關于肺間質性疾病的診斷治療進展第1頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三現代呼吸系統疾病四大疾病譜感染性疾病(包括結核)、支氣-肺腫瘤性疾病、氣流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺間質性疾病(ILD)。前三者的臨床診斷已基本解決，而ILD在診斷與治療方面尚存在問題，該類疾病有很強的致纖維化傾向，貽誤早期診斷，常可致不可逆后果。第2頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

間質性肺疾病的概念ILD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一組疾病群，隨病變進展發生間質纖維化乃至蜂窩肺的病理改變。ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細支氣管領域，由于細支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應性↓，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。細支氣管的炎癥及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調和彌散功能降低，最終發生低氧血癥和呼吸衰竭。第3頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三ILD病因譜及分類

ILD包括一大組病因各異，但臨床表現與X線征象相仿的異質性疾病群，在查找病因或明確病性質時，可按以下分類進行必要的病史和實驗室評價：環境或職業因素引起的ILD：如外源性肺泡炎、有機/無機粉塵、氣體/煙霧/蒸汽等。藥物或某些治療引起ILD：如抗生素、抗炎劑、抗腫瘤藥、心血管藥、口服降糖藥、氧療、放射治療及吸毒等。風濕病誘發ILD：如風濕性關節炎、SLE、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、Sj?gren綜合征等。第4頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三ILD病因譜及分類肺泡充盈性疾病：彌漫性肺泡出血、Goodpasture綜合征、特發性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性肺炎等。肺血管病群ILD：Wegener’s肉芽腫、Churg-strans綜合征、過敏性血管炎、壞死性結節性肉芽腫等。遺傳性疾病：家族性特發性肺纖維化、結節硬化癥、Gaucher病、Niemann-pick病等。原發性間質性肺疾病：IPF、UIP、DIP、結節病、BOOP、LIP、組織細胞病等。其他第5頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三ILD病因譜及分類間質性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和原因已明兩大類。前者除結節病、結締組織病肺疾病外，特發性肺纖維化(IPF)是較為常見的一種疾病。后者中有矽肺、外源性過敏性肺炎等。第6頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

特發性肺間質纖維化(IPF)本病雖較少見，但臨床時有發現，臨床診斷有一定難度。其病因未明，目前認為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異常可能起一定致病作用。發病機制慢性炎癥機制是IPF發病基礎。但炎癥和免疫效應性細胞究竟是怎樣損傷肺實質細胞，導致結締組織成分增生，最終引致肺纖維化仍未清楚。IPF發病進程可概括為肺泡炎、肺實質損傷和修復(或纖維化)三個重要環節。第7頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

一、肺泡炎

Am被激活：①釋放多種酶類、細胞因子、補體成分等啟動或維持炎癥過程。②釋放中性粒細胞氧化物質如LTB4、IL、血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒細胞進入肺泡腔加重肺泡炎癥。③Am與粒細胞一起可釋放毒性氧化物，氧自由基是肺實質尤其是上皮細胞的強損傷物質。④Am還有直接釋放許多間質細胞的生長因子和纖維連接素(FN)、PDGF和胰島素樣生長因子。除此外，中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞等都參與肺泡炎的發生。某些抗原類物質直接刺激，引起一系列免疫病理反應，一系列炎癥、損傷作用發生。肺泡炎發生有許多細胞參加，其中肺泡巨噬細胞(AM)起關鍵作用。第8頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

二、肺損傷彌慢性肺間質炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發病中的重要環節1.毒性化合物是主要的致損傷物質。中性粒細胞和巨噬細胞均釋放而直接破壞肺組織2.蛋白酶類—

中性粒細胞來源的膠原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破壞肺組織3.細胞毒性T細胞(CD+8)可能參與4.細胞粘附因子（或稱結合素）的作用：

Am表面的β2結合素和ICAM間相互作用可使粒細胞粘附于內皮細胞表面，從而穿過血管內皮細胞層到達炎癥病變區域，同時損傷內皮細胞功能，引起內皮通透性改變。第9頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三三、修復和纖維化與肺損傷同時，復雜的修復過程也在進行，包括間質細胞增殖、基質成分生成增多，膠原代謝異常、肺纖維化過程持續進展，以蜂窩肺告終。第10頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

