第十九章細胞(xìbāo)信號轉導的分子機制TheMolecularMechanismofCellularSignalTransduction第一頁，共一百三十五頁。細胞通訊細胞針對外源信息所發生的細胞內生物化學變化及效應(xiàoyìng)的全過程稱為信號轉導（signaltransduction）。第二頁，共一百三十五頁。精選ppt改變(gǎibiàn)細胞內的某些代謝過程，或改變(gǎibiàn)生長速度，或改變(gǎibiàn)細胞遷移或進入細胞凋亡等生物學行為細胞(xìbāo)外信號受體細胞內各種(ɡèzhǒnɡ)分子數量、分布或活性變化細胞信號轉導的基本路線第三頁，共一百三十五頁。精選ppt一、細胞外化學(huàxué)信號有可溶型和膜結合型兩種形式多細胞生物中，細胞可通過分泌化學物質而發出信號，這些分子作用(zuòyòng)于靶細胞表面或細胞內的受體，調節靶細胞的功能，從而實現細胞之間的信息交流。化學信號可以是可溶性的，也可以是膜結合形式的。第四頁，共一百三十五頁。精選ppt（一）可溶型信號(xìnhào)分子作為游離分子在細胞間傳遞可溶型信號分子可根據其溶解(róngjiě)特性分為脂溶性化學信號和水溶性化學信號兩大類第五頁，共一百三十五頁。精選ppt根據體內化學(huàxué)信號分子作用距離，可以將其分為三類：①作用距離最遠的內分泌（endocrine）系統化學信號，稱為激素；②屬于(shǔyú)旁分泌（paracrine）系統的細胞因子，主要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。③作用距離最短的是神經元突觸內的神經遞質（neurotransmitter）。第六頁，共一百三十五頁。精選ppt（二）膜結合型信號分子需要細胞間接觸(jiēchù)才能傳遞信號當細胞通過膜表面分子發出信號時，相應的分子即為膜結合(jiéhé)型信號分子，而在靶細胞表面與之特異性結合(jiéhé)的分子,則通過這種分子間的相互作用而接收信號，并將信號傳入靶細胞內。這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。第七頁，共一百三十五頁。精選ppt二、細胞(xìbāo)經由特異性受體接收細胞(xìbāo)外信號細胞膜上或細胞內能識別外源化學信號(xìnhào)并與之結合的蛋白質分子成為受體（Receptor）。能夠與受體特異性結合的分子稱為配體（ligand）。可溶性和膜結合型信號分子都是常見的配體。第八頁，共一百三十五頁。精選ppt（一）受體有細胞(xìbāo)內受體和細胞(xìbāo)膜受體受體按照其在細胞(xìbāo)內的位置分為：細胞(xìbāo)內受體細胞(xìbāo)表面受體第九頁，共一百三十五頁。精選ppt（二）受體結合(jiéhé)配體并轉換信號受體識別并與配體結合，是細胞接收外源信號的第一步反應。受體有兩個方面的作用：一是識別外源信號分子并與之結合；二是轉換(zhuǎnhuàn)配體信號，使之成為細胞內分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細胞應答。第十頁，共一百三十五頁。精選ppt（三）受體與配體的相互作用具有共同(gòngtóng)的特點配體-受體結合(jiéhé)曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性第十一頁，共一百三十五頁。精選ppt三、細胞內信號轉導具有多條信號通路并形成網絡(wǎngluò)調控細胞內存在多種信號轉導分子，這些分子依次相互識別、相互作用，有序地轉換和傳遞信號。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號轉導通路或信號轉導途徑。每一條信號轉導通路都是由多種信號轉導分子組成，不同分子間有序地依次進行相互作用，上游分子引起下游分子的數量、分布(fēnbù)或活性狀態變化，從而使信號向下游傳遞。信號轉導分子相互作用的機制構成了信號轉導的基本機制。

第十二頁，共一百三十五頁。精選ppt由一種受體分子轉換(zhuǎnhuàn)的信號，可通過一條或多條信號轉導通路進行傳遞。而不同類型受體分子轉換(zhuǎnhuàn)的信號，也可通過相同的信號通路進行傳遞。TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細胞增殖GsGq第十三頁，共一百三十五頁。精選ppt脂解激素-受體G蛋白ACATPcAMPPKA+++HSLa(無活性)HSLb(有活性)TG

