抗生素的合理運用白智遠第1頁，課件共67頁，創作于2023年2月抗

菌

藥

物

應

用

現

狀1．抗菌藥物應用指針太松2．過度應用重復使用過大劑量使用過長時間使用過多聯合使用3．對抗菌藥物了解不足抗菌活性抗菌譜藥代藥效特征毒副反應4．受不良社會風氣影響第2頁，課件共67頁，創作于2023年2月磺胺類

(百浪多息)

20世紀30年代，磺胺類藥物的發現，開創了化學治療的新紀元，使死亡率很高的細菌性傳染疾病得到控制。抗菌藥物的輝煌發展史第3頁，課件共67頁，創作于2023年2月1928年弗萊明發明青霉素，1941年上市，標志著人類進入抗生素時代第4頁，課件共67頁，創作于2023年2月青霉素在二戰硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！第5頁，課件共67頁，創作于2023年2月1944年鏈霉素問世，用于結核病治療。目前氨基苷類有10余個品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環內酯類有新發展；60～70年代以來，

β-內酰胺及喹諾酮類開發和應用，抗菌藥物“大爆發”。目前投入市場超過200種。抗菌藥物“大爆發”第6頁，課件共67頁，創作于2023年2月美國PinnerRW報道

盡管強有效的抗菌藥物使用于臨床，1980~1992年感染性疾病總的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%敗血癥的死亡率增加83%第7頁，課件共67頁，創作于2023年2月抗菌藥物的濫用及耐藥問題

中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內耗量最大的藥物：抗菌藥占門診處方量的24%以上，比例最大。住院患者79％應用了1種或1種以上抗菌藥，而根據藥敏實驗而選擇的只占14％。第8頁，課件共67頁，創作于2023年2月

調查范圍患者使用頻率(%)占藥品總經費比例（%）WHO3015~30國內40~8025~45

醫院內抗菌藥物使用頻度及經費第9頁，課件共67頁，創作于2023年2月90年代國內抗菌藥物使用經費占藥品總經費比例第10頁，課件共67頁，創作于2023年2月耐藥性Resultofantibioticabuse濫用二重感染過敏反應感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。第11頁，課件共67頁，創作于2023年2月細菌耐藥的現狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內酰胺類抗生素廣泛應用于臨床真菌或機會菌特別是三代頭孢的廣泛應用，針對各種抗生素的耐藥菌顯著增多幾十年來抗生素的進一步開發VRE耐萬古霉素場球菌MRSA金黃色葡萄球菌AmpC頭孢菌素酶ESBLs超廣譜β內酰胺酶第12頁，課件共67頁，創作于2023年2月PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超廣譜-內酰胺酶)

AmpC酶(高產頭孢菌素酶)

金屬酶90年代后面臨的耐藥性問題耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌

多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌

耐碳青酶烯類部分G-桿菌

第13頁，課件共67頁，創作于2023年2月信號和警示△“抗生素時代”（1941-1975）已經結束！我們將回到“抗生素前時代”！△多重耐藥預示我們進入了“后抗生素時代”！（Post-antibioticera）第14頁，課件共67頁，創作于2023年2月抗菌藥物合理應用的必然性“第二個新時代”尚未到來，可能需20-30年；感染性疾病面臨新局面：

新出現的感染；已經控制的感染“死灰復燃”；細菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

優化抗生素治療第15頁，課件共67頁，創作于2023年2月耐藥性抗菌作用致病作用機體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內過程防治作用與不良反應第16頁，課件共67頁，創作于2023年2月優化抗生素治療策略目標

清除致病菌，恢復機體應有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應的發生減少和預防耐藥節約醫療費用第17頁，課件共67頁，創作于2023年2月優化抗生素治療策略強調抗菌藥物的應用指征盡早查明感染病原，根據病原種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂強調綜合治療，提高機體抵抗力強調個體化給藥第18頁，課件共67頁，創作于2023年2月抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結果微生物學抗菌機制抗菌譜耐藥性藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性時效價格第19頁，課件共67頁，創作于2023年2月一、強調抗菌藥物的應用指征次要指征：由部分真菌、結核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致的感染下列情況不是應用指癥：缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據以及病毒性感染者！！主要指征：細菌性感染第20頁，課件共67頁，創作于2023年2月二、盡早查明感染病原，根據病原種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物有條件的醫院，抗菌藥物品種的選用原則上應根據病原菌種類及藥敏結果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經驗治療，獲知細菌培養及藥敏結果后，對療效不佳的患者調整給藥方案。第21頁，課件共67頁，創作于2023年2月三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥藥效學：抗菌作用獨特，對患者安全，最好還能增強機體免疫能力藥動學：在感染部位藥物濃度足夠高“理想”品種第22頁，課件共67頁，創作于2023年2月PK/PD——

