁，創作于2023年2月4、基本的生命活性物質常是神經毒作用的靶部位·遞質的前體·合成酶·儲存囊泡·攝取及釋放遞質的相關因子·受體·遞質的滅活和降解酶·遞質分解產物第13頁，課件共75頁，創作于2023年2月5、神經元再生能力差·一般認為成人的神經元不再進行細胞分裂；·功能的恢復依賴于受損神經分支的再生長和存活細胞的再連接。第14頁，課件共75頁，創作于2023年2月·中樞神經系統中，受外源性化學物質損害的軸突再生效果很差；·外周神經系統中，軸突的再生也非常緩慢，且再生后功能也不完全。6、軸突的再生能力第15頁，課件共75頁，創作于2023年2月7、長神經干的再生需要較長時間修復需要軸漿運輸，需要較長時間第16頁，課件共75頁，創作于2023年2月三、神經毒物（藥物）影響神經系統的藥物，主要的有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、普魯卡因；（2）中樞神經興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定；第17頁，課件共75頁，創作于2023年2月（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮痛藥：嗎啡、哌替啶；（7）致幻藥：（8）自主神經系統藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒、腎上腺素、去甲腎上腺素、普乃洛爾（9）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水楊酸等第18頁，課件共75頁，創作于2023年2月天然毒素常見的有：（1）動物毒素眼鏡蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑銀環蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑河豚毒素(tetrodotoxin):鈉通道阻斷劑石房蛤毒素(saxitoxin):鈉通道阻斷劑蛙毒素(batrachotoxin):鈉通道阻斷劑第19頁，課件共75頁，創作于2023年2月（2）植物毒素:曼陀羅、莨菪、天仙子、烏頭、木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：毒傘、白毒傘、毒蠅傘、第20頁，課件共75頁，創作于2023年2月（4）細菌毒素

肉毒桿菌毒素（botulismtoxin）：抑制神經肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。純化結晶的肉毒毒素1mg能殺死2億只小鼠。

破傷風毒素（tetanustoxin）：阻斷抑制性神經元釋放氨基酸遞質。第21頁，課件共75頁，創作于2023年2月第22頁，課件共75頁，創作于2023年2月第二節神經毒性作用機制第23頁，課件共75頁，創作于2023年2月突觸的傳遞過程（1）抵達的動作電位引起突觸前膜釋放神經遞質；（2）遞質與突觸后膜受體結合；（3）化學信號輸入，變成電信號或調解其他化學過程（突觸后過程）。突觸是神經毒作用的靶位點；受損傷后有代償（受體數目和酶活性）。第24頁，課件共75頁，創作于2023年2月一、神經遞質和神經毒性腦內的主要神經遞質第25頁，課件共75頁，創作于2023年2月（一）神經遞質代謝的改變?可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經遞質的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲腎上腺素第26頁，課件共75頁，創作于2023年2月（二）干擾神經遞質的儲存和/或釋放?利血平：干擾儲存→遞質耗竭?

麻黃堿：促進遞質釋放（奧委會禁止興奮劑）?肉毒桿菌毒素：抑制神經肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。?破傷風毒素：阻斷抑制性神經元釋放氨基酸遞質。第27頁，課件共75頁，創作于2023年2月二、受體與神經毒性中樞神經遞質的受體有四種：（1）G蛋白介導的受體；（2）離子通道偶連的門控受體；（3）別構位點電壓門控受體；（4）細胞內甾體受體；第28頁，課件共75頁，創作于2023年2月G蛋白（Gprotein）：在細胞內信號傳導途徑中起著重要作用的GTP結合蛋白，由α，β，γ三個不同亞基組成。G蛋白系統是許多信號傳遞途徑的中心環節，是眾多藥物和毒素攻擊的靶位點。市面上的很多藥物，如克敏能（Claritin）和百憂解（Prozac），以及大量濫用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通過與G蛋白偶聯進入細胞發揮其藥性。G蛋白介導的受體第29頁，課件共75頁，創作于2023年2月1、直捷通路：受體→G蛋白→離子通道?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道

?GABAB受體→G蛋白→鉀離子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路：?去甲腎上腺素b受體→Gs蛋白→cAMP?阿片受體→Gi/o蛋白→cAMP

?受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白介導的受體第30頁，課件共75頁，創作于2023年2月?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道直捷通路：受體→G蛋白→離子通道第31頁，課件共75頁，創作于2023年2月

?存在于神經細胞和其他可興奮細胞間的突觸信號傳遞，神經遞質通過與受體的結合而改變通道蛋白的構型，導致離子通道的開或關，改變細胞膜的離子通透性，把胞外化學信號轉換為電信號。

