激素藥物化學2023/7/151第1頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)展-化學時代（1903-1940）甾體的分離提純，闡明結構–1932年，從腺體中獲得雌酮、雌二醇–1923年，卵巢的提取物能使哺乳動物動情–1934年，黃體酮–1935年，睪丸素第一節(jié)甾體激素－早期：處理15000升尿，15mg雄甾酮

20000母豬卵巢，20mg黃體酮一、概述2023/7/152第2頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月－40年代，從薯芋皂甙元半合成發(fā)展-治療時代（1940-）－1949年，可的松能治療類風濕性關節(jié)炎－50，60年代，高速發(fā)展期—微生物轉化法、甾體避孕藥－70年代，全合成的18-甲基炔諾酮－80年代以后，發(fā)展放緩孕激素受體拮抗劑－－米非司酮激素拮抗劑：抗腫瘤、骨質疏松、心血管疾病等2023/7/153第3頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月甾體藥物的基本骨架A，B，C環(huán)為椅式構象，D環(huán)為信封式構象六個手性中心ABCD12345678910111213171615142023/7/154第4頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月5α-系的構象式

5β-系的構象式：四個環(huán)全部為反式稠合：A/B環(huán)為順式稠合天然存在的甾體激素均為5-α系。2023/7/155第5頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

田巛雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5甾體激素分類2023/7/156第6頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月甾體激素性激素腎上腺皮質激素雄性激素雌性激素雄性激素孕激素蛋白同化激素糖皮質激素鹽皮質激素雌甾烷甾體激素分類雄甾烷孕甾烷2023/7/157第7頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月甾體化合物命名規(guī)則：①β-表示取代基處于環(huán)平面的上方，用實線連接；

α-表示取代基處于環(huán)下方，用虛線連接。②“去甲基”表示比原母核失去一個甲基“降”表示環(huán)縮小一個碳原子；“高”表示環(huán)擴大一個碳原子。③雙鍵的位次可用阿拉伯數字表示，也可用“Δ”來表示，如Δ1，4表示l位和2位、4位和5位之間各有一個雙鍵；

Δ5（10）表示5位和10位之間含有一個雙鍵。2023/7/158第8頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮氫化可的松2023/7/159第9頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇雌二醇2023/7/1510第10頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月炔諾酮17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮2023/7/1511第11頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

雌激素是一種女性激素，主要由卵巢分泌產生，另外胎盤，腎上腺皮質和男性的睪丸也能產生少量雌激素。二、雌激素和抗雌激素（一）甾體雌激素生理活性比＝1：0.1：0.032023/7/1512第12頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

雌甾烷母核（18-甲基）

A環(huán)芳構化結構特點：2023/7/1513第13頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月結構特點：

以雌甾烷為母核

A環(huán)芳構化

3，17β-二醇雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇2023/7/1514第14頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/1515第15頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月雌二醇體內代謝失活途徑16α-羥基化3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯2023/7/1516第16頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月雌二醇在10-10mol/L就表現(xiàn)出對靶部位的作用雌激素的結構改造：1、延效酯化和醚化，3和/或17位2、口服17α

引入乙炔基，增加位阻2023/7/1517第17頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月延效：3和/或17位酯化和醚化前藥原理2023/7/1518第18頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月口服：17α

引入乙炔基炔雌醇口服活性是雌二醇的10~20倍

2023/7/1519第19頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月延效、口服：炔雌醚2023/7/1520第20頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

尼爾雌醇雌激素活性小于炔雌醚–口服一片5mg可延效一個月–藥物進入體內后緩慢地進行脫烷基，產生3-羥基后發(fā)揮作用我國開發(fā)2023/7/1521第21頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月結合雌激素由孕馬尿中提取，以雌酮硫酸單鈉鹽、馬烯雌酮硫酸單鈉鹽為主要成份（分別占50-63%及22.5-32.5%）尚存在少量17α-雌二醇、17α及17β馬烯雌酚及它們的硫酸酯單鈉鹽2023/7/1522第22頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月雌激素結構活性的基本要求Schueler（1946年）提出剛性甾體母核兩端的富電子基團（-OH、=O、-NH等）之間的距離應在0.855nm，分子寬度應為0.388nm（二）非甾體雌激素2023/7/1523第23頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月人工合成雌激素主要是二苯乙烯類化合物反式己烯雌酚結構：1.反式有效，平面結構，雙鍵氫化無效

