化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化第1頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/92要求：掌握外源化學(xué)物在體內(nèi)的來(lái)龍去脈；掌握生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型及意義；熟悉影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化因素；了解毒物動(dòng)力學(xué)。第2頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/93吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）（ADME）過(guò)程生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransportation）－－吸收、分布、排泄生物轉(zhuǎn)化

（biotransformation）－－代謝第3頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/94研究ADME過(guò)程的意義了解毒物在體內(nèi)的過(guò)程為中毒機(jī)制研究提供線索，闡明單獨(dú)作用或聯(lián)合作用及物種差異為急救和治療措施提供參考提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)第4頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/95

在機(jī)體對(duì)化學(xué)毒物的處置過(guò)程中，化學(xué)毒物在體內(nèi)的濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律，可用數(shù)學(xué)方程或動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)描述。

毒物動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）第5頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/96毒物動(dòng)力學(xué)研究意義①明確靶器官；②揭示化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物的水平與毒效應(yīng)強(qiáng)度和性質(zhì)之間的關(guān)系；③探討中毒機(jī)制。第6頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/97

第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜（biomembrane）：是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱(chēng)。●維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；●參與細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的交換及生化反應(yīng)和生理過(guò)程。一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第7頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/98生物膜特點(diǎn)①流動(dòng)鑲嵌模型；②由脂質(zhì)、蛋白和糖組成；③厚度約7~9nm。第8頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/99生物膜結(jié)構(gòu)

1.磷脂雙分子層：對(duì)水溶性物質(zhì)具有屏障作用，而對(duì)多數(shù)脂溶性物質(zhì)無(wú)此作用。2.鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、酶、結(jié)構(gòu)蛋白。3.膜孔：親水性氨基酸，4nm~70nm。第9頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/910(二)化學(xué)物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)①簡(jiǎn)單擴(kuò)散②濾過(guò)①主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)②易化擴(kuò)散③其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式：

吞噬，胞飲第10頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9111.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）

外源化學(xué)物順濃度差通過(guò)生物膜的過(guò)程。第11頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/912（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）

也稱(chēng)脂溶擴(kuò)散。該方式不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。

第12頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不需要載體無(wú)飽和性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量第13頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/914

外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上親水孔道的過(guò)程。借助于生物膜兩側(cè)的滲透壓和液體靜壓的作用，大量的水可以通過(guò)膜孔流過(guò)，溶解于水的分子直徑小于膜孔的物質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）濾過(guò)（filtration）第14頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/915意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)可以通過(guò)濾過(guò)完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。濾過(guò)（filtration）第15頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9162.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specialtransport）化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。第16頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/917

指外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。（1）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）第17頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)第18頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/919需有載體參加；外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；該系統(tǒng)需消耗能量；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性；可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制；可飽和。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)第19頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/920

利用載體，順濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，也稱(chēng)載體擴(kuò)散。（2）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）第20頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性

易化擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量第21頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/922①由于不能逆濃度梯度，不消耗能量；②由于利用載體，有一定的選擇性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)抑制性。易化擴(kuò)散特點(diǎn)第22頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/923吞噬作用：固態(tài)顆粒物質(zhì)如煙、塵等與細(xì)胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，使其外包或內(nèi)陷，將異物包裹進(jìn)入細(xì)胞。胞飲作用：液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。（3）其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式第23頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/924二、吸收吸收（absorption）：是指化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過(guò)生物膜進(jìn)入血液的過(guò)程。三條主要途徑：呼吸道胃腸道皮膚第24頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/925（一）經(jīng)胃腸道吸收化學(xué)物的吸收可在整個(gè)胃腸道進(jìn)行，但主要是在小腸，其次是胃。吸收方式：主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，也可以通過(guò)濾過(guò)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及胞飲、吞噬作用。弱酸性物質(zhì)主要在胃內(nèi)和十二指腸吸收弱堿性物質(zhì)主要在小腸吸收第25頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（二）經(jīng)呼吸道吸收：吸收物質(zhì)：氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠類(lèi)（煙、霧、粉塵）；吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散（氣態(tài)物等）；吸收速度：迅速（僅次于靜脈注射）；第26頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/927

（三）經(jīng)皮膚吸收1.穿透階段：外源化學(xué)物穿透皮膚表皮（角質(zhì)層）的階段。2.吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入真皮層，并被吸收入血。吸收方式：主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。第27頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/928

（四）其他途徑吸收

腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射

第28頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/929三、分布（distribution）

分布是化學(xué)毒物通過(guò)吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞的過(guò)程。

組織或器官的血流量和對(duì)化學(xué)毒物的親和力是影響化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素。第29頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9301.不易通過(guò)細(xì)胞膜的，分布受限，僅存在血液中；2.能迅速通過(guò)細(xì)胞膜的，分布全身；3.某些能與蛋白結(jié)合、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或高脂溶性，在機(jī)體某部位蓄積。化學(xué)物分布后的結(jié)局第30頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/931（一）化學(xué)物在組織中的貯存蓄積（accumulation）：化學(xué)毒物的吸收速度超過(guò)代謝與排泄的速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。第31頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/932

