脂質(zhì)管理預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾病（完整版）控制血清膽固醇水平已成為預(yù)防心血管事件的中心目標(biāo)。目前使用的有效治療方法，主要針對反映在低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-）和甘油三酯（TG）水平中的載脂蛋白B相關(guān)蛋美病會-（ACC-AHA膽固醇管理指南于2018年出版2019年ACC-AHA發(fā)布了心血管疾病一級預(yù)防指南，并將2018年膽固醇管理指南中的風(fēng)險(xiǎn)評估和脂質(zhì)管理建議進(jìn)行了推廣。根據(jù)這些新指南和其他治療方面的最新進(jìn)展，本文就目前控制血脂水平預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾病的方法進(jìn)行了總結(jié)。一、生活方式管理管理血清膽固醇的基礎(chǔ)是在人類的整個生命過程中堅(jiān)持促進(jìn)健康的生活方式（包括飲食）。即使是那些具有可增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)的基因的人，也可以通過改變生活方式將其風(fēng)險(xiǎn)降低50%。保持正常的體重和血糖水平，減少單糖和精制碳水化合物的攝入，增加體力活動，都能改善血脂水平，提供其他有益健康的益處，無論是否推薦藥物治療，都應(yīng)采取這些措施。二、一級預(yù)防中的脂質(zhì)管理作為指導(dǎo)治療決策的起點(diǎn)，2018年和2019年指南建議使用ACC–AHA風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器來估計(jì)10年內(nèi)動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)該計(jì)算器適用于40至75歲的成年人，他們沒有糖尿病，LDL膽固醇水平為70mg/d（8l190mg/d（49l風(fēng)險(xiǎn)評估后，患者可根據(jù)其10年患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類：低風(fēng)險(xiǎn)（<5%）、（5至<7.5%（>7.5至<20%（>20%。對于大多數(shù)患病風(fēng)險(xiǎn)較低的患者來說，僅僅加強(qiáng)生活方式的改變往往就足夠了。對于高危人群，建議在采用健康生活方式的同時，使用高強(qiáng)度他汀類藥物將LDL-c水平降低50%或更多。對于中等風(fēng)險(xiǎn)人群，建議在采用健康生活方式的同時開始使用中等強(qiáng)度的他汀類藥物將LDL-c水平降低30或更多。風(fēng)險(xiǎn)增加因素的存在有利于中等風(fēng)險(xiǎn)患者開始或強(qiáng)化他汀類藥物治療，并證明在有臨界風(fēng)險(xiǎn)的成人中開始治療是合理的。這些風(fēng)險(xiǎn)增加因素包括先兆子癇病史、早期更年期、風(fēng)濕病、人類免疫缺陷病毒感染、早發(fā)冠心病家族史、南亞血統(tǒng)、慢性腎病、持續(xù)升高的TG水平、低踝臂指數(shù)，高敏C反應(yīng)蛋白、脂蛋白（a）或載脂蛋白B水平升高。2018年和2019年的ACC-AHA指南承認(rèn)對于10年內(nèi)動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)在%到20%然。在中等風(fēng)險(xiǎn)患者和選擇的疾病臨界風(fēng)險(xiǎn)患者中，通過計(jì)算機(jī)斷層掃描評估冠狀動脈鈣積分（不使用對比劑）來測量動脈粥樣硬化負(fù)荷可能是合理的，以進(jìn)一步提高或降低風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。他汀類藥物通常推薦用于冠狀動脈鈣評分為100分或更高，或其年齡、性別和種族在75%或更高風(fēng)險(xiǎn)的人群。他汀類藥物也應(yīng)考慮用于1-99分的人群，尤其是歲或55歲以上的人群。另一方面，冠狀動脈鈣評分為可確定在10年內(nèi)事件發(fā)生率預(yù)計(jì)遠(yuǎn)低于7.5%的人群。對于這類患者，他汀類藥物治療可能會被暫停或推遲(吸煙患者和家族性高膽固醇血癥患者除外)對于40歲以下的成人或40-59歲的患者，其10年患病風(fēng)險(xiǎn)低于7.5%可以考慮終生心血管風(fēng)險(xiǎn)的評估以便于臨床醫(yī)生和患者之間討論。在歲以上的患者的治療中，他汀類藥物的使用應(yīng)考慮到在患者的共存條件、預(yù)期壽命和偏好等因素的共同決策過程中。總之，在臨床醫(yī)生和患者之間討論風(fēng)險(xiǎn)的背景下，考慮到風(fēng)險(xiǎn)增加因素和冠狀動脈鈣評分（如果評估），2018年和2019年的ACC-AHA指南允許在動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級預(yù)防中就脂質(zhì)管理作出個性化的治療決定。