2.酚羥基酸性（E）-4,4′-（1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基）雙苯酚2023/7/1524第24頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月制劑口服有效，多制成口服片劑應用,也有將它溶在植物油中制成油針劑己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的鈉鹽前者作為長效油劑。后者主要用于前列腺癌–癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的Diethylstilbestrol，提高藥物的選擇性–鈉鹽可制成靜脈注射劑2023/7/1525第25頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月一些人工合成雌激素結構類型：2023/7/1526第26頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月雌激素結構活性的基本要求剛性甾體母核兩端的富電子基團（-OH、=O、-NH等）之間的距離應在1.45nm分子寬度應為0.388nm。0.72nm1.45nm2023/7/1527第27頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月構效關系1.與雌激素受體結合的結構要求：分子的兩端有兩個能與受體形成氫鍵的基團（如酮、酚、醇羥基），其間相距1.45nm。2.天然雌激素的共有結構是：A環(huán)為芳環(huán)、C10無角甲基、C3酚羥基和C17含氧功能基。3.17-羥基β-構型的活性高于α-構型。4.17α位引入甲基或乙炔基，效力增強且可口服。5.3或17位引入酯鍵有延長療效的作用。2023/7/1528第28頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月雌激素的副作用常見惡心、食欲不振，早晨較常見。從小劑量開時，逐漸增加劑量可減輕反應劑量過大會加速骨骺閉合，抑制青年患者的骨骼發(fā)育大劑量服用雌激素超過一定時間，由于反饋作用，抑制性腺垂體釋放促卵泡素，導致抑制排卵長期大量應用可引起子宮內膜過度增生及子宮出血2023/7/1529第29頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）抗雌激素（三苯乙烯類）氯米酚：卵巢，治療不孕癥他莫昔酚：乳腺，用于治療雌激素依賴型乳腺癌 雷洛昔芬：骨骼，治療骨質疏松2023/7/1530第30頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

類似物-雷洛昔芬具有更好的剛性，對卵巢、乳腺雌激素受體均為拮抗作用，而特別有意義的是對骨雌激素受體則產生激動作用。故用于治療骨質疏松。2023/7/1531第31頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性雌激素受體調節(jié)劑

在雌激素的一些靶組織中具有激動雌激素效應，在雌激素的另一些靶組織中具有拮抗雌激素效應。2023/7/1532第32頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月1、雌二醇（四）典型藥物雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇A環(huán)芳構化3位酚羥基有弱酸性可溶于NaOH溶液中3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的鈉鹽排出體外，不可口服。2023/7/1533第33頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【性質】1、為白色結晶性粉末，不溶于水。2、和硫酸作用顯黃綠色熒光，加三氯化鐵呈草綠色。

3、本品的氫氧化鈉溶液與苯甲酰氯反應生成苯甲酸酯?！居猛尽恐委熉殉补δ懿蝗萍に氐拖滤鸬募膊?023/7/1534第34頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【結構】1、反式有效2、酚羥基酸性【性質】1、為白色結晶性粉末。

2、本品的稀乙醇溶液，加三氯化鐵溶液，生成綠色配合物，緩緩變成黃色。

3、與醋酐、無水吡啶一起加熱反應，生成二乙酰己烯雌酚?！居猛尽?、同雌二醇，口服有效，活性高

2、應急事后避孕藥2、己烯雌酚2023/7/1535第35頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月雌激素拮抗劑氯米酚：卵巢，治療不孕癥他莫昔酚：乳腺，治療雌激素依賴型乳腺癌雷洛昔芬：骨骼，治療骨質疏松2023/7/1536第36頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月3.枸櫞酸他莫昔芬

2023/7/1537第37頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月比較：2023/7/1538第38頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

