2型糖尿病早期啟動胰島素治療

獲益與挑戰

PP-HU-CN-0095ZuojieLuoM.D./Ph.D.Director&Professor

Endocrinologydepartment

TheFirstAffiliatedHospital

GuangxiMedicalUniversity目的分析早期啟用胰島素治療的生理學獲益，及其對患者治療的影響明確在臨床實踐中使用胰島素可能遇到的障礙在臨床實際制定糖尿病個體化治療方案時，評估早期使用胰島素的獲益與挑戰2整理ppt觀眾互動問題推薦在T2DM哪個階段開始使用胰島素？疾病晚期，其他治療手段降糖效果不佳時疾病的任何階段在早期使用胰島素能夠帶來獲益以上均正確3整理ppt熬過寒窗還需終身學習4整理ppt主要內容胰島素在T2DM中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結論5整理ppt主要內容胰島素在T2DM中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結論6整理ppt生理性胰島素分泌

基礎-餐時概念

早餐

中餐

晚餐胰島素

(μU/mL)血糖

(mg/dL)基礎血糖150100500789101112123456789AMPM一天中的時間點

基礎胰島素50250餐時血糖餐時胰島素基礎胰島素抑制餐間和夜間血糖升高50/50規則

75BethelMA,FeinglosMN.JAmBoardFamPract.2005;18(3):199-204.

MaynardG,etal.JofHospitMed.2008;3(Suppl5):S29-S41.7整理ppt餐后高血糖約占日間血糖升高的30~40%AUC=曲線下面積

RiddleMC.DiabetesCare.1990;13(6):676-686.血漿葡萄糖水平（mmol/L）11.15.5006001200一天中的時間點180024002型糖尿病06008.313.92.8基礎高血糖餐時高血糖健康人群8整理ppt隨著糖尿病進展，β細胞功能下降

細胞功能（%）在診斷時，β細胞功能下降已超過50%4-4-12-808120501007525Type2DiabetesIGT自診斷后的時間（年）Postprandial

Hyperglycaemia診斷啟動胰島素治療Β細胞功能隨時間推移下降HolmanRR.DiabetesResClinPract.1998;40(Suppl):S21-S25.9整理ppt隨著時間推移，血糖控制水平下降*首先控制飲食，如FPG>15mmol/L，再給予磺脲類、胰島素和/或二甲雙胍治療。

UKPDS34,n=1704;ADOPTn=4360.ADOPT=糖尿病預后進展研究；FPG=空腹血糖；UKPDS=英國前瞻性糖尿病研究。

UKPDS.Lancet.1998;352(9131):854-865.KahnSE,etal.NEnglJMed.2006;355(23):2427-2443.ADA.Diabetescare.

2013;35(1):S11-S66.格列苯脲羅格列酮6.2%–正常范圍上限值中位HbA1c（%）傳統治療*格列苯脲二甲雙胍胰島素UKPDS6.07.08.09.0隨機分組后時間（年）24681007.58.56.5推薦的目標值<7.0%38.06.07.57.06.5時間（年）023451ADOPT二甲雙胍10整理pptUKPDS

HbA1c

下降1%，并發癥發生率大幅下降StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.12%卒中微血管并發癥（如腎病和失明）37%截肢或致死性外周血管病變43%糖尿病相關死亡21%心臟病發作14%HbA1c1%11整理ppt胰島素是最有效的降糖藥物DPP-4=二基肽酶IVNathanDM.NEnglJMed.2007;356(5):437-440.1.51.51.0-1.50.5-0.90.8-1.0≥2.5磺脲類雙胍類(二甲雙胍)格列奈類DPP-4抑制劑噻唑烷二酮類胰島素0.00.51.01.52.02.53.0HbA1c降幅（%）單藥治療的降糖效果降糖藥12整理ppt隨著時間推移大多數T2DM患者終將使用胰島素控制血糖

13整理ppt針對血糖三角的治療策略CerielloA,ColaguiriS.DiabetMed.2008;25(10):1151-1156.HbA1c餐后血糖空腹血糖治療策略應將血糖三角中的所有3項內容均作為目標14整理ppt主要內容胰島素在2型糖尿病中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結論15整理pptACCORD=控制糖尿病心血管風險行動；ADVANCE=糖尿病和血管病行動；VADT=退伍軍人糖尿病研究ACCORDstudygroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.ADVANCECollaborativeGroupNEnglJMed.2008;358(24):2560-2572.DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009;360(2):129-139.

HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008(15);359:1577-1589.2型糖尿病

早期干預vs晚期干預研究強化組

HbA1c降幅樣本量研究時間疾病嚴重程度大血管獲益ACCORD目標：<6.0%終點：6.4%4個月內自基線下降1.4%n=10,2513.5年有明確的心血管疾病或心血管疾病危險因素

確診2型糖尿病10年無ADVANCE目標：≤6.5%終點：6.5%12個月內自基線下降0.8%n=11,1405.0年血管病變或1種危險因素確診2型糖尿病8年

VADT目標：與標準治療相比多降低1.5%終點：6.9%3個月內自基線下降2.5%n=17915.6年確診2型糖尿病12年UKPDS目標：FPG<6.0mmol/L干預終點：7.4%隨訪：7.9%n=420910年新診斷的2型糖尿病有早期診斷和強化血糖控制治療是降低糖尿病長期風險的關鍵因素16整理ppt*強化治療vs傳統治療，P<0.05UKPDSStudyGroup.Lancet.1998;352(9131):837-853.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-1589.早期強化控制血糖的獲益

UKPDS研究結束后的10年隨訪1強化治療vs傳統治療*研究結束后的10年隨訪

（非干預性）1977-1991

隨機分組1997

（20年）

研究結束2007

（30年）任何糖尿病相關終點微血管病變心肌梗死12%25%16%9%24%15%17整理ppt早期胰島素強化治療

能否改善新診斷T2DM患者的β細胞功能和血糖控制？目的：比較短期胰島素強化治療（CSII或MDI）和OAD控制2型糖尿病血糖的療效差異結果：與OAD組相比，胰島素組中血糖達標的患者更多治療1年后，胰島素組患者的緩解率明顯高于OAD組強化治療后，β細胞功能

（HOMA-B）和快速胰島素應答顯著改善CSII=持續皮下注射胰島素；HOMA-B=穩態模型評估胰島素β細胞功能；MDI=每日多次注射胰島素；OAD=口服降糖藥WengJ,etal.Lancet.2008;371(9626):1753-1760.

血糖控制達標的患者結論：與口服降糖藥相比，新診斷的2型糖尿病患者早期開始胰島素強化治療，可在β細胞功能恢復和維持方面獲得更多優勢，并且能夠長期控制血糖18整理ppt早期控糖的收益：代謝記憶代謝記憶Metabolicmemory

持續高血糖狀態在靶器官細胞中留下代謝“印記”，即使此后血糖良好控制，發生并發癥的可能性也將大增，而早期控制血糖則可減少并發癥的發病19整理ppt血糖有“代謝記憶”

