慢性粒細胞性白血病第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日慢性粒細胞白血病(chronicmyeloidleukmia)第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日講授目的和要求1.掌握慢性白血病的臨床表現，實驗室檢查及診斷標準，治療原則2.熟悉慢性粒細胞白血病Ph染色體和分子生物學標記、臨床分期、與類白血病的鑒別要點、第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日講授主要內容一、概述二、臨床表現、實驗室檢查三、診斷標準四、鑒別診斷五、治療第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日一概述慢性粒細胞白血?。╟hronicmyelogenousleukemia,CML）是獲得性造血干細胞惡性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及髓系。中位生存期3~5年；大多數患者因急性變而死亡。本病患者以中年多見，20歲以下者少見，男性略多于女性。第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日

慢性期加速期急變期

TKI很好的干預了CML的自然病程，但5年后仍然有約7％的患者進展到加速期或急變期CML的自然病程激酶抑制劑（TKI）造血干細胞移植干擾素(偶爾)DrukerBJ,GuilhotF,O’BrienSG,etal.NEnglJMed.2006;355:2408-2417.6第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日1.1臨床表現：1.1.1起病緩慢，可表現為乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進表現。1.1.2當白細胞顯著增高時，可發生“白細胞淤滯癥”1.1.3脾腫大為CML的顯著特征，肝臟可輕度腫大。二臨床表現、病程演變及實驗室檢查1,慢性期（chronicphase，CP）CP（1~4年）AP（幾月~數年）BP（幾月）第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日1.1.2當白細胞顯著增高時，可發生“白細胞淤滯癥”:白細胞極度增高時（＞200×109/L）,表現為呼吸窘迫、頭暈、語言不清、中樞神經系統出血、陰莖異常勃起等。1.1.3脾腫大為CML的顯著特征，肝臟可輕度腫大。第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日1,2實驗室檢查1,2,1血象：1,2,1,1白細胞明顯增高，常超過20×109/L，晚期可達100×109/L以上，

血片中粒細胞顯著增多，可見各階段粒細胞，以中性、晚幼及桿狀核粒細胞為主；原始細胞一般在1％～3％，不超過10％；第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日1,2實驗室檢查1,2,1,2嗜酸性及嗜堿性粒細胞增多1,2,1,3早期Hb及RBC輕度減少，PLT正常或增加，晚期RBC和PLT減少NAP活性減低或呈陰性反應嗜堿晚幼中幼CML血象第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日1,3骨髓象：1,3,1骨髓呈增生明顯至極度活躍，粒：紅約10～50:1；1,3,2紅細胞系相對減少，幼紅細胞和巨核細胞早期常增多，晚期減少。

第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日1,3,3細胞分類與周圍血相似，骨髓片中，可見到各期粒細胞，其中以中、晚幼粒為主，原粒細胞及早幼粒較正常增多，但一般不超過5％～10％，嗜酸和(或)嗜堿性粒細胞增多，CML骨髓象CML骨髓象嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞1,3骨髓象：第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日1,4,1Ph染色體t(9;22)（q34;q11）9號染色體長臂上C-ABL原癌基因移位至22號染色體長臂的斷裂點集中區（BCR）形成BCR/ABL融合基因。其編碼的蛋白為P210。P210具有增強酪氨酸激酶活性，導致粒細胞轉化和增殖。1,4,2見于95％以上CMLBCR/ABL融合基因1,4細胞遺傳學及分子生物學改變第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日2,1.臨床表現：發熱、虛弱、體重下降，

脾迅速腫大，胸骨和骨骼疼痛，逐漸出現貧

血和出血，

對原來有效的藥物變得失效。2加速期（acceleratedphase，AP）:活動期第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日2,2.實驗室檢查：2,2,1血和/或骨髓原始細胞10％；2,2,2外周血嗜堿性粒細胞>20％；2,2,3不明原因地血小板進行性減少或增高原始細胞原始細胞CML加速期2加速期（acceleratedphase，AP）:第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日2,2,4除Ph染色體外又出現其他染色體異常如＋8、雙Ph染色體或17號染色體長臂的等臂染色體[i（17q）]等2,2,5粒-單系祖細胞（CFU-GM）培養，集簇增加而集落減少。2,2,6骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增加。46，xx,ph,i(17q)17號染色體長臂等臂922172加速期（acceleratedphase，AP）:第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日3,1.臨床表現：為CML的終末期，臨床表現與AL類似；多數病例為急粒變，占60％；急淋變占20％；3急變期（blasticphase，BP）第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日3急變期（blasticphase，BP）3,2.實驗室檢查：3,2.1外周血中原粒＋早幼粒細胞>30％；3,2.2骨髓中原始細胞或原淋＋幼淋或原單＋幼單≥20％;3,2.3骨髓中原粒＋早幼粒細胞>50％；出現髓外原始細胞浸潤。

CML急粒變CML急淋變CML急單變第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日三診斷

不明原因的持續性白細胞數增高+NAP積分偏低或為零分+典型的血象骨髓象+脾大+Ph染色體陽性.