綜上所述，可假設在某種持續存在的抗原性物質刺激下，肺內淋巴細胞聚集，免疫球蛋白產生，在某些細胞因子如α-干擾素的作用下，同時還有免疫復合物一起使Am激活，活化的Am趨化白細胞形成肺泡炎，造成結締組織和上皮、內皮細胞的廣泛損傷。在Am釋放生長因子的作用下，成纖維細胞增殖的成分不能拮抗，FB持續復制，纖維化不斷進展。伴有平滑肌細胞的增殖，肺內血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。第11頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三炎癥細胞實質細胞肺纖維化O2OHH2O2嗜酸性細胞肥大細胞巨噬細胞淋巴細胞上皮細胞內皮細胞成纖維細胞IL-4IL-4FGF-2

TGFTNFIL-1PDGFIGF-4HB-EGFTGF-IL-4IFNET-1

PDGFTGFTGFET-1PGE2FGFD－成纖維細胞生長因子TGF－轉移生長因子IGF-1－胰島素生長因子HB-EGF－肝素結合表皮樣生長因子IFN－干擾素PGE－前列腺素E2ET-1－內皮素-1第12頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

臨床表現1.癥狀：各年齡組均可罹病，以40-70歲較多進行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84-100%，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在1-3年，少數年長者也能保持多年相對穩定不變。刺激性干咳、合并細菌感染時有咳痰乏力、厭食、消瘦等，發熱較少見，有時有關節疼痛，但出現胸痛較少2.體征：安靜時呼吸頻率稍增加，稍活動即出現明顯氣短。晚期安靜時，甚至吸氧情況下仍感明顯呼吸困難。半數病人吸氣時雙肺底可聞及連續、高調濕性羅音(velcro羅音)。

重癥者發紺、低血癥、至終末期才合并高碳酸血癥

杵狀指趾常見(64-90%)，但不伴有肺性骨關節病。第13頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三胸部X線：早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內出現線性條狀紋理，如細網格樣，稱網狀陰影，在網狀陰影上同時出現多數1－5mm大小結節，則為網狀結節狀陰影。病情晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環形小囊性透亮區稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細支氣管擴張成腔所致。95%以上的肺間質病變可經胸部平片發現，<5%左右病者胸片可正常。

實驗室檢查第14頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三2.CT和高分辨CT(HRCT)檢查3.肺功能檢查通過功能測定可發現限制性通氣功能障礙；一氧化碳彌散數量下降。

PaO2降低不伴有PaCO2升高，或運動后PaO2明顯下降是IPF肺功能檢查特點。4.血清學檢查

ESR常↑、血清免疫球蛋白↑、類風濕因子、抗核抗體陽性、部分病人血清中抗肺膠原抗體陽性。5.纖支鏡檢查和BAL6.肺活檢第15頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三ILD影像學征象應拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象：磨玻璃影：為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤、為病變早期或急性階段，屬可逆性改變。網狀影：雙肺底部網狀形、提示間質水腫或纖維化，隨病情發展，出現粗網狀影，至病變晚期可出現環狀條紋影。結節影：結節大小、形狀和邊緣可各不相同，為肺內肉芽腫和肺血管炎。網狀結節影大片彌漫性或節段性浸潤和實變多見于嗜酸性肺炎和Boop等。第16頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進展而減少，隨之肺容量也減少。最明顯改變為一秒率(FEVI/FVC%)出現高值，如已達90%對支持ILD診斷最可靠。殘氣量降低情況下發生MEFV為最大峰值和V50、V25增大對ILD診斷也有用。動態觀察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的變化對ILD預后有意義。影響生存率的指標：VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco50%以下及PaO2在8.01KPa以下。第17頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對某些種類的ILD診斷有意義。對病因不明的許多ILD診斷意義不大。但BALF中淋巴細胞增多者，預期對糖皮質激素有良好反應；而PMN、EOS顯著增多者單純激素療效不佳。第18頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三病理檢查最終確診有賴病理活檢：FNALBTBLBTGLBOLB第19頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三肺間質疾病具有下列特征應考慮開胸肺活檢相對年輕者<65歲發熱、體重、盜汗、咯血者有明確肺間質病家族史外周血管炎的相關癥狀，體征氣胸病史(尤其是反復發作者)非典型的IPF放射學特征難以解釋的胸外表現迅速進展的病變X線影像長期穩定的肺間質病者，出現病情迅速惡化和/或新癥狀伴胸片出現新的異常第20頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

協和醫院許文兵對24例肺間質疾病的開胸活檢回顧性分析結果UIP 7例 DPB 2例BOOP 3例 急性間質肺炎 1例 結節病 3例 機化性肺炎 1例肺結核血行播散2例雙肺炎性結節1例RBILD 1例 多發性肺膿腫 1例肺組織細胞增生癥X1例高分化肺癌 1例 結論：開胸肺活檢作為一種診斷方法，能獲得足夠肺組織，具有很高的敏感性和特異性，能明確病變的部位和程度。對常規和纖支鏡未能確診的病例，尤其是一些罕見病和不典型病例具有較大的價值。第21頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三病人是否需要組織學檢查？當患者的HRCT表現呈明顯的網格樣變，甚至峰窩樣變時，結合適當的臨床表現足以診斷UIP，這種肺活檢對病人臨床治療無實際價值。年輕患者，臨床和影像學表現均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細胞毒性藥物的利弊，應爭取獲得組織學證據。第22頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