糖尿病血糖居高不下，身體組織，就如同泡在糖罐里一般若只是暫時泡一泡，那不會有問題，當糖罐不在，被泡過的組織便會很快復原如泡時間太長，身體組織發生根本性的改變--“壞掉”了。這時，即使加以控制，使血糖恢復正常，讓血液不再“甜蜜”，可對組織而言，應激已經產生，“變壞”已進展到了不可逆的階段。即使血糖達標，身體組織、器官還是很容易“鬧事”，即出現并發癥的概率會大很多為避免血管在糖罐中泡得太久而被泡壞，一旦血糖異常，要盡早開始降糖，使病人在以后的生活中獲益20整理ppt胰島素強化治療對新診斷2型糖尿病患者β細胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機、平行組研究翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet200821整理ppt試驗流程1yearβcellfunctionRemissionrateEndpoints:CSII,n=137OHA,n=121n=410MDI,n=124βcellfunction研究設計-多中心、隨機對照研究血糖控制目標：FBG<6.1mmol/L,PBG<8.0mmol/L維持2周run-inperiodβcellfunctionrandomizationAfterintervention翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet200822整理ppt胰島素治療組1年緩解率更高26.7%44.9%51.1%緩解率復發風險44%31%翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet200823整理ppt1年時胰島素組AIR保持更好翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet200824整理ppt結論2~5周強化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）改善血糖控制改善β細胞分泌功能改善胰島素抵抗改善血脂譜誘導長期血糖緩解

解除高糖毒性翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇等Lancet200825整理pptDCCT/EDIC研究設計676例強化治療1441例1型糖尿病1983-1989年入選1993年DCCT結束

1994年EDIC研究開始-至今673例強化治療隨機13-39歲T1DM無高血壓、高血脂、嚴重糖尿病并發癥或其他疾病無視網膜病變患者，病程在1-5年，微量白蛋白尿<40mg/24h以下有視網膜病變患者，病程在1-15年，輕中度非增殖性，尿白蛋白<200mg/24h726例無視網膜病變715例有視網膜病變711例強化治療730例常規治療避免高血糖和低血糖癥狀每日1-2次胰島素每日自我檢測血糖或尿糖每季度隨訪1次FPG3.9-6.7mmol/L，PPG<10mmol/LHbA1c<6.5%每日≥3次Ins或胰島素泵每日血糖檢測4次每月隨訪1次NEnglJMed1993;329:977–8626整理pptDCCT主要研究結果強化組vs常規組風險降低%(95%CI)P值糖尿病視網膜病變63（52-71）≤0.002微量白蛋白尿(≥40mg/24h)39（21-52）≤0.002大量白蛋白尿(≥300mg/24h)54（19-74）<0.04神經病變60（38-74）≤0.002大血管病變41(-10-68)NSHbA1c(%)平均HbA1c：強化治療組：7.3%常規治療組：9.1%NEnglJMed1993;329:977–86平均隨訪6.5年（3.5-9年）常規治療強化治療NA002127整理pptEDIC主要研究結果原強化組vs原常規組風險降低

P值糖尿病視網膜病變162%<0.001微量白蛋白尿2(≥40mg/24h)59%≤0.001大血管病變342%=0.021.JAMA2002;287:2563–9.2.

JAMA2003;290:2159–2167.3.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.HbA1c(%)年1993年DCCT1110987609常規治療

強化治療123456781234567DCCT結束EDIC常規治療組轉化為強化治療EDIC研究是DCCT研究的后續觀察性隨訪NA002128整理ppt2013年——DCCT/EDIC研究30周年DiabetesCare

2014;37:5–49；Diabetes2013;62:3976–398648%50%58%NA002129整理pptDCCT/EDIC研究小結T1DM早期強化治療是否可以降低遠期死亡率？早期強化血糖控制存在代謝記憶效應早期強化治療對T1DM微血管和大血管并發癥都大有益處NA002130整理pptT1DM早期強化治療7年與遠期死亡率的關系JAMA.2015;313(1):45-53.doi:10.1001/jama.2014.16107NA002131整理pptDCCT/EDIC研究中位隨訪27年：男性死亡率高于女性男性vs女性：HR=1.61(95%CI,1.09-2.39),P=0.02JAMA.2015;313(1):45-53.doi:10.1001/jama.2014.16107NA002132整理pptT1DM早期強化治療較常規治療組全因死亡率下降33%強化組vs常規組（ITT）：HR=0.67(95%CI,0.46-0.99),P=0.045JAMA.2015;313(1):45-53.doi:10.1001/jama.2014.16107NA002133整理ppt改變生活方式對于預防糖尿病的影響