三、雄性激素和蛋白同化激素

雄性激素由睪丸間質細胞合成和分泌，少量由腎上腺皮質、卵巢和胎盤分泌，具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素–促進蛋白質合成，減少蛋白質分解，并促進肌肉發(fā)達，體重增加。促使鈣、磷元素在骨組織中沉積，加速骨鈣化，促進組織新生和肉芽形成，促使創(chuàng)傷和潰瘍愈合以及降低血液膽固醇等生理作用。2023/7/1539第39頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月作用:雄性化作用，蛋白同化作用，

抗雌激素作用

促進男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟蛋白同化作用促進蛋白質合成和骨質形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白質代謝,從而使肌肉增長,體重增加抗雌激素作用,抑制子宮內膜生長及卵巢、垂體功治療子宮功能性出血2023/7/1540第40頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用–雄性活性的結構專一性很強對睪酮的結構稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加（如19去甲基A環(huán)取代A環(huán)駢環(huán)等修飾）–未能得到無雄性活性的藥物2023/7/1541第41頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）雄性激素天然：睪丸素17

-羥基雄甾-4-烯-3-酮結構特點：

以雄甾烷為母核

△4-3-酮

17β-OH2023/7/1542第42頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/1543第43頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【代謝】活性比2023/7/1544第44頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【改造】1、延效：C17–OH成酯（前藥）油溶劑，肌肉注射2023/7/1545第45頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月2、C17引入α–CH3，成甲睪酮,位阻作用,可口服

用途：1.男性缺乏睪丸素的補充療法

2.女性功能性子宮出血和遷移性乳腺癌

3.口服，肝毒性，女性男性化2023/7/1546第46頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月苯丙酸諾龍17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯用途:為最早使用的同化激素有男性化傾向及肝臟毒性副作用3、同化激素：雄激素結構專屬性強（1）19位去甲2023/7/1547第47頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）A環(huán)取代、A環(huán)駢環(huán)2023/7/1548第48頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月特點：弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用（作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，降低體內雄激素水平，抑制子宮內膜內膜及異位子宮內膜組織生長。）用途：治療子宮內膜內膜異位，纖維性乳腺炎，性早熟等

達那唑17α乙炔基取代A環(huán)駢環(huán)2023/7/1549第49頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白同化激素

雄激素結構改造,

蛋白同化作用↑雄性化作用↓蛋白同化作用與雄性化作用不能完全分開蛋白同化激素:

蛋白同化活性明顯大于雄性化活性按照臨床劑量服用時，基本上不產生男性化副作用的雄激素為蛋白同化激素2023/7/1550第50頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）抗雄性激素1.雄激素生物合成抑制劑非那雄胺：5α-還原酶抑制劑用途：良性前列腺增生2023/7/1551第51頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月2.雄性激素受體拮抗劑氟他胺:雄性激素受體拮抗劑用于治療前列腺癌、痤瘡2023/7/1552第52頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月四、孕激素、抗孕激素和甾體避孕藥由黃體所分泌，黃體酮及17α-羥基黃體酮。與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保護妊娠。與雌激素配伍用做口服避孕藥。也用在雌激素替補治療中,起抵消副作用，減少有雌激素導致的乳腺癌和子宮內膜癌的危險。2023/7/1553第53頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）孕激素（孕酮、睪酮類）天然：黃體酮結構特點：

以孕甾烷為母核

△4-3，20-二酮

17β-甲酮基孕甾-4-烯-3,20-二酮孕酮類2023/7/1554第54頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【代謝】失活的主要途徑：–6位羥基化、4,5位雙鍵氫化–3，20二酮被還原成二醇2023/7/1555第55頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【改造】1、17α－羥基成酯（長效）2023/7/1556第56頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月2、6位引入甲基，鹵素，雙鍵（強效、口服）17α-羥基黃體酮乙酸酯：12023/7/1557第57頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月（19－去甲基）睪酮類2023/7/1558第58頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月炔諾酮母核

19去甲基雄甾烷–（將17α乙炔基作為取代基）或19去甲基孕甾烷–（將17β-乙炔基作為母核一部分）雌甾烷–（19位本來就沒有甲基）–A環(huán)保持△4-3-酮特征2023/7/1559第59頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月炔諾酮衍生物2023/7/1560第60頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月左炔諾孕酮(毓婷