指導合理用藥和防止耐藥的新理論方案時間濃度組織體液感染部位毒理抗菌作用A

UC藥動學藥效學第23頁，課件共67頁，創作于2023年2月PK/PD的主要參數

PK（藥物代謝動力學）：Cmax（最大濃度）、AUC（藥時曲線下面積）

、T1/2（藥物半衰期）

PD（藥效動力學）：MIC（最低抑菌濃度）

PK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC

第24頁，課件共67頁，創作于2023年2月血藥濃度與療效及毒性關系血藥濃度0時間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用第25頁，課件共67頁，創作于2023年2月⑴根據藥物吸收的程度和速率選藥輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥嚴重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時各種因素對其吸收的影響。根據藥動學特點選擇抗菌藥-PK第26頁，課件共67頁，創作于2023年2月⑵根據藥物的分布特點選藥不同的抗菌藥其分布特點不同，不同部位的感染應選擇相應部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、環丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環內酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉胎兒循環氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）第27頁，課件共67頁，創作于2023年2月⑶根據藥物的排泄特點選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，尿藥濃度比血藥濃度高數十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環內酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達血藥濃度的數倍以上。第28頁，課件共67頁，創作于2023年2月根據藥效學特點選擇抗菌藥-PD抗菌活性

主要參數：最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)優點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性第29頁，課件共67頁，創作于2023年2月PAE(抗生素后效應)：系指細菌與抗菌藥短暫接觸，當藥物濃度下降到低于最低抑菌濃度（MIC）或消除后，細菌的生長仍受到持續抑制的效應。

PAE成為設計給藥方案新的參考依據之一

MIC、MBC的缺點（缺憾）：

不能說明殺菌活性的持續時間，也不能提供是否有

抗生素接觸后產生的持續抑制作用第30頁，課件共67頁，創作于2023年2月抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD參數藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環內酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素B第31頁，課件共67頁，創作于2023年2月Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時間關系不密切。當血藥濃度超過MIC甚至達到8～10×MIC時，達到最大的殺菌效應③特點：⑴有首次接觸效應(firstexposureeffect)⑵有較長的抗生素后效應④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時間也逐漸轉向一天一次。但因為藥物毒性與峰值濃度相關，應監測血藥濃度，保證其安全性第32頁，課件共67頁，創作于2023年2月Ⅱ類：“時間依賴型”抗生素①代表藥：大環內酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類及肽類抗真菌藥等②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細菌接觸時間密切相關，而與Cmax關系較小。當4×MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應便達到了飽和的程度.③特點：此類藥物無首次接觸效應，又有較強的PAE．④用藥方案：關鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是Cmax(％T＝超過MIC的時間＋藥物的PAE時間)第33頁，課件共67頁，創作于2023年2月Ⅲ類：其它“時間依賴型”抗生素①代表藥：大部分β-內酰胺類、部分大環內酯類、林可霉素類等。②定義：同II類，此類藥物其抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與Cmax關系較小③特點：無首次接觸效應，并具極短的PAE者。④用藥方案：持續靜脈給藥或多次給藥，維持較為穩定的超過MIC的血藥濃度（％T>MIC至少在40％～50％時，才可能提供最優化的療效和產生最低細菌耐藥性）第34頁，課件共67頁，創作于2023年2月四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂根據病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數給藥途徑療程聯合用藥第35頁，課件共67頁，創作于2023年2月給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內膜炎等）和抗菌藥物不易達到部位的感染（如中樞神經系統感染等）較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，由于多數藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度。第36頁，課件共67頁，創作于2023年2月最佳劑量抗生素劑量(肝腎功能正常的成年患者)抗假單胞菌頭孢菌素類頭孢吡肟頭孢他定碳青霉烯類

亞胺培南美羅培南-內酰胺/-內酰胺酶抑制劑類哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙類慶大霉素妥布霉素阿米卡星抗假單胞菌喹諾酮類左旋氧氟沙星環丙沙星萬古霉素利奈唑胺1-2g每8-12h2g每8h