甘油二酯（DG）FFA甘油一酯FFA

甘油二酯脂肪酶甘油FFA甘油一酯脂肪酶HSL-----激素(jīsù)敏感性甘油三酯脂肪酶脂解激素：能促進(cùjìn)脂肪動員的激素，如胰高血糖素、去甲腎上腺素、促腎上腺皮質激素

、TSH等。第十四頁，共一百三十五頁。精選ppt第二節細胞(xìbāo)內信號轉導分子IntracellularSignalMolecules第十五頁，共一百三十五頁。細胞外的信號經過受體轉換進入細胞內，通過細胞內一些蛋白質分子和小分子活性物質進行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為(chēnɡwéi)信號轉導分子（signaltransducer）。依據作用特點，信號轉導分子主要有三大類：小分子第二信使、酶、調節蛋白。信號轉導分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關系。第十六頁，共一百三十五頁。精選ppt受體及信號轉導分子傳遞(chuándì)信號的基本方式包括：①改變下游信號轉導分子(fēnzǐ)的構象②改變下游信號轉導分子的細胞內定位③信號轉導分子復合物的形成或解聚④改變小分子信使的細胞內濃度或分布第十七頁，共一百三十五頁。精選ppt一、第二信使結合(jiéhé)并激活下游信號轉導分子環腺苷酸（cAMP）、環鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細胞內的信號轉導分子(fēnzǐ)，稱為細胞內小分子(fēnzǐ)信使，或稱為第二信使（secondmessenger）。第十八頁，共一百三十五頁。精選ppt（一）小分子信使傳遞信號(xìnhào)具有相似的特點①在完整細胞中，其濃度或分布可在細胞外信號的作用下發生迅速改變②該分子類似物可模擬細胞外信號的作用③阻斷該分子的變化(biànhuà)可阻斷細胞對外源信號的反應④作為別構效應劑在細胞內有特定的靶蛋白分子第十九頁，共一百三十五頁。精選ppt（二）環核苷酸是重要(zhòngyào)的細胞內第二信使目前(mùqián)已知的細胞內環核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。第二十頁，共一百三十五頁。精選ppt1.cAMP和cGMP的上游(shàngyóu)信號轉導分子是相應的核苷酸環化酶（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）第二十一頁，共一百三十五頁。精選ppt3．環核苷酸在細胞(xìbāo)內調節蛋白激酶活性環核苷酸作為第二信使的作用(zuòyòng)機制蛋白激酶A是cAMP的靶分子(fēnzǐ)cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶，即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發生磷酸化，改變其活性狀態，底物分子包括一些糖、脂代謝相關的酶類、離子通道和某些轉錄因子。第二十二頁，共一百三十五頁。精選pptcAMP激活PKA影響(yǐngxiǎng)糖代謝示意圖第二十三頁，共一百三十五頁。精選ppt蛋白激酶G是cGMP的靶分子(fēnzǐ)

cGMP作用(zuòyòng)于cGMP依賴性蛋白激酶,即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。cGMP激活(jīhuó)PKG示意圖第二十四頁，共一百三十五頁。精選ppt4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一(wéiyī)靶分子環核苷酸作為別構效應劑還可以作用(zuòyòng)于細胞內其他非蛋白激酶類分子。一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構調節。視桿細胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道(tōngdào)

