糖尿病腎病診治及指南解析糖尿病腎病的流行病學糖尿病腎病的發病機制和分期糖尿病腎病的防治指南篩查與診斷血糖的控制血壓的控制血脂調節營養治療專家建議全球有2.6億糖尿病患者，2030年患者總數翻倍30%的T1DM患者病程15-20年會出現腎病T2DM患者經歷5年病程后腎臟并發癥顯著增高我國大約有9千萬糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病腎病糖尿病腎病的流行病學糖尿病腎病患病率水漲船高糖尿病腎病患病率中華醫學會糖尿病學會慢性并發癥研究組全國30個省市自治區，2萬4千余例住院糖尿病患者早期腎病 18.0%臨床腎病 13.2%腎功能不全 5.3%尿毒癥 1.2%腎臟病變總計 33.6%1999年中華醫學會腎臟病分會的統計，我國血液透析病人中糖尿病腎病已上升到第二位，約為13.5%，僅次于腎小球腎炎。終末期腎病的流行趨勢

——DM已上升為首位原因

DialysisUSRDS,2005permillionpopulation,adjusted糖尿病腎病治療費用極高美國每年糖尿病腎病的花費超過150億美元1997年糖尿病腎病伴ESRD的費用超過156億美元,糖尿病腎病透析費用約為51000美元，比非DM高12000美元。

USRenalDataSystem:USRDS2007AnnualDataReportESRD患者存活率比較單純ESRD與ESRD合并糖尿病患者無心血管疾病的Kaplan–Meier存活率比較

NodiabetesDiabetesPHROLOGY2008;13,124–127糖尿病腎病流行帶來的嚴峻挑戰糖尿病是導致ESRD的最主要病因之一糖尿病相關的ESRD病例數逐年上升合并糖尿病的ESRD患者生存率明顯下降糖尿病腎病的經濟負擔更為沉重糖尿病腎病的流行病學糖尿病腎病的發病機制和分期糖尿病腎病的防治指南篩查與診斷血糖的控制血壓的控制血脂調節營養治療專家建議糖尿病腎病的發病機制基因背景糖、脂代謝異常血流動力學改變細胞因子的作用高血壓高血糖激活RAS系統腎小球出球小動脈收縮炎癥因子產生(如TGFβ等)Ⅳ型膠原增生變性血漿Pr與腎小球基底膜結合血漿蛋白濾過

系膜間質增生

細胞增殖蛋白尿腎小球高灌注高壓力內皮損傷系膜損傷上皮損傷血栓生成細胞增生基質增生蛋白尿腎小球蛋白降解腎小球硬化腎單位數量糖基化終末產物（ＡＧＥs）腎小球入球小動脈擴張糖尿病腎病分期Mogensen將1型DM腎損害分為5期，對2型DM腎損害也有參考價值。1型DM腎損害約每3～5年進展一期，而2型DM進展更快。1期腎小球高灌注和肥大2期結構損害，GBM增厚3期微量白蛋白尿4期蛋白尿、高血壓、GFR下降5期終末期腎衰慢性腎臟疾病治療的現狀很少能夠達到病理生理上的治愈；治療的目標是：延緩CKD的進展－－－－－“剎車治療”

需要打持久戰?。?！如果我們改變不了結果，讓我們努力改變進程。糖尿病腎病的流行病學糖尿病腎病的發病機制和分期糖尿病腎病的防治指南篩查與診斷血糖的控制血壓的控制血脂調節營養治療專家建議

