1藥理學

PHARMACOLOGY2Welcometo

joinus3Chapter1藥理學總論—緒言IntroductiontoPharmacology藥理教研室4Instructionalobjectives（教學目標）1.

簡述藥理學的定義及研究內容;2.

解釋:藥效學、藥動學。5What:

Whatispharmacology?Why:

Whyshouldwestudypharmacology?How:

Howtostudy?6一、藥物和藥理學

MedicineandPharmacology（一）藥物（drug/medicine）1.定義（definition）用于預防、診斷和治療疾病的化學物質。Medicinaldrugsarechemicalsubstancesusedfortheprevention,diagnosisandtreatmentofdiseases.72.來源(sources)合成：全合成(full-syntheticdrug

)

半合成(semi-syntheticdrug

)天然：植物(plants)

動物(

animals

)

礦物(minerals

)基因工程藥物

Geneticengineeringdrugs83.作用特征(featuresofaction)異煙肼(isoniazid

)---藥物性肝炎鏈霉素(streptomycin

)---耳聾兩重性:治病(treatdisease

)

致病(causedisease

)是藥三分毒，無毒不成藥。Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.9（二）藥理學（pharmacology）

Pharmacologyisthestudyoftheinteractionbetweendrugand

livingorganism(includingpathogen).

研究藥物與機體（含病原體）相互作用及作用規律的學科。1.定義（definition）2.內容(contents)：(1)藥物效應動力學（pharmacodynamics）Thestudyoftheeffectsofdrugsandthemechanismsofactionaretermedaspharmacodynamics.(2)藥物代謝動力學（pharmacokinetics）

Pharmacokinetics

dealswiththeabsorption(吸收),distribution(分布）metabolism(代謝

)andexcretion(排泄

)ofdrug.體內過程藥效學藥動學WhatdrugsdotothebodyWhatthebodydoestodrugs133.任務（tasks）

(1)為臨床合理用藥提供理論依據；

(2)尋找新藥，開發老藥；

(3)為其他生命學科的研究提供依據和方法。144.學科特點（charactersofsubject）基礎學科橋梁學科實驗學科實驗方法:實驗藥理學方法：健康動物實驗治療學方法：病理模型臨床藥理學方法：人155.學習方法(methodsofstudy)縱向聯系：作用、機理、特點、應用不良反應、禁忌癥橫向比較：同章節重點藥與非重點藥比較不同章節作用相似的藥物比較阿司匹林(Aspirin

)與嗎啡(morphine

)阿司匹林與氯丙嗪(chlorpromazine

)16二、藥理學發展史

Historicaldevelopmentofpharmacology古代：藥物學

《神農本草經》李時珍《本草綱目》神農嘗百草，一日而遇七十毒。17現代：藥理學化學：提供純品、單體生理學：提供實驗方法生物化學：器官細胞分子水平分子生物學18三、新藥開發與研究

Research&developmentofnewdrug新藥（newdrug）：化學結構、藥品組分或藥理作用不同于現有藥品的藥物。未曾在中國境內上市銷售的藥品。新藥研究過程：

臨床前研究(preclinicalresearch)

臨床研究(clinicalresearch

)19

Ⅰ期：初步的人體藥理學及安全性評價；

Ⅱ期：隨機雙盲對照試驗，對有效性和安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量；

Ⅲ期：擴大的多中心隨機對照臨床試驗，進一步評價有效性和安全性。上市后藥物監測（post-marketingsurveillance）在廣泛使用的情況下考察療效和安全性，注意罕見不良反應。20Chapter2pharmacokinetics藥物代謝動力學21Instructionalobjectives（教學目標）1.比較兩種藥物跨膜轉運類型的特點；2.簡述A、D、M、E過程及影響因素；3.簡述半衰期的概念及其臨床意義；4.簡述藥物消除動力學類型及特點；5.解釋:首過消除、生物利用度、肝藥酶誘導劑、肝藥酶抑制劑。Pharmacokinetics（藥動學）Absorption（吸收）Distribution（分布）Metabolism（代謝）Excretion.（排泄）體內過程23藥動學定性研究（qualitativeresearch）A、D、M、E過程特點及影響因素定量研究（quantitativeresearch）