嗅覺細胞核苷酸-門控鈣通道第二十五頁，共一百三十五頁。精選ppt（三）脂類也可衍生(yǎnshēnɡ)出胞內第二信使磷脂酰肌醇激酶(jīméi)類，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據肌醇環的磷酸化羥基位置不同，這類激酶(jīméi)有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PLC）可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成為DAG和IP3。磷脂酰肌醇激酶(jīméi)和磷脂酶催化生成第二信使第二十六頁，共一百三十五頁。精選ppt磷脂酰肌醇4、5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）是細胞膜磷脂的重要組成，主要存在于細胞膜的內層(nèicénɡ)。在激素等刺激下可分解為甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），均能在胞內傳遞細胞信號。第二十七頁，共一百三十五頁。精選ppt磷脂(línzhī)酶和磷脂(línzhī)酰肌醇激酶催化第二信使的生成第二十八頁，共一百三十五頁。精選ppt2．脂類第二信使作用于相應(xiāngyīng)的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成(shēnɡchénɡ)后仍留在質膜上。IP3是水溶性分子，可在細胞內擴散至內質網或肌質網膜上，并與其受體結合。第二十九頁，共一百三十五頁。精選pptIP3的靶分子(fēnzǐ)是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細胞質膜擴散(kuòsàn)至細胞質中，與內質網或肌質網膜上的IP3受體結合。IP3＋IP3受體鈣離子通道開放，細胞內鈣釋放細胞內鈣離子濃度迅速增加第三十頁，共一百三十五頁。精選pptDAG和鈣離子(lízǐ)的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞(xìbāo)的各項生理活動。PKC作用的底物包括質膜受體、膜蛋白、多種酶和轉錄(zhuǎnlù)因子等，參與多種生理功能的調節。第三十一頁，共一百三十五頁。精選ppt催化(cuīhuà)結構域Ca2+DAG磷脂(línzhī)酰絲氨酸調節結構域催化(cuīhuà)結構域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調節結構域假底物結合區DAG活化PKC的作用機制示意圖第三十二頁，共一百三十五頁。精選ppt（四）鈣離子(lízǐ)可以激活信號轉導相關的酶類1．鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區域(qūyù)特征細胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細胞內液的鈣離子含量(hánliàng)很低，且90%以上儲存于細胞內鈣庫（內質網和線粒體內）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎濃度只有0.01~0.1mol/L）。第三十三頁，共一百三十五頁。精選ppt導致胞液游離Ca2+濃度升高(shēnɡɡāo)的反應有兩種：一是細胞質膜鈣通道開放，引起鈣內流；二是細胞(xìbāo)內鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經由細胞質膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回(fǎnhuí)細胞外或胞內鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質內的低鈣狀態。第三十四頁，共一百三十五頁。精選ppt2．鈣離子(lízǐ)的下游信號轉導分子是鈣調蛋白鈣調蛋白(dànbái)（calmodulin，CaM）可看作是細胞內Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管(xuèguǎn)緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM發生構象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。第三十五頁，共一百三十五頁。精選ppt3．鈣調蛋白不是鈣離子的唯一(wéiyī)靶分子Ca2+還結合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉導分子，通過(tōngguò)別構效應激活這些分子。第三十六頁，共一百三十五頁。精選ppt（五）NO等小分子(fēnzǐ)也具有信使功能NO合酶介導NO生成(shēnɡchénɡ)

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋第三十七頁，共一百三十五頁。精選pptNO的生理(shēnglǐ)調節作用主要通過激活鳥苷酸環化酶、ADP-核糖轉移酶和環氧化酶完成。NO與可溶性鳥苷酸環化酶分子中的血紅素鐵結合生成的cGMP引起鳥苷酸環化酶構象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產生生理效應GTP第三十八頁，共一百三十五頁。精選ppt二、許多酶可通過其催化的反應而傳遞(chuándì)信號細胞內的許多信號轉導分子都是酶。作為信號轉導分子的酶主要有兩大類。一是催化小分子信使(xìnshǐ)生成和轉化的酶，如腺苷酸環化酶、鳥苷酸環化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；二是蛋白激酶，作為信號轉導分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。第三十九頁，共一百三十五頁。精選ppt（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(xìnhào)通路開關分子蛋白激酶與蛋白磷酸酶催化蛋白質的可逆性磷酸化修飾，對下游(xiàyóu)分子的活性進行調節。蛋白質的可逆磷酸化修飾是最重要(zhòngyào)的信號通路開關-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白第四十頁，共一百三十五頁。精選ppt1.蛋白(dànbái)絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸(línsuān)基轉移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。激酶磷酸基團的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環，胍基，ε-氨基巰基酰基蛋白激酶的分類(fēnlèi)第四十一頁，共一百三十五頁。精選ppt（二）許多信號通路涉及(shèjí)蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用