貯存庫(kù)（storagedepot）凡是化學(xué)毒物蓄積的部位。非靶器官貯存可減輕急性毒性，但形成或增加慢性毒性。多個(gè)組織器官可成為貯存庫(kù)：血漿蛋白貯存庫(kù)最重要。第32頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/933體內(nèi)貯存庫(kù)1、血漿蛋白2、肝和腎3、脂肪組織4、骨骼組織第33頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/934

1、血漿蛋白作為貯存庫(kù)

結(jié)合后的化學(xué)毒物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無(wú)生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過(guò)程和延長(zhǎng)化學(xué)毒物的毒作用。第34頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9352、肝和腎作為貯存庫(kù)

如肝細(xì)胞中有一種配體蛋白能和許多有機(jī)酸結(jié)合，而且還能與一些有機(jī)陰離子、偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合，使這些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。

這些組織細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白第35頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/936

肝、腎還有一種可誘導(dǎo)蛋白即金屬硫蛋白能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合。

肝、腎既是一些外來(lái)外源化學(xué)物貯存的場(chǎng)所，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。

如鉛單次染毒后僅30min，肝臟中鉛的濃度就比血漿中濃度高出50倍。第36頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/937

3、脂肪組織作為貯存庫(kù)

但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增高而引起中毒。

具有高脂溶性的有機(jī)毒物，易于分布和蓄積在脂肪中，它們對(duì)脂肪組織無(wú)生物活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對(duì)機(jī)體有一定的保護(hù)作用。第37頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/938

由于骨骼組織中某些成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。4、骨骼組織作為貯存庫(kù)第38頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/939

化學(xué)毒物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學(xué)毒物的性質(zhì)。如鉛對(duì)骨并無(wú)毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥，放射性銀可致骨肉瘤及其他腫瘤，故骨骼也是氟和銀的靶組織。第39頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/940屏障：具有可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物質(zhì)進(jìn)入的特殊形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能的生物膜的器官或組織。血-腦屏障血—腦脊液屏障胎盤(pán)屏障（二）特殊的屏障第40頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障Blood-BrainBarrier胎盤(pán)屏障Placentalbarrier第41頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/942

是指外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由不同途徑排出機(jī)體的過(guò)程。四、排泄（excretion）第42頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9431、經(jīng)腎臟隨尿排出，是最重要的途徑。2、經(jīng)糞便排出。3、經(jīng)肺排泄。4、其他。隨各種分泌物，如汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁。化學(xué)物排泄途徑第43頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/944外源化學(xué)物①接觸皮膚肺②吸收血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型③分布靶器官（損害）器官組織（貯存）腎肺分泌腺尿呼氣乳汁汗⑤排泄肝④代謝消化道②吸收再吸收膽汁糞便⑤排泄外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程生物膜性屏障第44頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/945第二節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化第45頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/946一、生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）

是指化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過(guò)程。生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。第46頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/947（一）代謝解毒和代謝活化代謝解毒（metabolicdetoxication）:化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無(wú)毒的代謝物的過(guò)程。代謝活化（metabolicactivation）:外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生至畸、致癌和致突變作用的現(xiàn)象。第47頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月活性中間產(chǎn)物類(lèi)型1、親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，可與親核物中的富電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類(lèi)、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中的一個(gè)氧原子可使其附著的原子失去一個(gè)電子而具有親電性。第48頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、自由基（freeradicals）：指由化合物共價(jià)鍵均裂產(chǎn)生的獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。3、親核物：較少見(jiàn)；4、氧化還原反應(yīng)物：少見(jiàn)。第49頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/950（二）化學(xué)毒物溶解度的變化

由于被機(jī)體吸收的大多數(shù)化學(xué)毒物均具有較好的脂溶性。如果沒(méi)有生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，它們的排泄將會(huì)極其緩慢，可能在體內(nèi)蓄積到引起中毒的水平，甚至造成機(jī)體死亡。第50頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/951Ⅰ相反應(yīng)

Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型水解反應(yīng)還原反應(yīng)氧化反應(yīng)葡萄糖醛酸化硫酸化乙酰化甲基化與谷胱甘肽結(jié)合與氨基酸結(jié)合增加或暴露化學(xué)物的功能基團(tuán)如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于進(jìn)行II相反應(yīng)，水溶性也有所增加水溶性顯著增加，加速排泄。但乙酰化和甲基化常使水溶性降低第51頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/952二、生物轉(zhuǎn)化酶第52頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/953底物廣泛性：一類(lèi)/種酶可代謝多種化學(xué)物可誘導(dǎo)性：化學(xué)毒物可誘導(dǎo)其合成及活性。基因多態(tài)性：即基因結(jié)構(gòu)的不同，導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化速度的個(gè)體差異。立體選擇性：某些具有立體異構(gòu)體的外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化速度不同。（一）生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性第53頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/954（二）生物轉(zhuǎn)化酶的命名建立基于氨基酸一級(jí)序列的專(zhuān)一命名系統(tǒng)第54頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/955