500mg每6h或1g每8h1g每8h4.5g每6h7mg/kg每天7mg/kg每天20mg/kg每天750mg每天400mg每8h15mg/kg每12h600mg每12hATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416第37頁，課件共67頁，創作于2023年2月給藥途徑輕癥感染應選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，病情好轉應及早轉為口服給藥。抗菌藥物的局部應用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應用抗菌藥物在感染部位不能達到有效濃度，反易引起過敏反應或導致耐藥菌產生，因此局部應用只限于少數情況。第38頁，課件共67頁，創作于2023年2月給藥次數青霉素類、頭孢菌素類和其他β內酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。第39頁，課件共67頁，創作于2023年2月療程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發。第40頁，課件共67頁，創作于2023年2月聯合應用聯合用藥的目的是發揮藥物的協同作用，以增強療效，擴大抗菌范圍，延續或減少抗藥性的產生，降低毒副作用。但不合理的聯合用藥，不僅不能達到上述目的，反而增加不良反應的發生率，所以聯合用藥必須有明確的指征。第41頁，課件共67頁，創作于2023年2月

(1)聯合用藥的指征①病因不明的嚴重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細菌性心內膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴重的創傷感染等。③長期使用一種抗菌藥，細菌易產生耐藥者如治療結核病常用鏈霉素＋異煙肼。第42頁，課件共67頁，創作于2023年2月④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時如：青霉素＋SD治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制的感染如：青霉素和鏈霉素聯合治療腸球菌感染。第43頁，課件共67頁，創作于2023年2月⑥為了防止二重感染在使用廣譜抗生素的同時常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機會。⑦為了減少不良反應如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯合治療深部真菌感染時，可使前者用量減少，從而減少毒性反應。第44頁，課件共67頁，創作于2023年2月(2)聯合用藥的注意事項①聯合用藥時應注意藥物之間的理化性質、藥效學，藥動學之間的配伍禁忌與相互作用②聯合用藥僅適用于少數情況，且一般二藥聯合即可，無需三藥或四藥聯合③聯合用藥應有明確的針對性，防止盲目的組合第45頁，課件共67頁，創作于2023年2月聯合用藥應有明確的針對性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環素類、大環內酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。第46頁，課件共67頁，創作于2023年2月▲Ⅰ＋Ⅱ→協同作用（青＋慶）

Ⅰ類引起細胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥物進入細菌細胞內作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋紅或青+氯）

Ⅲ類因快速抑制細菌細胞內蛋白合成，使細菌處于靜止狀態，致使作用于細菌繁殖期的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱，而出現拮抗作用。第47頁，課件共67頁，創作于2023年2月▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強作用（慶＋紅）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）注：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯用，如氨基糖苷類藥物之間。

2、作用機制（靶點）相似的藥物不能合用，如氯霉素、大環內酯類、林可霉素類等出現競爭性拮抗（50S亞基）第48頁，課件共67頁，創作于2023年2月聯合用藥的優點

1.取得協同抗菌作用

2.處理混合性感染

3.減少耐藥菌產生

4.嚴重感染的經驗治療

第49頁，課件共67頁，創作于2023年2月聯合用藥的缺點

1.可能的拮抗作用

2.增加毒副反應

3.增加費用

4.不恰當使用可能增加耐藥菌產生

第50頁，課件共67頁，創作于2023年2月抗生素的聯合FICindex:<=0.5協同

0.5-1.0相加

1.0-2.0無關

>2.0拮抗第51頁，課件共67頁，創作于2023年2月耐藥性抗菌作用致病作用機體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內過程防治作用與不良反應五、強調綜合治療提高機體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質和酸、堿平衡；改善微循環，補充血容量；治療原發病和局部病變等。第52頁，課件共67頁，創作于2023年2月六、強調個體化給藥特殊生理狀態

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態

肝功能不全腎功能不全

第53頁，課件共67頁，創作于2023年2月老人的病理生理特點腎功能減退，半衰期延長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多第54頁，課件共67頁，創作于2023年2月老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)劑量低、分次(成人的3/4)注意全身狀態，心功能、水鹽平衡第55頁，課件共67頁，創作于2023年2月小兒的病理生理特點肝藥酶系統不成熟，血濃度偏高腎發育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結合松，游離藥物多第56頁，課件共67頁，創作于2023年2月小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算避免應用毒性明顯的藥物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮避免肌注第57頁，課件共67頁，創作于2023年2月孕婦的病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒第58頁，課件共67頁，創作于2023年2月妊娠期抗菌藥物的選用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素

青霉素類、頭胞菌素類、其他—內酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環內酯類（除酯化物）

妊娠早期避免應用妊娠后期避免應用