細胞(xìbāo)內重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環核苷酸調控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調控的PKC受Ca2+/CaM調控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）。第四十二頁，共一百三十五頁。精選ppt1.MAPK調控(diàokònɡ)細胞的多種重要的生理功能哺乳動物(bǔrǔdòngwù)細胞重要的MAPK亞家族：細胞外調節激酶（extracellularregulatedkinase，ERK）ERK參與細胞增殖與分化的調控(diàokònɡ).c-JunN-末端激酶/應激激活的蛋白激酶（JNK/SAPK）p-38-MAPK第四十三頁，共一百三十五頁。精選ppt2.MAPK級聯激活(jīhuó)是多種信號通路的中心環節MAPK上游的兩級信號轉導分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK（MAPkinasekinase）和MAPKKK（MAPkinasekinasekinase）。MAPKK和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。細胞受到生長因子或其他因素刺激時，其上游信號轉導分子被依次(yīcì)活化，進而將MAPKKK激活，MAPKKK通過磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級磷酸化的級聯激活反應。第四十四頁，共一百三十五頁。精選pptMAPK的級聯激活(jīhuó)MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK第四十五頁，共一百三十五頁。精選ppt（三）蛋白酪氨酸激酶轉導細胞(xìbāo)增殖與分化信號蛋白質酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質大部分對細胞增殖(zēngzhí)具有正向調節作用.第四十六頁，共一百三十五頁。精選ppt1.部分膜受體具有(jùyǒu)PTK功能這些受體被稱為受體型PTK。它們在結構上均為單次跨膜蛋白質，其胞外部分為配體結合(jiéhé)區，中間有跨膜區，細胞內部分含有PTK的催化結構域。受體型PTK與配體結合后形成二聚體，同時激活其酶活性，使受體胞內部分的酪氨酸殘基磷酸化（自身磷酸化）。磷酸化的受體募集含有SH2結構域的信號分子，從而將信號傳遞至下游分子。第四十七頁，共一百三十五頁。精選ppt生長因子類受體屬于(shǔyú)PTK部分(bùfen)受體型PTK結構示意圖第四十八頁，共一百三十五頁。精選ppt2.細胞(xìbāo)內有多種非受體型的PTK這些PTK本身并不是受體。有些PTK是直接與受體結合，由受體激活而向下游傳遞信號。有些則是存在(cúnzài)于胞質或胞核中，由其上游信號轉導分子激活，再向下游傳遞信號。第四十九頁，共一百三十五頁。精選ppt三、信號轉導蛋白可通過(tōngguò)蛋白質相互作用傳遞信號信號轉導通路中有許多信號轉導分子是沒有酶活性的蛋白質，它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些(zhèxiē)信號轉導分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。第五十頁，共一百三十五頁。精選ppt（一）G蛋白(dànbái)的GTP/GDP結合狀態決定信號的傳遞鳥苷酸結合蛋白（Gprotein）簡稱(jiǎnchēng)G蛋白，亦稱GTP結合蛋白。分別結合GTP和GDP時，G蛋白處于不同的構象結合GTP時處于活化形式，能夠與下游分子結合，并通過別構效應而激活下游分子。G蛋白自身均具有GTP酶活性，可將結合的GTP水解為GDP，回到非活化狀態，停止激活下游分子。第五十一頁，共一百三十五頁。精選pptG蛋白(dànbái)主要有兩大類：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式(xíngshì)存在于細胞質膜內側。低分子量G蛋白（21kD）第五十二頁，共一百三十五頁。精選ppt三聚體G蛋白(dànbái)介導G蛋白偶聯受體傳遞的信號α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個(duōɡè)功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結合并受其活化調節的部位(bùwèi)βγ亞基結合部位GDP/GTP結合部位與下游效應分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質膜內側；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調節某些效應蛋白。第五十三頁，共一百三十五頁。精選ppt2.低分子量G蛋白是信號轉導(zhuǎndǎo)通路中的轉導(zhuǎndǎo)分子低分子量G蛋白(dànbái)（21kD），它們在多種細胞信號轉導通路中的轉導分子。Ras是第一個被發現的小G蛋白，因此這類蛋白質被稱為Ras超家族。目前已知的Ras家族成員已超過50種，在細胞內分別參與不同的信號轉導通路。第五十四頁，共一百三十五頁。精選ppt（二）銜接(xiánjiē)蛋白和支架蛋白信號轉導通路中的一些環節(huánjié)是由多種分子聚集形成的信號轉導復合物來完成信號傳遞的。信號轉導復合物形成的基礎是蛋白質相互作用。蛋白質相互作用的結構基礎則是各種蛋白質分子中的蛋白質相互作用結構域。1.蛋白質相互作用結構域介導信號(xìnhào)通路中蛋白質的相互作用第五十五頁，共一百三十五頁。精選ppt銜接蛋白是信號轉導通路中不同信號轉導分子的接頭，通過連接上游信號轉導分子與下游(xiàyóu)信號轉導分子而形成轉導復合物。大部分銜接蛋白含有2個或2個以上的蛋白相互作用結構域。2.銜接蛋白(dànbái)連接信號轉導分子第五十六頁，共一百三十五頁。精選ppt第五十七頁，共一百三十五頁。精選ppt3.支架蛋白(dànbái)保證特異和高效的信號轉導支架蛋白一般是分子量較大的蛋白質，可同時結合同一(tóngyī)信號轉導通路中的多個轉導分子。信號轉導分子組織在支架蛋白上的意義：①保證相關信號轉導分子容于一個隔離(gélí)而穩定的信號轉導通路內，避免與其他不需要的信號轉導通路發生交叉反應，以維持信號轉導通路的特異性；②增加調控復雜性和多樣性。第五十八頁，共一百三十五頁。精選ppt第三節細胞(xìbāo)受體介導的細胞(xìbāo)內信號轉導

