糖尿病藥物治療新進展詳解演示文稿本文檔共24頁；當前第1頁；編輯于星期二\4點58分（優選）糖尿病藥物治療新進展本文檔共24頁；當前第2頁；編輯于星期二\4點58分高血糖治療愿景和現實間的巨大差距病因的復雜性疾病的進展性手段的局限性行為的局限性本文檔共24頁；當前第3頁；編輯于星期二\4點58分本文檔共24頁；當前第4頁；編輯于星期二\4點58分2015AACE/ACE指南

血糖控制的治療路徑生活方式干預(包括藥物輔助減重)就診時A1C＜7.5%就診時A1C≥7.5%就診時A1C＞9.0%單藥治療雙藥聯合三藥聯合癥狀無有雙藥聯合或三藥聯合胰島素±其他藥物加藥或胰島素強化治療參考胰島素治療路徑圖例缺少的不良事件或可能獲益謹慎使用二甲雙胍

GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類磺脲類/格列奈若治療3個月后仍未能達標，進行雙藥聯合*所列的藥物順序是按用藥登記進行建議GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑噻唑烷二酮類基礎胰島素考來維侖甲磺酸溴隱亭α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈若治療3個月后仍未能達標，則進行三藥聯合治療二甲雙胍或其他一線治療藥物二甲雙胍或其他一線治療藥物＋二線治療藥物若治療3個月仍未能達標，則胰島素強化治療GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑噻唑烷二酮類基礎胰島素DPP-4抑制劑考來維侖甲磺酸溴隱亭α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈疾病進展本文檔共24頁；當前第5頁；編輯于星期二\4點58分肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗

葡萄糖攝取胰高血糖素(α細胞)胰島素(β細胞)胰腺肝臟高血糖胰島細胞功能障礙2型糖尿病的主要病理生理缺陷KahnCR,SaltielAR.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775–781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.肌肉脂肪組織6本文檔共24頁；當前第6頁；編輯于星期二\4點58分2型糖尿病病理生理研究進展－八重奏neurotransmitterdysfunctionDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabeDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparaforthetreatmentoftype2dDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795iabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795tesmellitus.Diabetes,2009,58:773-7957本文檔共24頁；當前第7頁；編輯于星期二\4點58分20001960GLP-1被發現發現

exendin-41930198019701990發展為治療2型糖尿病的藥物定義腸促胰素確定促胰島素分泌的效應命名‘腸－胰素軸’腸促胰素及腸－胰素軸進一步被定義腸促胰素治療臨床藥物獲批*200919872012GLP-1發現25周年基于腸促胰素治療的發展經歷了80多年時間本文檔共24頁；當前第8頁；編輯于星期二\4點58分胃腸道血糖食物葡萄糖濃度依賴來自α細胞的胰高血糖素(Glucagon)

胰腺葡萄糖濃度依賴的來自β細胞的胰島素(GLP-1和GIP)β

細胞α

細胞肝糖生成外周組織葡萄糖攝取失活的GLP-1失活的GIPDPP-4酶DPP-4抑制劑DPP-4酶腸促胰島激素活性GLP-1

和GIP腸促胰島激素與血糖穩態9本文檔共24頁；當前第9頁；編輯于星期二\4點58分2型糖尿病新型降糖藥物CV研究分布圖

2010201120122013201420152016201720182019+GLP1DPP4招募9/09阿格列汀(EXAMINE)5/14結束promotionN=5,400招募10/109/16結束promotion利格列汀(CAROLINA)N=6,000招募12/08西格列汀(TECOS)9/14結束promotionN=14,000招募5/10安立澤(SAVOR-TIMI53)7/13結束promotionN=16,500招募4/10艾塞那肽(EXSCEL)8/16結束promotionN=9,500評估可能帶來心血管獲益3/16結束招募8/10利拉魯肽(LEADER)promotionN=9,00010本文檔共24頁；當前第10頁；編輯于星期二\4點58分DPP-4抑制劑24小時增強GLP-1活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道數分鐘內GLP-1和GIP失活DPP-4