——大慶研究早期對IGT患者進行生活方式干預可以降低2型糖尿病發病率20406080062010066%43%93%80%51%(RR:0?49;95%CI:0?33?0?73)43%干預組:飲食控制/體育鍛煉對照組隨訪時間（年）發病率：%Lancet2008;371:1783–89RR:0?5795%CI:0?41?0?81最新進展要點在新診斷的T2DM患者中，強化血糖控制不僅在強化降糖治療期間有臨床獲益，還可以引起遠期微血管和大血管獲益的遺留效應早期啟動胰島素治療可能有助于預防糖尿病進展

應盡早開始優化的血糖管理，并盡可能延長持續時間

對于一般人群，HbA1c目標應<7%，但必須個體化治療

HolmanRR,etal.N

EnglJMed.2008;359(15);1565-1576.AlvarssonM,etal.DiabetesCare.2003;26(8):2231-2237.3.AmericanDiabetesAssociation.Diabetescare.

2013;36(Suppl1):S11-S66.35整理ppt主要內容胰島素在2型糖尿病中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結論36整理ppt臨床實踐的現狀如何？英國：開始二線/三線口服降糖藥治療前，HbA1c平均值為9%開始胰島素治療前，HbA1c平均值為9.85%自胰島素前最后一線口服降糖藥治療開始至啟動胰島素治療的中位時間為7.7年芬蘭、法國、德國、挪威、波蘭、西班牙和英國：二甲雙胍平均治療2.6~3.9年后開始二線口服降糖藥治療，啟動二線口服降糖藥前HbA1c

為7.8~8.6%隨著疾病進展，通過增加第2種口服降糖藥而使血糖達標的患者比例逐漸下降CalvertMJ,etal.BrJGenPract.2007;57(539):455-460.2.AlvarezGF,etal.DiabetesObesMetab.2008;10(Suppl1):8-15.37整理ppt末次訪視時的平均HbA1c（%）

飲食和運動治療時間（年）8年開始胰島素治療磺脲類或二甲雙胍聯合口服降糖藥8.6%9.1%(su)8.8%(met)9.6%789102.5年2.6年2.8年臨床慣性思維

無法在推薦的時機啟動進階治療su=磺脲類；met=二甲雙胍。*美國糖尿病協會推薦的HbA1c目標值為7.0%.BrownJB,etal.DiabetesCare.2004;27(7):1535-1540.38整理ppt階梯式治療——治療至失敗后再更換治療方案

1.DelPratoS,etal.IntJClinPract.2005;59(11):1345-1355.2.StrattonIM,etal.BMJ.2000;321:405-412.

Copyright2005BlackwellPublishingLtd.ReproducedwithpermissionofBlackwellPublishingLtd.糖尿病病程HbA1c（%）1769810飲食控制和運動OAD單藥治療聯用多種OADsOAD+

基礎胰島素OAD單藥,增加劑量OAD+

每日多次注射胰島素平均值并發癥239整理ppt主要內容胰島素在2型糖尿病中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結論40整理ppt啟動胰島素治療面臨的挑戰患者方擔心發生低血糖

體重增加對注射疼痛的恐懼認為胰島素治療意味著個人挫敗醫生方擔心發生低血糖

對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導患者使用胰島素FunnellMM.ClinDiabetes.2007;25(1):36-38.KorytkowskiM.IntJObes.2002;26(Suppl3):S18-S24.41整理ppt醫生和患者方的障礙擔心發生低血糖低血糖心血管并發癥防御性進食導致體重增加昏迷增加車禍風險增加住院費用意識喪失增加癲癇發作風險死亡增加癡呆風險WhitmerRA,etal.JAMA.2009;301(15):1565-1572.BondsDE,etal.BrMedJ.2010;340:b4909.BarnettAH.CurrMedResOpin.2010;26(6):1333-1342.J?nssonL,etal.ValueHealth.2006;9(3):193-198.FoleyJE,JordanJ.VascHealthRiskManag.2010;6:541-548.BeggIS,etal.CanJDiabetes.2003;27(2):128-140.McEwanP,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(5):431-436.FunnellMM.ClinDiabetes.2007;25(1):36-38.降低生活質量克服恐懼：