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

第五十九頁，共一百三十五頁。離子通道受體G-蛋白(dànbái)偶聯受體單跨膜受體細胞(xìbāo)內受體細胞膜受體受體第六十頁，共一百三十五頁。精選ppt一、細胞內受體多通過分子(fēnzǐ)遷移傳遞信號位于細胞內的受體多為轉錄因子(yīnzǐ)，與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，在轉錄水平調節基因表達。能與該型受體結合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。第六十一頁，共一百三十五頁。精選ppt核受體結構(jiégòu)及作用機制示意圖第六十二頁，共一百三十五頁。精選ppt激素反應(fǎnyìng)元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’第六十三頁，共一百三十五頁。精選ppt特性離子通道受體

G-蛋白偶聯受體單次跨膜受體配體神經遞質神經遞質、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細胞因子結構寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區段數目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細胞應答去極化與超極化去極化與超極化,調節蛋白質功能和表達水平調節蛋白質的功能和表達水平，調節細胞分化和增殖三類(sānlèi)膜受體的結構和功能特點第六十四頁，共一百三十五頁。精選ppt效應蛋白催化區αβγGTPGDPG-蛋白(dànbái)偶聯的受體系統GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：不同(bùtónɡ)受體的結構及介導的細胞信號轉導細胞膜具有(jùyǒu)酶活性的受體催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體受亞單位調節的效應蛋白：激活AC，開放Ca2+通道抑制AC，開放K+通道關閉Ca2+通道激活PLC

促進Na+/H+交換蛋白的作用離子通道型受體

nAchR，GluRGlyR，5HT

RGABA

R膜受體第六十五頁，共一百三十五頁。精選ppt二、離子通道受體將化學信號(xìnhào)轉變為電信號(xìnhào)離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關閉直接受化學配體的控制，被稱為(chēnɡwéi)配體-門控受體通道。配體主要為神經遞質。第六十六頁，共一百三十五頁。精選ppt乙酰膽堿受體的結構與其(yǔqí)功能第六十七頁，共一百三十五頁。精選ppt三、G蛋白偶聯受體通過(tōngguò)G蛋白和小分子信使介導信號轉導G蛋白偶聯受體（GPCR）得名于這類受體的細胞(xìbāo)內部分總是與三聚體G蛋白結合，受體信號轉導的第一步反應都是活化G蛋白。G蛋白偶聯受體（GPCR）在結構上為單體蛋白，氨基端位于細胞膜外表面，羧基端在胞膜內側，其肽鏈反復跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。第六十八頁，共一百三十五頁。精選pptGPCR是七跨膜受體（serpentinereceptor）第六十九頁，共一百三十五頁。精選ppt（一）G蛋白偶聯受體介導的信號轉導通路具有(jùyǒu)相同的基本模式