2007年NKF-KDOQI制定糖尿病腎病診治指南第一個針對糖尿病并發慢性腎臟病的指南，由兩部分組成糖尿病及慢性腎臟病的臨床實踐指南(ClinicalPracticeGuidelines,CPG)臨床實踐專家建議(ClinicalPracticeRecommendations，CPR)糖尿病腎病的臨床實踐指南(ClinicalPracticeGuidelines,CPG)臨床實踐指南一糖尿病腎病的篩查和診斷糖尿病腎病英文名稱改變為了與普通病人、一般護理人員及相關行政官員交流方便，指南指出既往臨床常用的“糖尿病腎病”(DiabeticNephropathy,DN)這一專業術語應當被DKD（DiabeticKidneyDisease）所替代DKD是指臨床上考慮由糖尿病引起的腎臟病變，腎臟穿刺病理檢查證實則稱為糖尿病腎小球病變糖尿病患者應該每年常規進行糖尿病腎病篩查1型糖尿病在確診5年后進行初篩2型糖尿病確診后應該立即開始篩查篩查應包括:尿白蛋白肌酐比值(ACR)(B)血清肌酐和eGFR(B)ACR增高時應排除尿路感染，并在接下來3~6個月收集2次晨尿標本重復檢測(B)微量蛋白尿：ACR30-300mg/g大量蛋白尿：ACR>300mg/g3次檢測中至少有2次符合標準方可診斷糖尿病腎病篩查建議類別點收集(mg/g肌酐)24小時收集(mg/24h)定時收集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微白蛋白尿30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200蛋白尿定義微量蛋白尿診斷流程檢測微量蛋白尿白蛋白陽性存在影響尿蛋白排泌的情況是去除影響因素再次檢測白蛋白陽性否3-6個月內重復檢測2次是3次中有2次陽性確診微量蛋白尿，開始治療否是否否1年內復查是體育運動飲食蛋白攝入利尿尿路感染酮癥高血糖根據GFR水平和白蛋白尿診斷糖尿病腎病(DKD)白蛋白尿水平GFR(mL/min)CKD分期正常微量蛋白尿大量蛋白尿>601+2存在風險可能為DKDDKD30-603不太可能為DKD可能為DKDDKD<304+5不太可能為DKD不太可能為DKDDKD以下情況慢性腎病可診斷為糖尿病腎?。捍嬖诖罅康鞍啄?B)或以下情況存在微量蛋白尿：存在糖尿病視網膜病變(B)1型糖尿病病程超過10年(A)糖尿病腎病診斷建議以下情況慢性腎病應考慮為非糖尿病原因所致:(B)無糖尿病視網膜病變；GFR較低或迅速下降；蛋白尿急劇增多或腎病綜合征；頑固性高血壓；尿沉渣活動表現；其它系統性疾病的癥狀或體征；ACEI或ARB開始治療后2~3個月內GFR下降超過30%糖尿病腎病診斷建議高血糖是包括腎臟在內的靶器官損害的基礎原因，強化血糖控制可預防糖尿病腎病的發生，延緩已經存在的腎臟疾病進展不論是否并發CKD，糖尿病患者的HbA1c目標值應該低于7.0%(A)臨床實踐指南二糖尿病腎病的血糖控制135791113156789101112視網膜病變腎臟病變神經病變微血管病變相關危險性HbA1cSkyler:EndoMetClNAm1996糖尿病并發癥的進展與HbA1c

水平的相關性BasedonDCCTData嚴格控制血糖降低糖尿病并發癥的風險

DCCT1Kumamoto3UKPDS4HbA1c9%to7％9%to7%8%to7%視網膜病變

63%

69% 17–21%糖尿病腎病

54%

70% 24–33%神經病變

60%

—

—大血管并發癥

41%*—

16%* Notstatisticallysignificantininterventionanalysis.1DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977–986.

2DCCTResearchGroup.Diabetes.1995;44:968–983.

3OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28:103–117.

4UKProspectiveDiabetesStudyGroup(UKPDS)33:Lancet.1998;352:837–853.UKPDS強化降糖組與常規組比較微血管病變激光治療微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍↓25%↓29%↓24%(at9year)↓33%(at12year)↓30%(at15year)↓60%(at9year)↓74%(at12year)UKPDS嚴格血糖控制使糖尿病腎病明顯獲益良好的控制血糖能有效地預防糖尿病腎病的發生和發展糖尿病腎病需要強化控制血糖早期良好血糖控制對防治微血管病變有后續作用血糖控制可改善ESRD預后，降低死亡率在腎功能正常時，所有的口服降糖藥尚可應用輕、中度腎功能不全時，可根據情況選擇胰島素（首選）及較少經腎臟排泄的藥物終末腎衰竭期特別是中后期的患者，應停用口服降糖藥而選擇胰島素治療。糖尿病腎病的蛋白尿經胰島素強化治療后可明顯改善糖尿病腎病不同時期降糖方式的選擇慢性腎病口服降糖藥的使用CKD1-3期口服降糖藥使用不受影響CKD4-5期胰島素促泌劑：注意低血糖風險使用腎臟排泄少或排泄不受肌酐清除率影響的藥物，小劑量逐漸增加主要經腎臟排泄的藥物容易蓄積，可能增加低血糖風險，CKD3-4期慎用，CKD5期避免使用，格列苯脲避免使用二甲雙胍：肌酐>133umol/L,禁忌噻唑烷酮：可以使用，不需要調整劑量糖苷酶抑制劑：CKD3-4期慎用，CKD5期避免使用（CCr<25ml/min）胰島素促泌劑藥代動力學特點 劑量半衰期作用持續最大劑量代謝產物

(mg)(小時)時間(小時)(mg)