三、嚴(yán)重高膽固醇血癥或糖尿病的一級預(yù)防對于患有嚴(yán)重原發(fā)性高膽固醇血（LDL-c水平≥190mg/dl的患者，家族性高膽固醇血癥的可能性增加，無需計(jì)算動脈粥樣硬化性心血管疾病的10年風(fēng)險(xiǎn)；建議治療以減輕疾病的重大終生風(fēng)險(xiǎn)。推薦使用高強(qiáng)度的他汀類藥（或最大耐受劑量如果LDL膽固醇水平仍保持在≧100mg/dl（2.6mmol/l），那么考慮用依折麥布治療是合理的，或者加用一種前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9（PCSK9）抑制劑，或兩者均使用。對于40至歲的糖尿病患者，LDL-c水平≧70mg/dl，也不需要計(jì)算10年的風(fēng)險(xiǎn)。建由于多種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，合理的做法是開一種高強(qiáng)度的他汀類藥物，使LDL-c水平降低50%或更多。四、二級預(yù)防中的脂質(zhì)管理對于患有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病的歲或以下的患者，使用高強(qiáng)度他汀類藥物（或最大耐受劑量），LDL膽固醇水平應(yīng)降低至少%如果LDL膽固醇水平保持在≧70mg/dl的最大耐受劑量的他汀類藥物治療，添加依折麥布可能是合理的。如果LDL-c水平仍為≧70mg/dl，則可添加PCSK9抑制劑。對于75歲或以上的患者，開始或繼續(xù)使用中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀類藥物是合理的。在有可能受到多藥和藥代動力學(xué)改變的不良影響的患者中，可能需要減少他汀類藥物的劑量。五、降脂藥物綜述.他：他汀類藥物仍然是降低LDL-c水平的主要藥物療法。他汀類藥物是-基--甲基戊二酰輔酶（HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑影響膽固醇合成的速率控制步驟。抑制HMG-CoA還原酶導(dǎo)致肝臟LDL受體表達(dá)增加，LDL從循環(huán)中清除增加。隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析表明，每降低39mg/dl（1.0mmol/l）的LDL-c水平，他汀類藥物可使心血管事件和全因死亡率分別降低22%和%更大度他汀藥治療以少主的血管良件，低強(qiáng)化的藥物治療高15%專門針對一級預(yù)防的試驗(yàn)報(bào)告了致死性或非致死性動脈粥樣硬化性心血管疾病事件的相似且顯著的相對減少。對于絕大多數(shù)使用他汀類藥物的患者來說，益處大于風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重的肌肉損傷包括橫紋肌溶解癥與他汀類藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)非常（＜0.1%，約0.001%年0.2%的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)略有增加（取決于患者的糖尿病基線風(fēng)險(xiǎn)），但他汀類藥物的益處通常也大于糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于與他汀類藥物相關(guān)的肌痛程度存在爭議。在盲法隨機(jī)試驗(yàn)中，肌痛的發(fā)生率很低，盡管這些試驗(yàn)通常有一個篩選副作用的階段。在臨床實(shí)踐中，肌痛的發(fā)生率更高，但仍不確定報(bào)告的癥狀是否真正歸因于他汀類藥物或“nocebo”效應(yīng)在這種效應(yīng)中患者可能會感覺到藥物的副作用，而這些副作用實(shí)際上是由預(yù)期的副作用引起的。一旦開始使用，他汀類藥物一般應(yīng)長期使用。第二年、第三年和第四年的收益比第一年大。.依折麥布：依折麥布阻斷Niemann-PickC1樣膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白抑制腸道和膽汁膽固醇吸收導(dǎo)致肝臟LDL受體表達(dá)增加依折麥布用于那些服用他汀類藥物有不可接受的副作用、有嚴(yán)重的原發(fā)性高膽固醇血癥、或在服用最大耐受劑量的他汀類藥物時LDL膽固醇水平下降不足的患者因?yàn)闆]有試驗(yàn)結(jié)果顯示依折麥布單獨(dú)使用時有益處，那些因?yàn)樗☆愃幬锬褪懿涣级靡勒埯湶嫉幕颊邞?yīng)該繼續(xù)服用最大耐受劑量的他汀類藥物。3.PCSK9抑制劑PCSK9中的功能獲得型突變是家族性高膽固醇血癥的原因而且與不具有功能喪失型突變的人相比，具有功能喪失型突變的人擁有一種基因表型，表現(xiàn)為更低的LDL-c水平和更低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。PCSK9酶與LDL受體結(jié)合促進(jìn)其肝內(nèi)降解PCSK9抑制劑是皮下注射的單克隆抗體可使PCSK9酶失活，進(jìn)而增加肝細(xì)胞LDL受體的可用性，從而促進(jìn)從肝細(xì)胞中清除LDL膽固醇。