現今的速效和長效胰島素不太可能發生低血糖教導患者預防、識別和治療低血糖，避免發生嚴重事件42整理ppt啟動胰島素治療面臨的挑戰患者方擔心發生低血糖體重增加部分胰島素（與其他胰島素相比）較少導致體重增加與中效胰島素和甘精胰島素相比，地特胰島素較少導致體重增加對注射疼痛的恐懼認為胰島素治療意味著個人挫敗醫生方擔心發生低血糖

對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導患者使用胰島素FunnellMM.ClinDiabetes.2007;25(1):36-38.KorytkowskiM.IntJObes.2002;26(Suppl3):S18-S24.HermansenK,etal.DiabetesCare.2006;29(6):1269-1274.ZhuangYG.EurRevMedPharmacol.2013;17(19):2566-2570.43整理ppt啟動胰島素治療面臨的挑戰患者方擔心發生低血糖體重增加對注射疼痛的恐懼胰島素注射針比以往的更細小，大部分患者表示疼痛程度比測血糖更輕認為胰島素治療意味著個人挫敗醫生方擔心發生低血糖

對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導患者使用胰島素FunnellMM.ClinDiabetes.2007;25(1):36-38.KorytkowskiM.IntJObes.2002;26(Suppl3):S18-S24.44整理ppt啟動胰島素治療面臨的挑戰患者方擔心發生低血糖

體重增加對注射疼痛的恐懼認為胰島素治療意味著個人挫敗2型糖尿病是一種進展性疾病患者并沒有失敗，失敗的是錯誤的治療方案醫生方擔心發生低血糖

對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導患者使用胰島素FunnellMM.ClinDiabetes.2007;25(1):36-38.KorytkowskiM.IntJObes.2002;26(Suppl3):S18-S24.45整理ppt啟動胰島素治療面臨的挑戰患者方擔心發生低血糖體重增加對注射疼痛的恐懼認為胰島素治療意味著個人挫敗醫生方擔心發生低血糖

對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導患者使用胰島素FunnellMM.ClinDiabetes.2007;25(1):36-38.KorytkowskiM.IntJObes.2002;26(Suppl3):S18-S24.46整理ppt3種口服降糖藥聯用和胰島素治療在依從性方面

沒有差異LingvayI,etal.DiabetesCare.2009;32(10):1789-1795.0120治療時間（月）依從性（%）10080604020061218243036胰島素治療3種口服降糖藥聯用47整理ppt啟動胰島素治療面臨的挑戰患者方擔心發生低血糖

體重增加對注射疼痛的恐懼

認為胰島素治療意味著個人挫敗醫生方擔心發生低血糖

對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導患者使用胰島素招募糖尿病教育專業人員協助對患者進行自我管理方面的教育FunnellMM.ClinDiabetes.2007;25(1):36-38.KorytkowskiM.IntJObes.2002;26(Suppl3):S18-S24.一旦克服障礙……48整理ppt啟動胰島素治療后，患者的顧慮有所改變

SnoekFJ,etal.HealthQualLifeOutcomes.2007;5:69-75.01020304050607080糖尿病惡化靈活性降低注射恐懼體重增加自視患病未使用胰島素使用胰島素P<0.001同意或強烈同意的比例（%）49整理ppt

以患者為中心人們會記住10％......他們讀的20％......他們聽到的30％......他們看到的50％......他們看到的和聽到的70％......他們說的90％......他們說的和做的吾聽吾忘吾看吾記吾做吾懂Ihear,andIforgetIsee,andIrememberIdo,andIunderstand50整理ppt有時，去治愈常常，去幫助總是，去安慰51