)全合成產生藥用左旋體右旋異構體無效口服緊急避孕藥

口服后吸收完全，生物利用度極好（87~99%）孕激素活性是炔諾酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用：一定的雄激素及同化激素作用R2023/7/1561第61頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月C13-C2H5受到C17-OH的阻礙而不能旋轉C18甲基引入使構型發(fā)生變化，產生新的光學活性2023/7/1562第62頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月強效孕激素雄性2023/7/1563第63頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月復習：雌激素HOOH2023/7/1564第64頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月復習：雄激素OOH2023/7/1565第65頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月復習：孕激素（孕酮類）OOOH2023/7/1566第66頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月復習：孕激素（睪酮類）2023/7/1567第67頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-抗雌激素的啟示本世紀70年代，由于“11β-環(huán)氧化法”的引入，使得合成11β取代的甾體激素相對地容易合成出的幾種甾體化合物并發(fā)現(xiàn)對甾體受體具有高的親和力從而促使巴黎Roussel-Uclaf制藥公司從中尋找抗甾體皮質激素藥物（二）抗孕激素（孕激素受體拮抗劑）2023/7/1568第68頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月活性反轉保持口服活性和穩(wěn)定甾體母核共軛性增加2023/7/1569第69頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月米非司酮作用機制

黃體酮與宮內黃體酮受體結合，促進子宮內膜生長、發(fā)育。

米非司酮和子宮內黃體酮的受體結合，親和力為黃體酮的五倍，但無孕激素活性，阻礙了黃體酮與受體結合，致使子宮內膜脫落，引起流產。與米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宮收縮。對早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產率2023/7/1570第70頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月在服用米非司酮40～48小時后，單次飯前口服米索前列醇0.6mg（3片）。終止早孕藥。本品具有宮頸軟化、增強子宮張力及宮內壓作用。與米非司酮序貫合用可顯著增高或誘發(fā)早孕子宮自發(fā)收縮的頻率和幅度。本品具有E型前列腺素的藥理活性，對胃腸道平滑肌有輕度刺激作用，大劑量時抑制胃酸分泌。2023/7/1571第71頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月避孕機制：①抑制排卵；②改變宮頸粘液的理化形狀；③影響輸卵管功能；④妨礙受精卵著床。（三）甾體口服避孕藥2023/7/1572第72頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)展1921年，將妊娠動物的卵巢種植于另一性成熟的雌性動物體內，可導致暫時性不孕，推測是由于黃體激素所產生的作用。1937年，Makcpeace等證實黃體酮有抑制排卵的作用，并發(fā)現(xiàn)睪酮和雌激素也能抑制排卵。1956年，Pincus選擇了異炔諾酮在美國進行了第一個口服避孕藥的現(xiàn)場試驗，并于1959年正式上市?；旌衔铮ɑ烊肷倭康娜泊拼技酌眩┍扔眉兊漠惾仓Z酮用于臨床時有效

2023/7/1573第73頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月異炔諾酮2023/7/1574第74頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月短效口服避孕藥（最早、最多、最廣泛）

1、復方炔諾酮片（1號口服避孕片）：每片含炔諾酮0.625mg、炔雌醇0.035mg。

2、復方醋酸甲地孕酮片（2號口服避孕片）：每片含甲地孕酮1mg、炔雌醇0.035mg。

3、口服避孕片0號：

每片含炔諾酮0.3mg、甲地孕酮0.5mg和炔雌醇0.03mg。

4、復方左炔諾孕酮片和復方左炔諾孕酮滴丸：內含左炔孕酮0.15mg，炔雌醇0.03mg。

2023/7/1575第75頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月左炔諾孕酮三相片

（國際上應用最廣泛）每一板上有三種顏色的藥片：棕色6片，每片含左炔諾孕酮0.05mg、炔雌醇0.03mg白色5片，每片含左炔諾孕酮0.075mg、炔雌醇0.04mg黃色10片、每片含左炔諾孕酮0.125mg、炔雌醇0.03mg首次服藥從自然月經周期的第一或三天開始

2023/7/1576第76頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月媽富隆:去氧孕烯炔雌醇片