用數學的方法研究體內藥濃隨時間變化的規律，求得藥動學參數。

24轉運（transportation）藥物在體內的位置發生變化。吸收(absorption

)

分布(distribution

)

排泄(excretion)轉化（transformation）

藥物在體內發生的化學結構的變化。代謝(metabolism

)§1藥物的跨膜轉運

Transmembranetransportationofdrugs脂質雙分子層26一、藥物跨膜轉運方式

(Modeoftransmembranetransportation)濾過（filtration）簡單擴散（simplediffusion）（脂溶擴散

lipiddiffusion）載體轉運

(carrier-mediatedtransport)

主動轉運（activetransport

）

易化擴散（facilitateddiffusion

）藥物通過細胞膜的方式濾過脂溶擴散載體轉運28（一）被動轉運（passivetransport

）1.大多數藥物的轉運方式2.順濃差3.不耗能4.不需載體5.沒有飽和現象和競爭抑制簡單擴散（simplediffusion）脂溶擴散（lipiddiffusion）特點29乙酰水楊酸鈉（阿司匹林）青霉素G鈉硫酸阿托品硫酸鏈霉素弱酸弱堿以弱酸性藥物為例：HAH++A-分子型離子型脂溶性高易跨膜轉運脂溶性低不易跨膜轉運HAH++A-酸性環境[H+][]易跨膜轉運堿性環境HAH++A-[OH-][]不易跨膜轉運結論:

酸性藥在酸性環境易轉運，在堿性環境不易轉運。H2O32pH7.0pH7.4HAHAH+＋A+脂溶擴散規律：1.弱酸性藥物在酸性體液中易跨膜轉運;2.易從較酸一側擴散到較堿一側;3.擴散達平衡時,弱酸性藥物在堿側濃度高。33Handerson-Hasselbalch公式：弱酸性藥物：[A-][HA]=10pH-pKa634丙磺舒

pKa＝3.4胃中pH1.4[A-][HA]＝101.4－3.4＝10－2血中pH7.4[A-][HA]＝107.4－3.4＝104[A-]＝0.01[HA][A-]＝10000[HA]35胃中pH1.4〔HA〕〔A-〕血中pH7.4〔HA〕〔A-〕1.0110001丙磺舒

pKa＝3.411100000.0136（二）主動轉運（activetransport）

載體轉運（carrier-mediatedtransport）特點(

properties)1.少數藥物的轉運方式2.逆濃差，耗能3.需載體4.具有飽和現象和競爭抑制37二、影響藥物通透細胞膜的因素1.藥物解離度和體液的pH：H-H公式；2.藥物濃度差以及膜通透性、面積；3.血流量；4.細胞膜轉運蛋白的量和功能。Factorsaffectingtransmembranetransportationofdrugs38§2藥物的體內過程一、吸收（absorption）(一)吸收途徑（routesofabsorption）藥物從給藥部位進入血液循環的過程。

Absorptionisthemovementofadrugfromitssiteofadministrationintothebloodstream.1.消化道吸收

(absorptionfromdigestivetract)口腔胃腸直腸血液循環肝臟首關消除舌下含化、口服（peros,po）、直腸給藥消化道40首關消除（firstpasselimination

）

從胃腸道吸收入門靜脈的藥物在到達全身血循環前被肝臟代謝或由膽汁排泄，使進入體循環的藥量減少。412.消化道外吸收注射給藥(injection)iv

無吸收過程吸入給藥(inhalation)局部給藥(topicalapplication)Intramuscular(肌肉)injection,i.mSubcutaneous(皮下)injection,s.cIntravenous(靜脈)injection,i.v42（二）影響藥物吸收的因素

(factorsaffectingdrugabsorption

)1.藥物的理化性質和制劑特點2.給藥途徑和吸收環境3.藥物的解離度和環境pH

酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄。43二、分布（distribution）

藥物吸收后從血液循環到達各組織器官的過程。Distributionistheprocess(過程)bywhichadrugreaches(到達)theorgans(器官)andtissues(組織)ofthebody.44影響分布的因素