Ph染色體雖為慢粒白血病標記染色體，但在2%急粒、5%兒童急淋及20%成人急淋白血病中也可出現，應注意鑒別。第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日四鑒別診斷1.類白血病反應1，1可找到各自的病因，并隨原發病治愈而自行緩解。1，2其脾大常不如CML顯著，1，3骨髓增生程度比較輕，一般以成熟階段的中性粒細胞為主，NAP反應強陽性，無Ph染色體，嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞不增多。1，4血小板和血紅蛋白量大多正常。第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日

2其他脾腫大性疾病血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。但各病均有原發病的臨床特點，血象及骨髓象無CML的改變，Ph染色體陰性等。四鑒別診斷第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日3骨髓纖維化3,1骨髓纖維化病人外周血白細胞數一般少于CML，且波動不大。3,2NAP陽性。3,3幼RBC持續存在于外周血中，RBC形態異常，常有淚滴樣RBC3,4骨髓穿刺往往發生“干抽”，骨髓活檢可見纖維化病變。骨纖血象骨纖活檢幼紅原始四鑒別診斷第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日五治療第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日CML的治療發展歷程姑息性治療治愈性治療亞砷酸脾照射羥基脲干細胞移植聯合化療α-干擾素伊馬替尼達沙替尼，尼羅替尼馬利蘭18651903195319641975198319992005Hehlmannetal.,Lancet,200727第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日五治療（一）緊急處理白細胞淤滯癥（leukostasis)血細胞單采清除化療前短期預處理：口服羥基脲防治高尿酸血癥腎病防治DIC：糾正酸中毒、電解質紊亂并發癥。CS-3000白細胞分離機第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日五治療（二）

化學治療1．羥基脲（hydroxyurea）1,1為S期特異性抑制DNA合成的藥物1,2特點:

①起效快(2-3天)，持續時間較短。與烷化劑無交叉耐藥性。

②骨髓的抑制作用輕；停藥后能較快恢復，但仍需經常檢查血象，以便調整劑量。

③用法：常用劑量為3g/d，每日2次口服。待白細胞減至20×109/L左右時，劑量減半。降至10×109/L時，改為小劑量（0.5~1g/d）維持治療。第二十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日2．白消安（busulfan，馬利蘭）起效慢(2-3周)，但持續時間較長(2-4周)。初始劑量為4~6mg/d，口服。還可能促使慢性期提前急變。五治療第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日3．靛玉紅（indirubin）從中藥中提取的樣品。劑量為150~300mg/d，tid2)療效與白消安接近，對急變期無效。4．小劑量阿糖胞苷 15~30mg/(m2d)，靜滴，五治療第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日（三）-干擾素（interferon-,IFN-）

機制：（1）抑制DNA多聚酶活性和干擾素調節因子（IRF）的基因表達，從而影響自殺因子(Fas)介導的凋亡；（2）還可增加Ph陽性細胞HLA分子的表達，有利于APC和T細胞更有效地識別。五治療第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日（三）-干擾素（interferon-,IFN-）

2.用法：劑量為300~500萬U/d，IHorIM，每周3~7次，持續數月至數年不等。3.療效：IFN-能使50%~70%的患者獲血液學CR；10%~26%的患者可獲顯著細胞遺傳學緩解。4.常見不良反應：畏寒、發熱、疲勞、厭食、惡心、頭痛、肌肉及骨骼疼痛。部分患者需減量，約25%患者因無法耐受而停藥。五治療第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日（四）甲磺酸伊馬替尼（Imatinib）BCR/ABL融合基因STI571機制：酪氨酸激酶抑制劑，降低P210蛋白的酪氨酸激酶活性，切斷CML發病主要環節。治療劑量：400—600mg/d療效：血液學有效率可達98%，不良反應：多輕微存在問題：價格昂貴25500元/月維持治療時間？第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日allo-HSCT是目前治療根治CML的標準方法，移植應在CML慢性期緩解后盡早進行；以45歲以下為宜。移植成功者，其3~5年無病生存率為60%。移植方式：allo-HSCT、auto–HSCT、CBT(五)

造血干細胞移植第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日(六)、脾放射和脾切除

目前脾區放射偶用于伴有脹痛的巨脾以緩解癥狀。曾研究脾切除作為治療方法之一，但脾切除后既對慢性期無作用，也不能阻止急性變，更不能延長生存期，故目前多已棄用。五治療第三十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日附:2008NCCNCML治療指南1推薦伊馬替尼作為CML的一線治療2干擾素不再推薦作為CML的首要治療選擇3刪去(2007.NCCN)關于異基因造血干細胞移植作為CML一線治療的推薦4達沙替尼、尼羅替尼作為CML二線治療策略39第三十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日CML慢性期治療原則(Hehlmannetal.,Blood,2007)1.CML的早期階段除了普通化療方案外,如果經費允許,可以將伊馬替尼作為治療的一線用藥,將其作為移植的橋梁.2.對伊馬替尼耐藥的患者,可以考慮增大劑量或用第二代激酶抑制劑,或進行移植40第四十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日通過第二代TKI藥物20％～30％進展期獲得CCyR反應的時間一般很短，中