信號轉導途徑(tújìng)的基本模式：配體+受體＋G蛋白(dànbái)效應分子第二信使靶分子生物學效應第七十頁，共一百三十五頁。精選pptG蛋白(dànbái)循環第七十一頁，共一百三十五頁。精選ppt（二）不同G蛋白偶聯受體可通過不同通路(tōnglù)傳遞信號第七十二頁，共一百三十五頁。精選ppt1.cAMP-PKA通路(tōnglù)

該通路以靶細胞內cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。PKA活化后，可使多種蛋白質底物的絲/蘇氨酸殘基發生磷酸化，改變其活性狀態，底物分子(fēnzǐ)包括一些糖代謝和脂代謝相關的酶類、離子通道和某些轉錄因子。第七十三頁，共一百三十五頁。精選ppt1.cAMP-PKA通路(tōnglù)

第七十四頁，共一百三十五頁。精選ppt底物(酶或蛋白質)名稱受調節的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶b

激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸→乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1

、組蛋白H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉錄因子CREB轉錄調控（1）調節(tiáojié)代謝

第七十五頁，共一百三十五頁。精選ppt（2）調節(tiáojié)基因表達

（3）調節(tiáojié)細胞極性PKA亦可通過磷酸化作用激活(jīhuó)離子通道，調節細胞膜電位。第七十六頁，共一百三十五頁。精選ppt2.IP3/DAG-PKC通路(tōnglù)促甲狀腺素釋放(shìfàng)激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結合后所激活的G蛋白可激活PLC。Ca2+與細胞質內的PKC結合并聚集至質膜。質膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調節結構域，使PKC變構而暴露出活性中心。第七十七頁，共一百三十五頁。精選ppt激素第七十八頁，共一百三十五頁。精選pptPKC對基因(jīyīn)的早期活化和晚期活化第七十九頁，共一百三十五頁。精選ppt3.Ca2+/鈣調蛋白依賴(yīlài)的蛋白激酶通路G蛋白偶聯受體至少可通過三種方式引起細胞內Ca2+濃度升高(shēnɡɡāo)：某些G蛋白可以直接激活細胞質膜上的鈣通道;通過PKA激活細胞質膜的鈣通道，促進Ca2+流入細胞質；通過IP3促使細胞質鈣庫釋放Ca2+。第八十頁，共一百三十五頁。精選ppt激素第八十一頁，共一百三十五頁。精選ppt四、酶偶聯受體主要通過蛋白質修飾(xiūshì)或相互作用傳遞信號酶偶聯受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結合存在(cúnzài)的一類受體。酶偶聯受體主要是生長因子和細胞因子的受體。此類受體介導的信號轉導主要是調節蛋白質的功能和表達水平、調節細胞增殖和分化。第八十二頁，共一百三十五頁。精選ppt①胞外信號分子與受體結合，導致第一個蛋白激酶被激活。②通過蛋白質-蛋白質相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾(xiūshì)作用激活下游信號轉導分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；③蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關鍵酶、轉錄調控因子等，影響代謝通路、基因表達、細胞運動、細胞增殖等。（一）蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導通路也具有(jùyǒu)相同的基本模式第八十三頁，共一百三十五頁。精選pptMAPK通路(tōnglù)JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-κB通路（二）幾種常見(chánɡjiàn)的蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導通路