如煙堿樣乙酰膽堿受體(nAchR)、γ-氨基丁酸受體(GABAR)和甘氨酸受體等。離子通道偶連的門控受體第32頁，課件共75頁，創作于2023年2月煙堿性乙酰膽堿受體第33頁，課件共75頁，創作于2023年2月中樞神經的受體和離子通道及相應的傳導機制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體γ-氨基丁酸受體甘氨酸受體G蛋白介導的受體離子通道偶連的門控受體別構位點電壓門控受體細胞內甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體離子通道第34頁，課件共75頁，創作于2023年2月（三）藥物與受體間的作用類型。直接作用：1、模擬內源性配基，起激動劑樣作用；2、結合但不激活，起阻斷作用；3、別構效應：結合與受體大分子的相鄰部位，引起構象變化而影響復合體與神經的結合。間接作用：1、上調作用：受體的拮抗劑，受體數目增加；2、下調作用：受體的激動，受體數目減少；第35頁，課件共75頁，創作于2023年2月三、細胞信號傳導與神經毒性（一）鈣與神經毒性：1、細胞內鈣濃度：

靜息狀態：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態：10-3mol/L（1mM），

差：一萬倍。

Ca2+維持鈣穩態，也作為第二信使，參與信號傳導；第36頁，課件共75頁，創作于2023年2月2、細胞內鈣濃度增加的途徑：

?經膜鈣離子通道內流；?受體激活→G蛋白→磷脂酶C→IP3→內質網內鈣釋放；3、鈣介導的生物效應：

Ca2+/鈣調蛋白復合物→激活靶酶→生物效應。第37頁，課件共75頁，創作于2023年2月（二）cAMP和cGMP與神經毒性：受體G蛋白腺苷酸環化酶（AC）/鳥苷酸環化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG第38頁，課件共75頁，創作于2023年2月四、神經膠質細胞在神經毒性發生的作用（一）保護作用：星狀膠質細胞的谷氨酸攝取系統，調節谷氨酸的水平，緩解谷氨酸對神經細胞的損害。星狀膠質細胞樹突，對谷氨酸NMDA受體的物理遮蓋作用。第39頁，課件共75頁，創作于2023年2月（二）損傷促進作用：?星狀膠質細胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸遞質的微型儲備庫。病理條件下有協同破壞作用：星狀膠質細胞腫脹腦創傷、缺氧、高碳酸血癥、肝性腦病、細胞外液谷氨酸增高第40頁，課件共75頁，創作于2023年2月（三）作為聯系中樞神經系統與免疫系統的紐帶：神經系統免疫系統內分泌系統星形膠質細胞(1)分泌IL-1,活化T細胞；(2)是抗原呈遞細胞；(3)分泌干擾素。第41頁，課件共75頁，創作于2023年2月第三節藥物引起神經損害及其機制一、藥物引起的神經系統損害的類型1、損害部位：腦、脊髓、周圍神經（包括自主神經）；2、損害程度：可擬的功能性改變、炎癥性、退行性病變；3、癥狀：精神反應、錐體外系反應（抗精神病藥）、精神憂郁癥（利血平、黃體酮、口服避孕藥）、停藥反應（巴比妥類、咖啡因）。第42頁，課件共75頁，創作于2023年2月二、藥物引起的神經系統損害臨床表現及機制（一）腦損害直接作用變態反應炎性反應彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害第43頁，課件共75頁，創作于2023年2月疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識障礙、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破傷風抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清第44頁，課件共75頁，創作于2023年2月青霉素腦室或鞘內注射意識障礙、肌陣攣、抽搐萘啶酸（抑菌作用）腦損害腦損害意識模糊、感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、第45頁，課件共75頁，創作于2023年2月苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發作興奮遞質增多/抑制遞質減少興奮與抑制失衡第46頁，課件共75頁，創作于2023年2月腦血管損傷良性顱內壓增高四環素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質激素顱內出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內動脈、靜脈、靜脈竇血栓第47頁，課件共75頁，創作于2023年2月（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現：肌張力增強或降低，姿態異常，供濟失調，步態蹣跚，第48頁，課件共75頁，創作于2023年2月（三）顱神經損害顱神經損害神經損害耳毒性錐體外系綜合征第49頁，課件共75頁，創作于2023年2月氨基糖苷類鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性(前庭毒性、耳蝸毒性)第50頁，課件共75頁，創作于2023年2月錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達嗪丁酰苯類、三環類強中弱弱紋狀體功能障礙肌張力增高、表情少、步態異常、靜止性震顫、語言障礙（四）錐體外系綜合征第51頁，課件共75頁，創作于2023年2月錐體外系反應

人體控制運動的神經細胞和傳導纖維主要分為錐體系（由大腦皮質運動區的錐體細胞及其發出的皮質脊髓束和皮質腦干束中的傳導纖維組成）和錐體外系。

錐體外系其主要功能是調節肌張力、肌肉的協調運動與平衡。這種調節功能有賴于其調節中樞的神經遞質多巴胺和乙酰膽堿的動態平衡，當多巴胺減少或乙酰膽堿相對增多時，則可出現膽堿能神經亢進的癥狀，出現肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀；