(factorsaffectingdrugdistribution)（一）血漿蛋白結合率D＋PDP●暫時貯存形式●不易跨膜轉運(bindingtoplasmaprotein)不產生藥效●D:freedrugDP:bounddrug451.各藥的結合率不同

Ratioofcombinationmayvaryfromdrugtodrug.2.有飽和現象和競爭抑制

Therearesaturation＆competitiveinhibition.華法林：抗凝血藥結合99%游離1%出血華法林＋保泰松

結合98%游離2%46（二）器官血流量(bloodflowoforgans)再分布（redistribution）

硫噴妥鈉(thiopentalsodium)首先分布到血流量大的腦組織發揮全麻作用，隨后由于其脂溶性高又向脂肪組織轉移，病人迅速蘇醒。（三）組織細胞結合碘甲狀腺T3、T4四環素－→牙齒－→齲齒（四）體液pH和藥物的解離度(pKa)pH7.0pH7.4HAHAH+＋A+弱酸性藥物的中毒解救(五)體內屏障(barriers)血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障、血眼屏障48（一）藥物代謝部位（sitesofmetabolism）三、代謝(metabolism

)生物轉化（biotransformation）

藥物在體內發生的化學結構的改變。肝臟（liver）胃腸道(gastrointestinaltract

)、皮膚(skin

)、肺(lung

)、腎(kidney

)49（二）藥物代謝步驟活性改變（升高或降低），極性↑。Ⅱ相（phaseⅡ）：結合（conjugation）水溶性↑,易排泄。Ⅰ相

（phaseⅠ）：氧化（oxidation）還原（reduction）水解（hydrolysis）50（三）藥物代謝結果（resultsofmetabolism）1.藥效↓，水溶性↑，易排（多數藥）；2.藥效↑，毒性↑（少數藥）；3.中間代謝產物有活性；4.有些藥物在體內不被代謝。是否所有藥物均具有A、D、M、E四大過程？Question51（四）代謝藥物的酶（metabolicenzymes）特異性轉化酶(specificconvertase)

：乙酰化酶(acetylase)2.非特異性轉化酶(non-specificconvertase)肝藥酶(hepaticmicrosomaldrug-metabolizingenzymes)細胞色素P450(cytochromeP-450)52特點(characters)：(1)特異性低

(metabolizemanydrugs)(2)具有個體差異

(haveindividualvariation)(3)具有多種功能

(representamixed-function)(4)可以被誘導或抑制

(canbeinducedorinhibited)53肝藥酶誘導劑(enzymeinducer)肝藥酶抑制劑(enzymeinhibitor

)使肝藥酶活性↑的藥物，如苯巴比妥。使肝藥酶活性↓的藥物，如異煙肼。Question華法林＋苯巴比妥形成血栓＋異煙肼出血藥物與肝藥酶誘導劑合用應增加劑量。華法林形成血栓出血55四、排泄（excretion）藥物及其代謝產物從體內排出體外的過程。排泄途徑(routesofexcretion):

腎(kidney)

胃腸道(gastrointestinaltract)

肺(lungs)

乳汁(breastmilk)

汗(sweat)56(一)腎臟排泄（renalexcretion）1.腎小球濾過（glomerularfiltration）2.腎小管分泌（tubularsecretion）

：酸性分泌通道堿性分泌通道競爭抑制青霉素G和丙磺舒3.腎小管重吸收（tubularreabsorption）尿液pH影響藥物重吸收。

清除率(ml/min)5040302010002468020400120153001234567酸性尿（pH~5）堿性尿（pH~7）堿性尿pH7.8-8.0酸性尿pH<7mmol/hmM計分值圖2-5尿pH值對藥物排泄的影響苯巴比妥[弱酸性藥](狗)排尿（ml/min）苯丙胺[弱堿性藥](人)時間（d）尿排泄量血漿藥物濃度精神反應59Question巴比妥類或阿司匹林中毒如何解救？巴比妥類堿化尿液減少吸收加速排泄阿司匹林中毒NaHCO360（二）膽汁排泄（bileexcretion）腸肝循環（enterohepaticcirculation）

