細胞增殖和凋亡異常與疾病（優選）細胞增殖和凋亡異常與疾病II、AbnormalApoptosisandDiseasesI、AbnormalProliferationandDiseasesI、細胞增殖異常與疾病AbnormalCellProliferationandDiseases

一、細胞周期及其調控

（一）細胞增殖（CellProliferation）

細胞分裂和再生的過程，細胞通過分裂進行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續和數量增多。

細胞增殖異常■細胞增殖↓、分化不良組織器官發育不全■細胞增殖↑、分化不全腫瘤發生細胞周期分期（Bystages）

G1→S→G2→M

（二）細胞增殖過程

細胞增殖異常細胞生長DNA復制細胞分裂細胞周期細胞周期的特點（1）單向性G1→S→G2→M進行增殖。（2）階段性分階段增殖。（3）檢查點（特定的關鍵時期）決定細胞下一步增殖分化的方向。（4）細胞微環境的影響增殖分化與細胞外信號等密切相關。周期性細胞表皮細胞、骨髓細胞機體G0期細胞肝細胞、腎細胞終端分化細胞神經細胞、心肌細胞（三）細胞周期的調控（Regulationofthecellcycle）細胞增殖異常周期素依賴激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals1、細胞周期的自身調節細胞周期的運行靠周期素（Cyclin）和周期素依賴激酶（CDK）的結合和解聚驅動。通過周期素隨細胞周期不同時相進行合成和降解，通過CDK有序地磷酸化和去磷酸化來調節，以及CDI時相性變化來實現。注：Rb--細胞增殖抑制基因，Myc--促進增殖和凋亡的基因相進行合成和降解，通過CDK有序地磷■bcl-2基因過表達白癜風遺傳性血紅蛋白病銀屑病■p53基因缺失或突變（二）細胞凋亡信號的轉導2．自身免疫病（Autoimmunediseases）（凋亡小體凋亡細胞特征性的形態學改變）。酸化和去磷酸化來調節，以及CDI時相5、吞噬凋亡小體形成后，鄰近的細胞（巨噬細bcl-2基因受到Ig基因增強子控制作用切割DNA。胞質，內含DNA及細胞器，形成泡狀小體■細胞增殖↑、分化不全腫瘤發生（－）形態學變化（三）細胞周期的調控（Regulationofthecellcycle）

Rb、P53、MycControlCDICyclinInhibitActivateCDK推動細胞周期進行協助細胞分化與細胞死亡終止細胞周期注：Rb--細胞增殖抑制基因，Myc--促進增殖和凋亡的基因P53蛋白--增殖細胞核抗原，E2F—轉錄因子

Cyclin的合成和降解核心CDK的磷酸化和去磷酸化

CDI的時相性變化

■抑制信號（TGF-β）

可以下調cyclin和CDK4的表達，使細胞停滯在G1期。

pRbE2F

2.細胞外信號的調控（Regulationofextracellularsignals）

G1期存在一個“限定點”（restrictionpoint），它決定細胞是否進入周期。這“限定點”主要受細胞外信號的調控。

■增殖信號（生長因子）促進cyclinD的合成，下調CDI的表達。細胞增殖異常（EGF、IGF、IL）細胞增殖分化異常與相關疾病增殖異常分化異常增殖分化異常再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤白癜風遺傳性血紅蛋白病銀屑病前列腺肥大肌營養不良先天畸形動脈粥樣硬化X-連鎖-球蛋白缺乏癥家族性紅細胞增多癥高IgM血癥

（四）細胞增殖異常與疾病（Abnormalcellcycle&diseases）細胞過度增殖或不足的本質是細胞周期調控異常。■細胞周期的驅動失控（Cyclin、CDK和CDI表達異常）■監控（檢查）機制受損細胞增殖異常

II、細胞凋亡異常與疾病一、概述細胞凋亡在體內外因素誘導下，由基因嚴格調控而發生的一種生理性細胞自殺過程（又稱程序性細胞死亡programmdcelldeath，PCD）。