診斷與鑒別診斷詳細病史及體格檢查，結合影像學、肺功能檢查的異常多可建立IPF的初步診斷。在病情允許下，進行TBLB和BAL檢查，多數患者可獲診斷，如仍有懷疑難以認定時，則需經肺活檢的病理形態學確證。除診斷本病外，還需診斷本病的活動性。BALF細胞成分分析，無論是淋巴細胞或中性粒細胞占優勢均是炎癥病變有活動性的有力依據。若胸片和HRCT均展示彌漫廣泛的纖維化改變，BALF中各種細胞比值接近正常，血清學也無其它提示病變活動的跡象如血沉、免疫球蛋白水平正常時，患者有明顯氣促、紫紺等癥狀，估計腎上腺皮質激素和細胞毒制劑治療不能減輕或控制病情進展，相反更增加繼發感染可能。第23頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三ATS和ERS聯合提出非創傷性IPF診斷標準主要標準1.除外其他已知原因的ILD2.肺功能異常包括限制性通氣功能障礙(VC↓FEV1/FVC↑)和/或氣體交換障礙(PA-aDO2↑DLCO↓)3.肺部HRCT為雙肺網狀改變，晚期出現蜂窩肺4.TBLB或BAL不支持其他肺病診斷次要標準1.年齡>50歲2.隱襲起病或無法解釋的呼吸困難3.病程≥3個月4.雙肺聽到吸氣性帛裂音(velcro羅音)臨床符合以上4條主要標準和3次要標準可考慮診斷IFP第24頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三特發性肺纖維化分類

(Idiopathicpulmonaryfibrosis)

Liebow1975尋常型間質性肺炎(UIP)脫屑性間質性肺炎(DIP)細支氣管炎性間質性肺炎(BIPORBOOP)淋巴細胞間質性肺炎(LIP)巨細胞性間質性肺炎(GIP)Katzenstein1998尋常型間質性肺炎=特發性肺纖維化(UIP=IPF)脫屑性肺炎/呼吸性細支氣管炎ILD(RBILD)急性間質性肺炎(AIP)非特異性間質性肺炎(NSIP)第25頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型UIP中年人常見臨床起病隱襲，慢性經過，干咳、進行性呼吸困難，杵狀指50%X-Ray:肺容積減少，不同程度蜂窩肺病理：病變不均一，分布多變，成纖維細胞、膠原纖維疤痕和蜂窩肺改變。預后不良，死亡率50~70%，平均生存期2.8~6年激素治療反應尚好DIP/RBILD男性多發起病隱襲，干咳、氣促半數有杵狀指(趾)1/4肺底部呈模糊、磨玻璃樣變，通常無蜂窩肺改變肺泡腔內見巨噬細胞均勻分布60%病人對糖皮質激素治療反應良好AIP起病急劇病前多有“感冒”樣癥狀，咳嗽、呼吸困難，半數有發熱雙肺彌漫細結節及磨玻璃樣影肺泡上皮細胞損害，炎性細胞進入肺泡腔，透明膜形成預后不良，死亡率高50~80%(平均62%)生存期短，多在1~2個月內死亡激素治療效果不佳NSIP任何年齡咳嗽、氣促，10%發熱雙側間質浸潤影及磨玻璃影肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內由淋巴細胞和漿細胞混合浸潤預后較好激素反應尚好第26頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

治療一、一般IPF患者中僅15-50%有較好反應

1.腎上腺皮質激素：Prednison1-1.5mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。

2.環磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg一周2次或1000mg一周一次，靜滴。

3.硫唑嘌呤：3mg/kg/d4.氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案

5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如無反應漸加至75-100mg/d6.秋水仙堿二、肺移植三、對癥治療：氧療目前主要治療措施為腎上腺皮質激素和免疫抑制劑，對炎癥滲出病變有一定效果。第27頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三確立診斷、判定病癥活動進展強的松1~1.5mg/kgd，口服3個月如惡化繼續強的松同時環磷酰胺1~2mg/kgd口服3個月如進步或穩定逐漸減至0.5mg/kgd，3個月如進步或穩定逐漸減至0.25mg/kgd