經膽汁排進小腸的藥物部分可再經小腸上皮細胞吸收經肝臟進入血液循環。（三）乳汁排泄（breastmilkexcretion）61§3藥動學的定量規律

Quantitativelowsofpharmacokinetics一、體內藥物的藥量—時間關系（一）時濃曲線（time-concentrationcurve）P15補充tC峰值濃度

Cmax達峰時間Tmax曲線下面積(AUC)反映吸收過程反映消除過程(代謝和排泄)消除半衰期：血藥濃度下降一半的時間。0204060801001200246810時間（min）血漿阿司匹林濃度靜脈注射口服圖2-5同一病人分別口服和靜脈注射阿司匹林的藥-時曲線P1564(二)時效曲線（time-effectcurve）(補充)TE基本療效水平潛伏期持續期殘留期65二、藥動學重要參數(majorparameters)（一）生物利用度（bioavailability）

經任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達全身血液循環內藥物的百分率。用F表示。F＝進入體循環的藥量（A）用藥劑量（D）×100%P17P1866絕對生物利用度（absolutebioavailability

）F＝AUC血管外給藥AUC靜脈給藥×100%相對生物利用度（relativebioavailability

）F＝AUC受試藥物AUC標準品×100%67生物等效性（

bioequivalence

）

如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們在藥學方面應是等同的。兩個藥學等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無顯著差別，則稱為生物等效。P18血漿地高辛濃度(nmol/L)12345012四種由不同藥廠生產的相同劑量地高辛片劑的生物利用度時間（h）69

為了檢驗藥物制劑與參比品在吸收利用的程度上是否一致，保證藥物制劑的安全可靠性，規定藥物制劑的AUC、Tmax及Cmax應在參比品的80～120%范圍內，稱為“等效性檢驗”。其中AUC等效反映了吸收數量相近，

Tmax等效說明吸收速率相近，

Cmax

則與用藥安全性有關。生物等效性檢驗（testofbioequivalence

）（補充）70(二)表觀分布容積

(apparentvolumeofdistribution,Vd

)

當藥物在體內分布達到平衡時，體內藥物按此時的血漿藥物濃度在體內分布所需體液容積。AVd＝C0A:體內藥物總量C0：體內藥物分布達平衡時的血藥濃度P18question

Vd與血藥濃度的關系?反比71估計藥物的分布范圍

Vd＜5L藥物基本分布于血漿≈15L藥物分布于細胞外液＞100L藥物在組織或器官濃集注：數學概念，并不代表具體的生理空間。72（三）清除率（clearance,CL）

單位時間內多少容積血漿中所含藥物被機體清除。

因為它是機體所有消除器官消除藥物的總和，故實際上是總清除率（totalbodyclearance

）。

CL總＝CL肝＋CL腎＋CL其它P1773(四)消除半衰期（elimination

halflife,t1/2）

血漿藥物濃度下降一半的時間。P17Thetimetakenfortheplasma(血漿)concentrationofdrugtofalltohalfofitsoriginalvalue(原來數值).74意義（significanceoft1/2

）：1.確定給藥間隔;2.反映體內藥物消除的情況;(一次給藥后,經4～5t1/2

基本消除)3.預測達到穩態血濃的時間（4～5t1/2

）;4.檢測肝腎功能。圖2-7藥物的體內蓄積和排泄與消除半衰期的關系蓄積消除一級消除動力學藥物在體內消除量及累積量T1/2數消除總量體內剩余量反復用藥累積量

150%A050%A0

50%A0

275%A025%A0

75%A0

387.5%A012.5%A0

87.5%A0

493.8%A06.25%A0

93.8%A0

596.9%A03.13%A096.9%A0

698.4%A01.56%A0

98.4%A0

799.2%A00.78%A0

99.2%A0

77

某催眠藥按一級動力學消除，其半衰期為2小時，給病人100mg后病人入睡，當體內還有12.5mg時病人醒來，請問病人睡了多長時間？如果給病人服用200mg，病人能睡多長時間？100㎎50㎎25㎎12.5㎎2h2h2h200㎎2h78三、藥物消除動力學（eliminationkinetics）（一）一級消除動力學（恒比消除）

(first-ordereliminationkinetics)單位時間內藥物消除的比例恒定。Aconstantfraction(恒定比例)ofdrugpresentiseliminated(消除)perunit(單位)oftime.P13792.