第52頁，課件共75頁，創作于2023年2月錐體外系反應急性肌張力障礙，出現強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；靜坐不能，出現坐立不安、反復徘徊；遲發性運動障礙，出現口——舌——頰三聯征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，這就是錐體外系反應。

第53頁，課件共75頁，創作于2023年2月皮層紋狀體通路

由大腦皮層（主要來自額葉和頂葉）發出的纖維到紋狀體，由它發出纖維到中腦的紅核，黑質等處，黑質發出纖維到腦橋、延髓的網狀結構，最后抵達脊髓前角運動神經元。

第54頁，課件共75頁，創作于2023年2月氯丙嗪可阻斷腦內其他部位的多巴胺能神經通路，對植物神經系統的α受體和M受體亦有阻斷作用，主要與引起某些不良反應有關。如阻斷黑質—紋狀體通路的D2受體，使紋狀體中DA功能減弱，Ach的功能增強而引起錐體外系反應，包括帕金森綜合征（parkinsonism）、急性肌張力障礙（acutedystonia）和靜坐不能（akathisia），可減少用藥量或用中樞性抗膽堿藥緩解

第55頁，課件共75頁，創作于2023年2月三氟拉嗪

抗精神病作用與鎮吐作用均比氯丙嗪強，作用出現快而持久。主要用于治療精神病，對急、慢性精神分裂癥，尤其對妄想型與緊張型較好。錐體外系反應發生率約60％。其他不良反應有心動過速、失眠、口干、煩躁。偶見肝損害，白細胞減少或再生障礙性貧血。肝功不良、冠心病患者慎用。老年患者宜減量。

第56頁，課件共75頁，創作于2023年2月（五）脊髓損害脊髓損害脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網膜下腔阻塞、蛛網膜炎、永久性脊髓炎第57頁，課件共75頁，創作于2023年2月脊髓損傷橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風疫苗胸腰段脊髓炎鞘內注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內注射皮質激素蛛網膜炎第58頁，課件共75頁，創作于2023年2月橫貫性脊髓炎是指非特導性，由于感染直接引起或感染誘發所引起的脊髓功能失常導致全部或大多數神經束的神經沖動傳導阻滯，局限于數個節段的急性橫貫性脊髓炎癥。多數在急性感染或疫苗接種后發病。表現為脊髓病變水平以下的肢體癱瘓，感覺缺失和膀胱、直腸、植物神經功能障礙。是常見的脊髓疾病之一。發病可見于任何季節，但以冬末春初及秋末冬初更為覺見。

第59頁，課件共75頁，創作于2023年2月蛛網膜由很薄的結締組織構成。是一層半透明的膜，位于硬腦膜深部，其間有潛在性腔隙為硬腦膜下隙。腔內含有少量液體。蛛網膜跨越腦，被覆于腦的表面，與軟腦膜之間有較大的間隙，稱為網膜下腔，腔內充滿腦脊液。

第60頁，課件共75頁，創作于2023年2月（六）神經肌肉損害神經肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E肌肉神經退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經肌肉損害第61頁，課件共75頁，創作于2023年2月（七）周圍神經損傷藥物及毒物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿。臨床表現：感覺過敏（蟻行感、燒灼感、針刺感、皮膚麻木感）感覺遲鈍（對溫、冷、觸、痛反應遲鈍或消失）第62頁，課件共75頁，創作于2023年2月動物震顫麻痹毒扁豆堿檳榔堿匹魯卡品腦內Ach增強（尾核）煙堿腦內DA減少（黑質和紋狀體）DA能神經元破壞Ach和DA平衡的失調是震顫麻痹的原因MPTP一甲基四苯基四氫吡啶第63頁，課件共75頁，創作于2023年2月（八）精神癥狀異煙肼（治療肺結核）與維生素B6結構相似（氨基酸代謝的輔酶）氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥等、健忘癥周圍神經損傷第64頁，課件共75頁，創作于2023年2月異煙肼也是第一個抗抑郁藥物，但因為較強的肝臟毒性而退出市場。

異煙肼為維生素B6的拮抗劑，可增加維生素B6經腎排出量，易致周圍神經炎的發生。同時服用維生素B6者，需酌情增加用量。

第65頁，課件共75頁，創作于2023年2月致癲持發作

女，40歲。因抽搐、昏迷及呼吸困難3小時急診入院。肺結核史多年，至入院前一直抗結核治療，其中異煙肼每日0.3～0.6g，已連服2年以上。考慮系異煙肼中毒所致癲癇發作，立即靜脈滴注維生素B6600mg，1小時后抽搐減輕，意識恢復。再重復給維生素B6600mg，至當日下午抽搐完全停止，生命體