特點一個主動的，高度有序的，基因控制的，一系列酶參與的過程。一種與細胞壞死不同的細胞死亡形式。通過周期素隨細胞周期不同時高溫、射線雌激素包括：促進和抑制細菌、病毒蛋白翻譯抑制劑糖皮質激素、IL2神經生長因子氧自由基破壞了細胞正常的氧化-還（一）細胞凋亡相關因素3、免疫性因素3、某些藥物細胞過度增殖或不足的本質是細胞周期調控異常。（一）細胞凋亡相關因素A、多樣性不同種類細胞凋亡有不同的信號轉導系統。再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤胺號激活激活表1細胞凋亡的調控基因（二）細胞凋亡信號的轉導起（出芽budding）。氧自由基破壞了細胞正常的氧化-還凋亡受cAMP死凋亡DNase巨噬細胞誘導＋體→Ca2+→亡→相關→激活→吞噬分解

因素神經信基因Caspases凋亡細胞胺號激活激活——誘導期

————效應期———降解期—

︱︱︱︱二、細胞凋亡的過程（三個階段）三、凋亡細胞的主要變化

（－）形態學變化

（二）生化變化

（－）形態學變化

1、細胞膜的變化①微絨毛和細胞突起，細胞表面皺褶消失。②胞膜空泡化（blebbing）內質網與胞膜融合，形成膜表面的芽狀突起（出芽budding）。CTL腫瘤細胞凋亡的腫瘤細胞Membraneblebbing2、細胞質的變化①胞質濃縮胞質脫水致細胞皺縮、胞質固縮（細胞凋亡形態學變化的一大特征）。②細胞器變化線粒體變大、增殖、空泡化。3、細胞核的變化核內染色質濃縮，形成染色質塊，并聚集在核膜的邊緣，呈新月形（染色質邊聚）；或聚集在核中央（染色質中聚）。

死亡programmdcelldeath，PCD）。胞質，內含DNA及細胞器，形成泡狀小體（Cyclindependentkinase,CDKs）作用滅活凋亡抑制物；核心CDK的磷酸化和去磷酸化物，與肝癌發生密切相關。1、激素與生長因子1、生長因子腫瘤發生細胞凋亡速率↓bcl-2基因高表達統觸發細胞凋亡。質塊，并聚集在核膜的邊緣，呈新月形（染機體G0期細胞肝細胞、腎細胞糖皮質激素、IL2神經生長因子A、胞內Ca2＋信號系統；包括：促進和抑制■細胞增殖↑、分化不全腫瘤發生周期性細胞表皮細胞、骨髓細胞色質邊聚）；（－）形態學變化E、二酰甘油/PKC信號系統；■bcl-2基因過表達4、凋亡小體形成胞膜皺縮內陷，分割包裹胞質，內含DNA及細胞器，形成泡狀小體（凋亡小體凋亡細胞特征性的形態學改變）。5、吞噬凋亡小體形成后，鄰近的細胞（巨噬細胞)識別膜外的新的生物大分子，并吞噬和消化。（二）生化改變1、內源性核酸內切酶（DNase）的激活作用切割DNA。2、凋亡蛋白酶（Caspases）的激活作用滅活凋亡抑制物；水解蛋白質結構，形成凋亡小體；水解凋亡相關活性蛋白。（含半胱氨酸的天門冬氨酸特異水解酶）3、DNA片段化內源性核酸內切酶作用于DNA雙鏈，形成高分子量的DNA片段（在瓊脂凝膠電泳中呈“梯”狀條帶判斷凋亡發生的客觀指標之一）。DNA“梯”狀條帶四、細胞凋亡的調控（一）細胞凋亡相關因素

分誘導因素和抑制因素誘導因素抑制因素1、激素與生長因子1、生長因子糖皮質激素、IL2神經生長因子2、理化因素2、某些激素強酸、強堿、乙醇ACTH抗癌藥物睪丸酮高溫、射線雌激素3、免疫性因素3、某些藥物細胞毒T淋巴細胞Caspase抑制劑4、生物學因素基因轉錄抑制劑細菌、病毒蛋白翻譯抑制劑5、細胞因子TNFα、IFNγ（二）細胞凋亡信號的轉導凋亡信號轉導系統是連接凋亡誘導因素與DNA片段化及細胞結構降解的中間環節。

1、特點A、多樣性不同種類細胞凋亡有不同的信號轉導系統。B、耦聯性凋亡信號轉導系統在某些環節上有交叉。C、同一性不同凋亡誘導因素可通過同一信號轉導系統觸發細胞凋亡。D、多途性同一凋亡誘導因素可通過多條信號轉導系統觸發細胞凋亡。2、類型