單位時間內消除的藥量與血藥濃度成正比3.

t1/2恒定:t1/2

＝0.693/ke

ke:消除速率常數

(eliminationrateconstant)特點(properties)：1.

絕大多數藥物消除方式P1480（二）零級動力學消除(恒量消除)(zero-ordereliminationkinetics

)單位時間內藥物消除的量恒定。

Aconstantamountofthedrugpresentiseliminatedperunitoftime.81特點（properties）1.少數藥物的消除方式；2.單位時間內消除的藥量與血藥濃度無關；3.t1/2不恒定。t1/2

＝C0ke0.5P1482100㎎50㎎25㎎12.5㎎400㎎340㎎280㎎220㎎零級(恒量)一級(恒比)83四、多次給藥的穩態血藥濃度

等量等間隔連續多次給藥，經4～5個半衰期后，血藥濃度穩定在某一水平，稱為Css,亦稱為坪值。穩態血濃（坪值）：（steady-stateconcentration,Css）P150210123456穩態濃度藥物濃度Css.maxCss.min7圖2-6多次間歇給藥的時-濃曲線時間（半衰期）P16

T1/2數累積量

150％A0275％A0387.5％A0493.8％A0596.9％A0

698.4％A0

86Css特點(propertiesofCss)1.消除藥量與吸收藥量相等。2.

水平波動，在有效濃度以上，中毒濃度以下。3.坪值波動與每次劑量和給藥間隔成正比。4.達坪時間與半衰期成正比。5.首劑加倍立即達坪。血藥濃度100200300802460002468100200300時間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC圖2-8

三種不同給藥方案對穩態濃度的影響A.縮短給藥時間B.

增加給藥劑量C.負荷量給藥P20藥動學藥物跨膜轉運脂溶擴散主動轉運體內過程吸收首過消除F分布競爭蛋白結合等Vd代謝肝藥酶誘導或抑制排泄競爭分泌通道CLT1/2一級零級89解釋：

1.first-passelimination2.bioavailability3.eliminationhalf-life4.first-ordereliminationkinetics5.zero-ordereliminationkinetics90某藥物消除規律如下：50㎎25㎎12.5㎎8h

該藥的消除動力學類型是（），有以下三個特點（）、（）、（）。8h91某藥物消除規律如下：320㎎280㎎240㎎8h

該藥的消除動力學類型是），有以下三個特點（）、（）、（）。8h92弱酸性藥物與抗酸藥物同服時，比單用該藥物：

A.在胃中解離增多，自胃吸收增多

B.在胃中解離減少，自胃吸收增多

C.在胃中解離減少，自胃吸收減少

D.在胃中解離增多，自胃吸收減少

E.無變化93用藥的時間間隔主要取決于（）

A．藥物的吸收速率

B．藥物的分布速率

C．藥物的排泄速率

D．藥物的消除速率

E．藥物與血漿蛋白的結合率94影響藥物分布的因素不包括（）

A．細胞膜的通透性

B．器官血流量

C．藥物的解離度和環境pHD．給藥途徑

E．藥物與血漿蛋白的結合率謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH一本萬利工程1、背景驅動2、盈利策略3、選菜試菜4、價值創造5、完美呈現6、成功面試7、持續改造（一）、一本萬利工程的背景驅動

1、什么是一本萬利

2、餐飲時代的變遷菜單經驗的指導方針運營市場定位的體現經營水平的體現體現餐廳的特色與水準溝通的工具餐廳對顧客的承諾菜單承諾的六大表現1、名字的承諾2、質量的承諾3、價格的承諾4、規格標準的承諾5、外文翻譯的準確6、保證供應的承諾

1、顧客滿意度餐廳價值、價格、合理感、愉快感、安心感、美味感、便利感、滿足感、有價值感、喜悅感、特別感2-2、初期投資餐廳面積、保證金、設備投資、店鋪裝潢、器具用品投資、制服選定、菜單制作2-1、開業準備廚具、供應商選定、設計、用品選定、餐廳配置、員工訓練、餐廳氣氛、促銷方式3、經營數據營業額、客流量、成本率、人均消費、顧客回頭率、出品速度、人事費用菜單內容決定決定相關相關決定決定決定決定以菜單為導向的硬件投資