第八十四頁，共一百三十五頁。精選ppt1.MAPK通路(tōnglù)以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號轉導通路稱為MAPK通路，其主要特點是具有MAPK級聯反應。MAPK至少有12種，分屬于(shǔyú)ERK家族、p38MAPK家族、JNK家族。第八十五頁，共一百三十五頁。精選ppt第八十六頁，共一百三十五頁。精選pptRas/MAPK通路(tōnglù)表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個典型的受體型(tǐxíng)PTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號通路之一。第八十七頁，共一百三十五頁。精選ppt表皮生長因子受體作用(zuòyòng)機制：第八十八頁，共一百三十五頁。精選pptEGFR介導的信號轉導過程(guòchéng)第八十九頁，共一百三十五頁。精選ppt第九十頁，共一百三十五頁。精選ppt2.JAK-STAT通路(tōnglù)許多細胞因子受體自身沒有(méiyǒu)激酶結構域，與細胞因子結合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK的作用使受體自身和胞內底物磷酸化。JAK的底物是STAT，二者所構成的JAK-STAT通路是細胞因子信息內傳最重要的信號轉導通路。第九十一頁，共一百三十五頁。精選pptJAK-STAT信號轉導通路(tōnglù)第九十二頁，共一百三十五頁。精選ppt3.Smad通路(tōnglù)轉化生長因子β（TGF-β）受體可激活多條信號通路，其中以Smad為信號轉導分子的通路稱為Smad通路。與STAT分子一樣，Smad分子既是信號轉導分子，又是轉錄(zhuǎnlù)因子。TGF-β受體主要有Ⅰ型和Ⅱ型，激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。第九十三頁，共一百三十五頁。精選pptTGF

受體介導的信號轉導通路(tōnglù)第九十四頁，共一百三十五頁。精選ppt4.PI3K通路(tōnglù)磷脂酰肌醇-3-激酶(jīméi)（PI3K或PI-3K）是一種重要的信號轉導分子。配體與受體結合后，PI3K通過其p85亞單位與活化的受體結合，使其p110亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的產生。PIP3產生后，通過結合蛋白激酶B（PKB）將其錨定于質膜而活化。PKB是原癌基因c-akt的產物，故又稱為Akt。PKB可磷酸化多種蛋白，介導代謝調節、細胞存活等效應。第九十五頁，共一百三十五頁。精選ppt第九十六頁，共一百三十五頁。精選ppt細胞(xìbāo)信號轉導工作模式第九十七頁，共一百三十五頁。精選ppt5.NF-B通路(tōnglù)NF-B是一種幾乎存在于所有細胞的轉錄因子，廣泛參與機體防御反應、組織損傷(sǔnshāng)和應激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤(zhǒngliú)壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細胞因子受體家族所介導的主要信號轉導通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。第九十八頁，共一百三十五頁。精選pptNF-B信號轉導通路(tōnglù)第九十九頁，共一百三十五頁。精選ppt信號轉導的基本規律和復雜性

Thebasicruleandcomplexityofsignaltransductionand第四節第一百頁，共一百三十五頁。一、各種信號轉導機制具有(jùyǒu)共同的基本規律（一）信號的傳遞(chuándì)和終止涉及許多雙向反應（二）細胞信號在轉導過程中被逐級放大（三）細胞信號轉導通路既有通用性又有專一性第一百零一頁，共一百三十五頁。精選ppt二、細胞(xìbāo)信號轉導復雜且具有多樣性

（一）一種細胞外信號分子可通過不同信號轉導通路影響不同的細胞（二）受體與信號轉導通路有多樣性組合（三）一種信號轉導分子不一定只參與一條通路的信號轉導（四）一條信號轉導通路中的功能分子可影響和調節其他通路（五）不同信號轉導通路可參與調控相同的生物學效應（六）細胞內的特殊事件(shìjiàn)也可以啟動信號轉導或調節信號轉導第一百零二頁，共一百三十五頁。精選ppt細胞信號轉導異常(yìcháng)與疾病TheAbnormalofCellularSignalTransductionandDisease第五節第一百零三頁，共一百三十五頁。對發病機制的深入認識為新的診斷和治療(zhìliáo)技術提供靶位信號轉導機制研究在醫學發展(fāzhǎn)中的意義第一百零四頁，共一百三十五頁。精選ppt一、信號轉導異常及其與疾病(jíbìng)的關系具有多樣性細胞信號轉導異常主要表現在兩個方面：一是信號(xìnhào)不能正常傳遞二是信號通路異常地處于持續激活或高度激活的狀態，從而導致細胞功能的異常。第一百零五頁，共一百三十五頁。精選ppt引起細胞信號轉導異常(yìcháng)的原因是多種多樣的，基因突變、細菌毒素、自身抗體和應激等均可導致細胞信號轉導的異常。細胞信號轉導異常在疾病中的作用亦表現為多樣性，既可以作為疾病的直接原因，引起特定疾病的發生；亦可參與疾病的某個環節，導致特異性癥狀或體征的產生。第一百零六頁，共一百三十五頁。精選ppt二、信號轉導異常可發生(fāshēng)在兩個層次細胞信號轉導異常的原因(yuányīn)和機制雖然很復雜，但基本上可從兩個層次來認識，即受體功能異常和細胞內信號轉導分子的功能異常。第一百零七頁，共一百三十五頁。精選ppt（一）受體異常(yìcháng)激活和失能