成分：地索高諾酮150ug,乙炔雌二醇30ug13β-乙基-11-次甲基-18,19-雙失碳孕甾-4-烯-20炔基-17β-醇

2023/7/1577第77頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月女性緊急避孕藥

1、左炔諾孕酮（左旋18甲基炔諾酮）是在無防護的房事后72小時內服用。劑量：左炔諾孕酮0.75mg,一次口服，12小時后再服1片。

2、米非司酮

（商品名司米安等）以房事后72小時25mg及10mg規(guī)格劑量較為合適，以廠家說明書為準。2023/7/1578第78頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月球狀帶15束狀帶78網狀帶7鹽皮質激素：醛固酮、去氧皮質酮糖皮質激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質分泌的激素內外五、腎上腺皮質激素2023/7/1579第79頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月一．糖皮質激素

作用：維持糖代謝，使蛋白質分解為肝糖，貯存在肝中，同時具有抗炎、抗內毒素、抗免疫、抗休克作用，也有較弱的潴鈉排鉀作用。副作用依賴性；腎上腺皮質功能衰退；水腫。

2023/7/1580第80頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月結構特征：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羥基糖皮質激素：17α－OH、11位含氧(－OH或氧代)鹽皮質激素：11和17位僅有其一，或均沒有含氧基團2023/7/1581第81頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月特征反應:2023/7/1582第82頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽皮質激素醛固酮及去氧皮質酮等主要調節(jié)肌體水、鹽代謝和維持電解質平衡，臨床用途：慢性腎上腺皮質功能減退癥代謝拮抗物作為利尿劑去氧皮質酮醛固酮2023/7/1583第83頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月糖皮質激素主要與糖、脂肪、蛋白質代謝和生長發(fā)育等有密切關系還有影響水、鹽代謝的作用，使鈉離子從體內排出困難而發(fā)生水腫－－副作用2023/7/1584第84頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】1、抗炎

2、抗免疫

3、抗內毒素

4、抗休克

5、對血液的影響

6、對中樞的影響

7、對代謝的影響2023/7/1585第85頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】1、替代療法（皮質功能不全）

2、嚴重感染

3、自身免疫性疾病和過敏性疾病

4、休克

5、血液病：再障，粒細胞減少，血小板減少，急性淋巴細胞性白血病，停藥易復發(fā)。

6、局部應用：接觸性皮炎，濕疹、結膜炎、角膜炎等。2023/7/1586第86頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月長期應用糖皮質激素后的不良反應滿月臉、痤瘡水牛背向心性肥胖皮膚變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦

欣快

(有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍2023/7/1587第87頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月天然：氫化可的松11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮結構特點：

以孕甾烷為母核

△4-3-酮

17β－α-醇酮基

11β，17α

－OH2023/7/1588第88頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

代謝途徑

2023/7/1589第89頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【修飾的目的】糖，鹽活性分離1、21位羥基酯化

1）延效，2）增加穩(wěn)定性2023/7/1590第90頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

一系列酯類前藥

–長鏈脂肪酸酯,可延長作用時間

–多元酸單酯鹽，可制成水溶液供注射用

-COCH2N(CH3)2.HCl-COCH2CH2COO-Na+2023/7/1591第91頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月2、C1位引入雙鍵，A環(huán)變?yōu)榇?，抗?/p>

鈉潴留不變2023/7/1592第92頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月解釋:A環(huán)構型從半椅式變成船式，能提高與受體的親和力2023/7/1593第93頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月

在氫化可的松的1、2位脫氫，即在A環(huán)引入雙鍵后，由于A環(huán)構型從半椅式變成船式，使A環(huán)變型，加強了與受體的親和力。其抗炎活性增大4倍，但鈉潴留作用不變。