A、胞內Ca2＋信號系統；

B、cAMP/PKA信號系統；

C、Fas蛋白/Fas配體信號系統；

D、神經酰胺信號系統；

E、二酰甘油/PKC信號系統；

F、酪氨酸蛋白激酶信號系統。五、細胞凋亡的發生機制（一）氧化損傷（二）鈣超載（三）線粒體損傷（一）氧化損傷（Oxidationdamage）氧自由基破壞了細胞正常的氧化-還原動態平衡，造成生物大分子的氧化損

傷，形成嚴重的氧化應激狀態，造成生

物膜脂質過氧化及激活核酸內切酶,啟

動細胞凋亡。TNF-α、抗CD3抗體等

胞漿[Ca2+]

↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉移酶，促使細胞骨架分子之間發生廣泛交聯，有利于凋亡小體形成；■激活核轉錄因子，加速細胞凋亡相關基因的轉錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區，有利于DNase切割DNA。（二）鈣超載細胞凋亡apoptosis凋亡誘導因素線粒體跨膜電位↓線粒體PTP開放Cyt.C,Apaf等釋放AIF潛在Dnase活化Dnase激活Caspases細胞凋亡（三）線粒體損傷注：

PTP-通透性轉換孔，CytC-細胞色素C，

Apaf-凋亡蛋白酶激活因子，AIF-凋亡誘導因子六、細胞凋亡的調控包括：促進和抑制表1細胞凋亡的調控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調控基因c-myc、Belx細胞凋亡異常

表2與細胞凋亡異常相關的疾病

凋亡不足

凋亡過度腫瘤肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌發育異常氣管-食管瘺、房（室）間隙缺膀胱癌、肺癌、膠質瘤、前損、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等尿道下裂以及多囊腎等發育異常先天性消化道、膽道、肛門狹CNSAlsheimer病、Parkinson病、窄或閉鎖、動脈導管未閉、兩肌萎縮性側索硬化癥、色素性性畸形、甲狀舌骨囊腫等視網膜病，脊肌肉萎縮、早老免疫系統系統性紅斑狼瘡、糖尿病、類性癡呆風濕性關節炎、橋本甲狀腺炎免疫系統免疫缺陷病、AIDS

多發性的硬化癥等七、細胞凋亡異常和疾病（Diseasesassociatedtoapoptosisderegulation）■

bcl-2基因過表達85%濾泡狀和20%彌漫性B細胞淋巴瘤染色體t（14;18）易位

bcl-2基因受到Ig基因增強子控制腫瘤發生細胞凋亡速率↓bcl-2基因高表達存在■

p53基因缺失或突變

P53的穩定性、細胞內定位或（和）活性發生異常

p53表達或功能存在缺陷細胞凋亡速率↓腫瘤發生（一）細胞凋亡不足1.腫瘤（Tumor）細胞凋亡異常■異常融合蛋白慢性髓細胞性白血病（CML）染色體易位t(9；22)(Ph染色體)Bcr-abl融合基因核因子活化、細胞凋亡速率↓表達和產生p210Bcr-abl蛋白質

CML髓系祖細胞的克隆擴增腫瘤發生存在■病毒的癌基因：HBV編碼的HBX是Caspase-3的強效抑制

物，與肝癌發生密切相關。細胞凋亡異常1、細胞周期的自身調節列腺癌等尿道下裂以及多囊腎等（一）細胞凋亡相關因素七、細胞凋亡異常和疾病機體G0期細胞肝細胞、腎細胞這“限定點”主要受細胞外信號的調控。統觸發細胞凋亡。F、酪氨酸蛋白激酶信號系統。（－）形態學變化（EGF、IGF、IL）2．自身免疫病（Autoimmunediseases）■病毒的癌基因：HBV編碼的HBX是Caspase-3的強效抑制■病毒的癌基因：HBV編碼的HBX是Caspase-3的強效抑制——誘導期————效應期———降解期—核心CDK的磷酸化和去磷酸化性畸形、甲狀舌骨囊腫等視網膜病，脊肌肉萎縮、早老起（出芽budding）。3、DNA片段化內源性核酸內切酶■細胞增殖↑、分化不全腫瘤發生TNF-α、抗CD3抗體等bcl-2基因受到Ig基因增強子控制B、cAMP/PKA信號系統；相進行合成和降解，通過CDK有序地磷■病毒的癌基因：HBV編碼的HBX是Caspase-3的強效抑制（一）細胞凋亡相關因素和周期素依賴激酶（CDK）的結合和解胞質，內含DNA及細胞器，