受體異常激活基因突變可導致異常受體的產生，不依賴(yīlài)外源信號的存在而激活細胞內的信號通路。第一百零八頁，共一百三十五頁。精選pptEGFR基因突變(jīyīntūbiàn)導致EGFR處于持續激活狀態第一百零九頁，共一百三十五頁。精選ppt第一百一十頁，共一百三十五頁。精選pptTSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細胞增殖GsGqTSHsignaltransduction自身(zìshēn)免疫性甲狀腺病抗體(kàngtǐ)抗體(kàngtǐ)第一百一十一頁，共一百三十五頁。精選ppt自身(zìshēn)免疫性甲狀腺病

特點：

刺激型抗體模擬信號分子/配體的作用激活特定的信號轉導通路使甲狀腺靶細胞功能亢進

第一百一十二頁，共一百三十五頁。精選ppt受體異常失能受體分子(fēnzǐ)數量、結構或調節功能發生異常變化時，可導致受體異常失能，不能正常傳遞信號。第一百一十三頁，共一百三十五頁。精選ppt

第一百一十四頁，共一百三十五頁。精選ppt1.遺傳性胰島素抵抗性糖尿病

特點：有家族史多種胰島素受體基因突變受體合成減少(jiǎnshǎo)靶細胞受體與配體親和力降低對胰島素反應喪失受體PTK活性降低第一百一十五頁，共一百三十五頁。精選ppt2.自身免疫性胰島素受體異常

特點：女性多見血存在抗胰島素受體抗體阻斷胰島素與受體結合效應3.繼發性胰島素抵抗(dǐkàng)

特點：肥胖—餐后血糖↑---血胰島素↑

--IR下調—靶細胞對胰島素敏感性↓第一百一十六頁，共一百三十五頁。精選ppt

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎-橋本病

特點：阻斷型抗體該抗體與受體結合后阻斷受體與配體的結合從而阻斷受體介導信號轉導通路的效應導致(dǎozhì)甲狀腺靶細胞功能低下

第一百一十七頁，共一百三十五頁。精選ppt發病(fābìng)機制Ach運動神經末梢

Na+內流肌纖維收縮(shōusuō)Ach受體抗n-Ach受體抗體重癥肌無力第一百一十八頁，共一百三十五頁。精選pptADHV2受體激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道(tōngdào)蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2ADH的信號轉導（腎遠曲小管和集合(jíhé)管上皮細胞）第一百一十九頁，共一百三十五頁。精選ppt雄激素抵抗(dǐkàng)征/雄激素不敏感征AIS發病機制：雄激素受體基因突變(jīyīntūbiàn)

AR減少

AIS類型(lèixíng)：男性假兩性畸形特發性無精癥和少精癥第一百二十頁，共一百三十五頁。精選ppt性激素結合(jiéhé)球蛋白第一百二十一頁，共一百三十五頁。精選pptLDL的代謝家族(jiāzú)性高膽固醇血癥患者第一百二十二頁，共一百三十五頁。精選ppt核粗面內質網高爾基體囊泡溶酶體核內體

(1)受體合成(héchéng)障礙（占50％以上）

(2)受體轉運(zhuǎnyùn)障礙(3)受體與配體結合(jiéhé)障礙

(4)受體內吞缺陷（5）受體再循環障礙

第一百二十三頁，共一百三十五頁。精選ppt（二）信號轉導分子的異常(yìcháng)激活和失活細胞內信號轉導分子異常激活