1、餐廳的裝修風格2、硬件設施服務操作3、餐廳動線4、餐具與家俬5、廚房布局6、廚房設備菜單設計正果1、能誘導顧客購買你想讓他買的餐點2、能迅速傳達餐廳要表達的東西3、雙贏：顧客喜歡、餐廳好賣餐廳時代的變遷食物時代硬體時代軟體時代心體時代食物食品饑食飽食品質挑食品味品食品德懼食體驗人們正在追尋更多的感受，更多的意義更多的體驗，更多的幸福（二）盈利策略1、組建工程團隊2、確定核心價值3、確定盈利目標4、確定客單價5、設計盈利策略6、確定核心產品誰來設計菜單？產品=做得出來的物品商品=賣得出去的物品商家=產品具備商品附加值物（什么產品）+事（滿足顧客何種需求）從物到事從食物到餐飲從吃什么到為什么吃產品本身決定一本，產品附加值決定萬利從生理到心理從物質到精神從概念到五覺體驗創造產品的五覺附加值體驗何來

一家企業以服務為舞臺以商品為道具，讓消費者完全投入的時候，體驗就出現了PART01物=你的企業賣什么產品+事=能滿足顧客何種需求？確定核心價值理念核心價值理念1、賣什么樣的菜2、賣什么樣的氛圍？3、如何接待顧客？賣給誰？賣什么事？賣什么價？企業目標的設定1、理論導向的目標設定2、預算3、制定利潤目標費用營業額虧損區利潤區臨界點變動費用總費用營業額曲線費用線X型損益圖利潤導向的目標設定確定目標設定營業收入=固定成本+目標利潤1-變動成本率-營業稅率例：A餐廳每月固定成本40萬，變動成本50%，營業稅率5.5%，目標利率每月8萬，問A餐廳的月營業收入：月營收入=（40+8）÷（1-50%-5.5%）=48÷0.445=108萬測算損益平衡點保本線=固定成本1-變動成本率-營業稅率例：A餐廳保本線=40÷（1-50%-5.5%）

=40÷0.445

=90萬定價的三重意義2、向競爭對手發出的信息和信號1、是利潤最大化和最重要的決定因素3、價格本事是價值的體現定價由此開始1、評估產品、服務的質量2、尋求顧客價值與平衡點3、以價值定義市場確定客單價盈利占比策略

占比策略內部策略銷售占比占比策略內部策略10%40%10%20%20%（三）、選菜試菜1、ABC產品分析2、產品的確定（食材、口味、烹調、餐飲）3、成本的確定ABC分析策略毛利率營業額CBACABBACCCAA營業額C毛利A優化、提升增加銷售雙A雙贏ABC顧客商品漲價保留虧本商品刪營業額A毛利C顧客超額、成本過高有意義的保留無意義的刪除雙C雙輸菜單內容選擇的標準因素成本設備廚師技術操作空間菜系風格吻合度品質可控度原料供應顧客喜好菜單協議度（銷售目標、顏色、口味、造型、營養等）產品類別確定的四個方面1、按食材確定比例2、按口味確定比例3、按烹飪確定比例4、按餐飲確定比例

（無酒精飲品、含酒精飲品比例）框架依據操作依據目標依據成本依據試口味成本操作第一次試菜的內容精確的成本核算—五個關鍵詞1、凈料率（一料一控、一料多檔）2、調味料成本（單件產品、批量產品）3、燃料成本4、統一計量單位5、標準食譜成本卡試口味餐具造型色彩第二次試菜的內容四料構成表1、符合思想審定2、符合目標審定3、符合定位審定4、符合框架審定四平構成表(四)、創造價值1、定價策略的確定2、提升雙A核心產品的附加值3、增加更多的顧客選擇性顧客會記住的價格最低價人均消費熱門暢銷品商品較多的價格帶最高價產品價格和觀念價值永遠是不一樣的，體驗經濟時代出售的不是產品價格，而是觀念定價與確定價格的