毒物代謝過(guò)程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。

（三）生物轉(zhuǎn)化酶的分布第55頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/956轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞強(qiáng)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)胞）肺臟Clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞中等腎臟進(jìn)曲小管細(xì)胞小腸粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚上皮細(xì)胞弱睪丸輸精管與支持細(xì)胞

生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞第56頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/957

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）細(xì)胞質(zhì)線粒體細(xì)胞核溶酶體細(xì)胞中的生物轉(zhuǎn)化酶分布第57頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/958三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類(lèi)型（一）I相反應(yīng)：氧化、還原、水解（二）II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)第58頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/959（一）Ⅰ相反應(yīng)

第59頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9601.氧化反應(yīng)（oxidation）

為化學(xué)毒物代謝的第一步，反應(yīng)部位以微粒體內(nèi)為主，也可發(fā)生在微粒體外。微粒體（microsome）：是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片。第60頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/961（1）細(xì)胞色素P－450酶系（2）黃素單加氧酶（3）微粒體外的氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)酶系第61頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/962（1）細(xì)胞色素P－450酶系

因細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合形成的復(fù)合體，在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名，又稱(chēng)為混合功能氧化酶（MFO）或單加氧酶（monoxygenase）。第62頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/963血紅素蛋白類(lèi)（細(xì)胞色素P－450和細(xì)胞色素b5）黃素蛋白類(lèi)（NADPH－細(xì)胞色素450還原酶和

NADH－細(xì)胞色素b5還原酶）傳遞電子磷脂類(lèi)（磷脂酰膽堿）固定組成第63頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/964細(xì)胞色素P450超家族命名原則①相同氨基酸序列低于40%的，劃分為不同的基因家族；②40%以上的，劃分為不同的亞族；③高于55%的則屬于同一亞族成員。第64頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/965細(xì)胞色素P450超家族命名方法①用斜體字CYP代表除小鼠和果蠅（Cyp）外所有物種的細(xì)胞色素P450基因；②其后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族；③再后的大寫(xiě)英文字母代表基因亞族（小鼠和果蠅用小寫(xiě)英文字母表示）；④字母后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族的一個(gè)基因。第65頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/966CYP1A1細(xì)胞色素P450的第1基因族A亞族第1基因細(xì)胞色素P450超家族命名方法第66頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/967細(xì)胞色素P450基因表達(dá)產(chǎn)物命名方法

基因表達(dá)產(chǎn)物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名與基因相同，只是將全部斜體字改為正體字，全部小寫(xiě)改為大寫(xiě)。第67頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/968P450催化的基本反應(yīng)—單加氧反應(yīng)底物（RH）+O2+NADPH+H+→產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+第68頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/969P450催化的反應(yīng)機(jī)制P450(Fe3＋)-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-O2-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-OOH-RH復(fù)合物→裂解→歧化→ROH（7步循環(huán)反應(yīng)，加單氧，形成羥化物）第69頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/970P450催化的主要反應(yīng)類(lèi)型①脂肪族與芳香族羥化②環(huán)氧化③雜原子（S-、N-、I-）氧化和N-羥化④雜原子（S-、N-、O-）脫烷基⑤氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移⑥酯裂解⑦脫氫第70頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/971（2）黃素單加氧酶（flavin-containingmonooxygenase,FMO）位于肝、腎、小腸、腦和肺組織的微粒體，以FAD為輔酶，催化反應(yīng)需要NADPH和O2催化S、N、P雜原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。有5種亞型，具有物種或組織特異性。第71頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9721）醇脫氫酶（ADH）2）醛脫氫酶(ALDH)3）二氫二醇脫氫酶4）鉬羥化酶5）單胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）過(guò)氧化物酶依賴(lài)性的共氧化反應(yīng)毒理學(xué)意義：這些酶均可催化某些致癌物的代謝活化。（3）微粒體外的氧化反應(yīng)第72頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/9732.還原反應(yīng)(reduction)

參與反應(yīng)的酶為細(xì)胞色素P450和黃素蛋白酶；此外，腸道菌群還原酶的活性較高。第73頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/974還原反應(yīng)（1）硝基和偶氮還原：經(jīng)腸道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基還原：位于肝、腎、腦等的胞漿中，催化酮類(lèi)還原為仲醇。（3）醌還原：?jiǎn)坞娮舆€原產(chǎn)生半醌自由基等，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化。（4）脫鹵反應(yīng)：有些可損害機(jī)體。第74頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/975

3.水解反應(yīng)（hydrolysis）

√酯酶和酰胺酶

√肽酶

√環(huán)氧化物水解酶第75頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/976

哺乳動(dòng)物含有許多種水解酶，包括各種酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普魯卡因）、酰胺（普魯卡因酰胺）、硫酯（螺甾內(nèi)酯）及磷酸酯（對(duì)氧磷）等功能基團(tuán)的外源化學(xué)物。酯類(lèi)毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；硫酯被分解為羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶第76頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/977

在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類(lèi)。

（2）肽酶第77頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/978

催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。。（3）環(huán)氧化物水解酶第78頁(yè)，課件共85頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/979Ⅱ相反應(yīng)中，指化