其結(jié)果是LDL膽固醇水平急劇降低，接近60。PCSK9抑制劑依洛優(yōu)單抗也降低平均脂蛋白（a）水平27%。PCKS9抑制劑用于高危患（二級預(yù)防或嚴(yán)重原發(fā)性高膽固醇血癥，這些患者對他汀類藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)，或在服用他汀類藥物和依折麥布的最大耐受劑量時LDL膽固醇水平降低不足LDL-c水平降低與心血管風(fēng)險(xiǎn)降低之間似乎存在線性關(guān)系即使LDL-c值低于10mg/l03l，也沒有發(fā)現(xiàn)與極低的LDL-c水平相關(guān)的早期損害信號超過3年的安全性還沒有很好的確定PCSK9抑制劑對普通患者來說可能沒有合理的成本效益，直到年成本降到5500美元以下。繁重的預(yù)授權(quán)程序已經(jīng)成為許多患者獲得這種治療的障礙。4.n3脂酸鏈n-3多不飽和脂肪酸，可以是二十碳五烯酸（EPA）和碳的A白（VLDL低TG中VLDL膽固醇的清除率來降低TG水平。患有嚴(yán)重高TG血癥（TG水平6]的患者通常需要每天服用4克n-3脂肪酸，以將TG水平降低20%至30%2018年ACC-AHA公布的膽固醇管理指南中沒有討論使用IcosapentEthyl預(yù)防心血管事件，但一旦證實(shí)性研究公布，這種療法可能在未來預(yù)防心血管疾病的建議中發(fā)揮關(guān)鍵作用。.其他藥物上述藥物的發(fā)展導(dǎo)致使用較老的藥物，如纖維素酸、煙酸和膽汁酸螯合劑的減少，這些藥物以前是脂質(zhì)管理的主要手段。六、新興的方法Inclisiran是一種小干擾RNA，設(shè)計(jì)用于靶向PCSK9信使RNA，從而抑制PCSK9療PCSK9是劑量頻率大大降低。在一項(xiàng)二期隨機(jī)試驗(yàn)中，將inclisiran與安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示PCSK9和LDL膽固醇水平呈劑量依賴性下降。Beacid一種ATP檸檬酸酶抑制劑通過降低膽固醇的合成來上調(diào)LDL受體。這種活性代謝物需要一種不存在于心肌細(xì)胞中的酶，因此與他汀類藥物相比，這種藥物沒有影響肌肉的副作用是一種潛在的益處。Bempedoicacid的療效和安全性將在一個更大的心血管結(jié)果試驗(yàn)中進(jìn)一步確定。AKCEA-APO(a)-LRx是一種以脂蛋（a為靶點(diǎn)的反義寡核苷酸藥物可將脂蛋（a水平降低高達(dá)90%在二期試驗(yàn)中似乎是安全的。下一步計(jì)劃在第三期心血管結(jié)局試驗(yàn)中進(jìn)行評估。此外，針對血管生成素樣蛋白)的藥物也在研究中些藥物可以是單克隆抗體也可以是反義寡核苷酸。ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶的抑制劑;因此，抑制ANGPTL3可以降低TG和LDL-c的水平。針對高TG血癥患者的載脂蛋白C3的反義藥物的第2階段研究也已經(jīng)完成。七、額外的注意事項(xiàng)2018年膽固醇指南建議在開始他汀類藥物或劑量調(diào)整后每4至12周測量一次血脂水平，以評估患者對處方的依從性和LDL-c水平的降低程每到12，在檢測前不需要空腹，盡管空腹血脂譜在評價遺傳性高脂血癥、動脈粥樣硬化性心血管疾病或持續(xù)性高TG血癥時可能仍然是有益的。他汀類藥物不耐受是指不能接受至少兩種不同的他汀類藥物，包括以最低起始日劑量給藥的一種。幾個出版物提供了更詳細(xì)的指導(dǎo)如何方法治療患者他汀類藥物不耐受,這通常包括回顧藥物之間的相互作用和其他健康狀況會導(dǎo)致肌肉癥狀,停用他汀類藥物,隨后重新(理想情況下使用他汀類藥物與藥物動力學(xué)不同于最初的他汀類藥物)來驗(yàn)證相關(guān)肌肉癥狀。2018年膽固醇指南將LDL-c閾值納入非他汀類藥物治療和他汀類藥物治療的結(jié)合;然而值得注意的是當(dāng)LDL膽固醇水平非常低或TG水平升高時用于估計(jì)LDL膽固醇水平的弗里德瓦爾德方程可能不準(zhǔn)確馬丁-霍普金斯LDL-c評估是一種“可適應(yīng)的”方法，通過應(yīng)用甘油三酸酯與VLDL膽固醇比值的可調(diào)因子來測量LDL-c水平。它比弗里德瓦爾德法更準(zhǔn)確特別是對于TG水平升高或LDL-c水平較低的患者;它在非禁食的樣本中也表現(xiàn)得更好。八、結(jié)論血清膽固醇的管理是努力預(yù)防動脈粥樣硬化心血管事件的一個中心目標(biāo)。對所有患者進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)的討論是必要的。生活方式的改變旨在改善患者的血脂狀況，這是預(yù)防心血管疾病的基礎(chǔ)，同時也是控制其他心血管危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)。對于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高到足以顯示凈收益的患者，建議使用他汀類藥物進(jìn)行藥物