酶降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細胞a細胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓本文檔共24頁；當前第11頁；編輯于星期二\4點58分DPP-4抑制劑真正葡萄糖依賴性降糖DPP-4抑制劑磺脲及格列奈類只在高血糖時，促胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌無論血糖高低，抑制B細胞KATP通道開放，促胰島素釋放葡萄糖依賴性降糖藥非葡萄糖依賴性降糖藥本文檔共24頁；當前第12頁；編輯于星期二\4點58分適應癥可作為單藥治療，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。本文檔共24頁；當前第13頁；編輯于星期二\4點58分注意事項【不良反應】常見的不良反應包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等(不考慮研究者評估的因果關系)【禁忌】對二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑有嚴重超敏反應史(例如速發過敏反應、血管性水腫)的患者。【其他】甘油三脂>6.0mmol/L、胰腺炎患者本文檔共24頁；當前第14頁；編輯于星期二\4點58分GLP-1受體激動劑對人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運動*動物試驗認知與記憶功能*保護與改善功能腦

胰島素分泌(葡萄糖依賴性)

B細胞敏感性

胰高糖素分泌(A細胞，葡萄糖依賴性)

胰島素合成B細胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟本文檔共24頁；當前第15頁；編輯于星期二\4點58分適應癥

艾塞納肽：用于服用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺脲類聯用、二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療以改善血糖控制。利那魯肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯合應用。本文檔共24頁；當前第16頁；編輯于星期二\4點58分注意事項利那魯肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品不得用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發性內分泌腫瘤綜合征患者（MEN2）。同樣：甘油三脂>6.0mmol/L、胰腺炎患者本文檔共24頁；當前第17頁；編輯于星期二\4點58分腎糖域尿糖不能很好監測<180mg/dL的高血糖情況的原因本文檔共24頁；當前第18頁；編輯于星期二\4點58分腎臟在糖代謝中的作用本文檔共24頁；當前第19頁；編輯于星期二\4點58分鈉-葡萄糖協同轉運蛋白SGLT有兩種亞型，即SGLT1和SGLT2。小腸黏膜上的SGLT被命名為SGLT1；腎小管細胞上的被命名為SGLT2。本文檔共24頁；當前第20頁；編輯于星期二\4點58分藥物起源一篇2014年綜述中，德國DiabeteszentrumBadLauterberg的醫學博士Nauck指出，SGLT2抑制劑源于根皮苷，這是果樹根皮自然產生。SGLT2抑制劑僅能阻止30%-50%的葡萄糖濾過負荷，或每天濾過的大約180mg葡萄糖中的50-80mg。本文檔共24頁；當前第21頁；編輯于星期二\4點58分腎臟葡萄糖重吸收在腎小管，需要兩類葡萄糖轉運子在腎小管上皮發揮作用,即鈉-葡萄糖轉運子(SGLTAs)和葡萄糖轉運子(glutamatetransporters，GLUTs)SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2SGLT2轉運腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1只占其余的10%。因此抑制SGLT2活性，從而特異性地抑制腎臟對葡萄糖的重吸收劑量從2.5-20mg QDHbA1c下降0.5-0.9%腎小管葡萄糖重吸收抑制劑-達格列凈本文檔共24頁；當前第22頁；編輯于星期二\4點58分達格列凈的上市之路由于糖尿病藥物的安全性要求高，因此目前只有兩款SGLT2抑制劑獲批上市。2013年3月，美國食品藥品管理局（FDA）批準了第一個SGLT2抑制劑——楊森制藥的Invokana(Canagliflozin，卡格列凈)上市，用于2型糖尿病成年患者的治療。之前，FDA稱卡格列凈會導致膽固醇水平升高，可能有心臟病風險，可能增加會陰部真菌生長以及泌尿道細菌滋生，但可喜的是無致癌風險。而另一款SGLT2抑制劑的上市之路卻不那么順暢。2011年，在阿斯利康和百時美施貴寶合作開發的達格列凈（Dapagliflozin）臨床試驗中，發現服用該藥后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，對照組的對應比例分別為0.1%、0.05%。盡管這一結果并沒有顯著的統計學差異，但FDA仍出于安全性考慮，于2012年2月否決了達格列凈的上市請求，并要求開發者提供更多的研究數據。2013年7月，百時美施貴寶和阿斯利康分別提交了該藥新的上市申請和補充的藥物試驗數據。2014年