，持續約一年如惡化增加劑量至1mg/kgd或再加環磷酰胺1~2mg/kgd3個月繼續環磷酰胺漸減強的松至0.5mg/kgd3個月如惡化如惡化如改善或穩定此后靜脈給甲強龍+環磷酰胺3~5天排除其它疾病合并可能考慮肺移植如改善或穩定繼續環磷酰胺漸減強的松至0.25mg/kgd一年

第28頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

治療新進展目前認為肺內炎癥效應細胞釋放的因子、炎性介質刺激肺內成纖維細胞增殖，膠原和細胞外基質合成增多、沉積，導致肺泡壁及間質發生纖維化。因此，抗細胞因子作用的細胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。第29頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三1.秋水仙堿

具抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復正常。有作者統計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩定無發展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好。第30頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三2、紅霉素

具抗炎和免疫調節作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內聚集，減少其反應性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。第31頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

北醫大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響：

28只BLM致肺纖維化

大鼠35只

7只健康對照組

結果：1.BLM組1wk肺泡炎4周肺間質纖維化

EM組1wk肺泡炎4周肺纖維化較對照組輕

2.肺組織膠原蛋白測定

EM治療4WK流腺源蛋白合成較對照組少

3.AMTNF：EM治療組TNFmRNA表達

(53.8%)高于對照組(41.7%)

提示：EM能抑制PNM對趨化因子的反應，抑制PNM在肺上皮細胞的粘附，減少PNM肺泡內聚集，因而減輕肺損傷的發生。關于EM對AMTNF表達的影響目前仍有不同看法，有待研究。14只EM治療組14只治療對照組第32頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

3、細胞因子拮抗劑目前主要集中在AM所釋放的細胞因子上，如TGF-β，TNF，PDGF、胰島素樣生長因子(IGF-1)、IL1和IL8等。第33頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三中國醫大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養上清液與成纖維細胞株共同孵育，并加入不同劑量TGF-β1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細胞增殖及膠原合成的影響。結果：抗TGF-β1單克隆抗體能抑制AM條件上清液引起的FB增殖，在一定劑量范圍內（10g/ml）呈劑量-效應關系。抑制作用在10g/ml時達到最大并使FB培養上清IV型膠原合成減少32%。結論：提示抗TGF-β1單克隆抗體的應用可能為肺纖維化的治療提供潛在的新途徑。第34頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三4.抗氧化劑對肺纖維化治療作用目前認為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。體內抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。酶類抗氧化劑有超氧化物岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及輔酶等。非酶類抗氧化劑有胡蘿卜素類、抗壞血酸、含硫化物如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及植物類化合物。5.血漿置換、肺移植：是IPF終末期患者治療方法之一。第35頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

N-acetylcystein,NAC

60年代起本藥作為化痰藥被廣泛應用于臨床，近年來NAC用作抗氧化劑已逐步被重視，NAC經去乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是細胞合成GSH的前體，在體內轉化為GSH，還原型谷胱甘肽(GSH)及其還原酶構成肺內主要抗氧化系統。通過穩定性保護機制對肺損傷具有治療保護作用。

NAC用于干預肺纖維化治療一般推薦劑量600mg3次/d，口服，可明顯提高肺內NAC水平。第36頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三NADP+NADPHGSHGSSGGSH過氧化酶GSH過氧化酶葡萄糖G6PD6GPD6磷酸葡萄糖O2

H2O2

H2O過氧化氫酶超氧岐化酶SOD超氧陰離子過氧化氫+MPO

髓過氧化物酶Fe++離子OH

氫氧自由基HOCL低氯酸-第37頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三中國醫大通過實驗觀察幾種治療對大鼠肺氧化-還原狀態的干預作用

1.BLM組 25只

2.NAC處理組25只大鼠125只3.EM處理組25只

4.NAC+EM處理組25只

5.鹽水對照組25只—NS0.2~0.3ccNS0.2~0.3cc

分別測各組BALFGSH和MDA

肺組織HYP（羥脯氨酸）結果：

BALFGSH：NAC能顯著提高BALF中GSH水平，并使其保持在較高水平，EM對其無明顯影響，NAC+EM則可明顯提高GSH水平。

BALFMDA：NAC能顯著降低BALF中MDA水平，7天即可使BALFMDA水平恢復正常，EM對BALF中MDA無顯著影響，NAC+EM與單獨用NAC相似。肺組織HYP：NAC組肺組織HYP的變化趨勢與BLM組相同，但HYP水平略高于BLM組，但兩組間無顯著差異，單用EM及EM+NAC可顯著減少肺臟HYP含量。氣管內注入BLM5mg/kg溶于分別于1,3,7,14,28天