孕甾-4-烯-3-酮A的環(huán)孕甾1,4-二烯-3-酮A的環(huán)2023/7/1594第94頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月3.引入6α-F，9α-F，抗炎鈉潴留2023/7/1595第95頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/1596第96頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月4、C-16引入甲基，穩(wěn)定性抗炎鈉潴留9α-氟-11β,17α,21-三羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯2023/7/1597第97頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月抗炎激素構效關系1.引入△1,2增加活性，降低副作用。2.引入Cl、F活性增加，而引入Br、I則活性↓3.引入6-α-F、9-α-F、活性↑↑，潴Na+作用↑局部抗炎。4.引入16-α-OH，潴Na+作用顯著↓(有排Na作用)5.引入16-CH3，活性↑,潴Na+作用↓6.16-α-OH、17-α-OH成縮酮，親脂性↑，對皮膚的滲透性↑，局部抗炎作用↑。2023/7/1598第98頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月小結甾體激素碳數A環(huán)17位雌激素18-OH-C≡CH雄性激素194-3-酮-OH-CH3孕激素214-3-酮甲酮基214-3-酮-醇酮基苯環(huán)C3-酚OH腎上腺皮質激素2023/7/1599第99頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月總結：甾體激素官能團反應1、甾體母核---與強酸（H2SO4）呈色反應2、α-醇酮基---與菲林、托倫試劑反應3、羰基（C3>C20）---與羰基試劑反應4、甲酮基（黃體酮）---與亞硝基鐵氰化鈉反應5、乙炔基---與AgNO3反應6、Ar-OH（還原性）7、有機F化物8、水解反應（醋酸酯）2023/7/15100第100頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)胰島素與口服降糖藥InsulinandOralHypoglycemicDrugs2023/7/15101第101頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病胰島素分泌絕對不足或相對不足,胰島素的生物效能降低,引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂的疾病。Ι型（IDDM）：胰島素依賴型Ⅱ型（NIDDM）：非胰島素依賴型表現(xiàn)：“三多一少”多尿、多飲、多食，消瘦2023/7/15102第102頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月80%DM死于心血管并發(fā)癥合并高血壓：31.9%合并心血管：15.9%合并腦血管：12.2%合并眼?。?4.3%最終發(fā)展為失明合并腎病：33.6%最終發(fā)展為尿毒癥糖尿病危害2023/7/15103第103頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月胰腺β細胞分泌的肽類激素，調節(jié)糖代謝，增加葡萄糖利用，加速葡萄糖酵解氧化，促進其轉化為脂肪，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。藥用胰島素由豬、牛等的胰腺提取，可成為抗原引起過敏反應胰島素目前通過DNA重組技術人工合成胰島素，也可將豬胰島素改造獲得人胰島素。2023/7/15104第104頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/15105第105頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月1921年，加拿大學著Banting與Best從牛胰腺中分離出牛胰島素。1923年獲得Nobel獎。

1926年首次從動物胰中提取到胰島素結晶，1955年闡明其全部氨基酸序列的一級結構，1965年9月17日，經過6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質———結晶牛胰島素。瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審委員會化學組主席、教授蒂塞劉斯對人工合成胰島素給予很高的評價：“你們可以從教科書中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書中學會人工合成胰島素。”言下之意，人工合成胰島素是一項獨創(chuàng)性的科學研究成果。2023/7/15106第106頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月[性質]

短效、中效、長效制劑加入堿性蛋白質（如精蛋白、珠蛋白），可提高其等電點，降低溶解度，使吸收緩慢，再加鋅使之穩(wěn)定，延長一次給藥的作用時間。酸堿兩性典型蛋白質性質，等電點為pH=5.1-5.3口服無效，注射給藥，皮下注射吸收快。對熱、酸、堿均不穩(wěn)定2023/7/15107第107頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月[分類]短效類:胰島素、中性胰島素中效類:低精蛋白胰島素珠蛋白鋅胰島素長效:精蛋白鋅胰島素2023/7/15108第108頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降血糖藥胰島素增敏藥雙胍類噻唑烷二酮類胰島素分泌促進劑（非）磺酰脲類α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖2023/7/15109第109頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月甲苯磺丁脲(1代)（一）磺酰脲類2023/7/15110第110頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月【性質】1、酸性（磺酰脲）2、鑒別（脲）在酸性液中受熱易水解mp138°C臭味2023/7/15111第111頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月第一代的結構與代謝特點具苯磺酰脲的基本結構苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基–導致藥物的作用強度及持續(xù)時間存在差別代謝方式是苯環(huán)上磺?；鶎ξ坏难趸?023/7/15112第112頁，課件共127頁，創(chuàng)作于2023年2月第二代的結構和代謝特點苯環(huán)上磺酰基的對位