格列吡嗪52-416-2430無活性格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列齊特8010-1224320無活性格列喹酮301-28180無活性格列美脲25-8168部分有活性瑞格列奈114-616無活性那格列奈1201.53-4720少量有活性正常人的胰島素代謝Fig.1胰島素和C肽的代謝清除圖解內源性胰島素主要在肝臟降解，而腎臟在降解C肽和外源性胰島素方面作用更大Diabetes,ObesityandMetabolism,10,2008,811–823當GFR≤20ml/min時胰島素清除明顯減少，其在肝臟及肌肉的分解也會減少

胰島素半衰期延長，低血糖風險增加美國內科醫師學會推薦：當GFR在50-10ml/min時，胰島素劑量應該減少25%當GFR小于<10ml/min時，胰島素劑量應該減少50%腎功能衰竭時胰島素清除減少大多數病人腎功能不全時腎小管遭毀壞，體內胰島素降解減少，胰島素需減量少數腎功能不全的病人可能產生胰島素抵抗，需加大胰島素用量。應密切監測病人血糖變化，及時調節劑量腎功能不全病人需調整胰島素用量臨床實踐指南三糖尿病腎病的血壓控制糖尿病腎病患者高血壓發病率高

臨床特征患病率(%)1型糖尿病，微量白蛋白尿30-501型糖尿病，大量蛋白尿65-882型糖尿病，微量白蛋白尿40-832型糖尿病，大量蛋白尿78-96Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.GFR

(mL/min/y)-14-12-10-8-6-4-209598101104107110113116119平均動脈壓(mmHg)r

=0.69;P<.05未治療高血壓140/90130/85

9項糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究強化降壓更有效延緩GFR下降1型糖尿病

收縮壓＞140mmHg，腎功能下降速度為每年6%

收縮壓＜140mmHg，腎功能下降速度為每年1%2型糖尿病

收縮壓＞140mmHg，腎功能下降速度為每年13.5%

收縮壓＜140mmHg，腎功能下降速度為每年1%控制高血壓UKPDS:控制血壓的結果所有微血管病變↓37%(p=0.0092)

視網膜病變進展（2級以上）↓34%（p=0.004)視力惡化↓47%（p=0.004)

微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)臨床腎?。ā?00mg/L）↓39%（p=0.006)

嚴格控制血壓組144/82(多下降10/5)

一般控制血壓154/87

嚴格控制血壓對微血管病變的益處UKPDS大多糖尿病并發CKD患者存在高血壓，降壓治療可延緩慢性腎病進展合并高血壓的糖尿病和CKD1~4期患者:目標血壓：<130/80mmHg(B)應使用ACEI或ARB治療，常與利尿劑合用(A)糖尿病腎病的血壓控制建議糖尿病腎病降壓藥物選擇建議高血壓伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，應用ARB或ACEI可有效延緩腎臟病進展(B)ARB用于高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，可有效延緩腎病進展，優于其他降壓藥物(A)ACEI用于高血壓伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，可有效延緩腎病進展，優于其他降壓藥物(A)利尿劑可增強ARB和ACEI對糖尿病腎病的治療益處為達到血壓目標，常需多個降壓藥物聯合治療第一步首選ARB/ACEI＋利尿劑＋CCB＋β阻滯劑第二步第三步第四步降壓達標糖尿病腎病血壓達標

抗高血壓藥物聯合用藥方法糖尿病并發CKD1~4期患者LDL-C目標值為<100mg/dL(B)LDL-C>100mg/dL應接受他汀藥物治療(B)對于無心血管治療指征的2型糖尿病接受維持性血透患者，不推薦他汀藥物治療(A)臨床實踐指南四

糖尿病腎病的血脂調節糖尿病并發CKD1~4期患者的飲食蛋白攝人量為0.8g/kg/d傳統觀念只注重血糖控制，限制蛋白攝入對并發CKD1~4期的糖尿病患者同樣重要除了限制蛋白入量外，還要注意質的控制，蛋白以高生物價的優質蛋白為主，如瘦肉、魚肉、豆類和蔬菜蛋白在限制蛋白的同時應適量增加碳水化合物臨床實踐指南五糖尿病腎病的營養療法糖尿病腎病臨床實踐專家建議

(ClinicalPracticeRecommendations，CPR)血壓正常的糖尿病患者出現大量白蛋白尿時

應使用ARB或ACEI治療(C)血壓正常的糖尿病患者出現微量白蛋白尿時

可使用ARB或ACEI治療(C)降低白蛋白尿可作為糖尿病腎病治療目標之一(C)

臨床實踐專家建議一血壓正常的糖尿病患者白蛋白尿治療糖尿病和慢性腎臟病的治療是多途徑的綜合治療，包括生活方式、健康指導和降低危險因素的治療，如血糖強化治療、血壓控制、血脂調節、阿司匹林預防心血管疾病、補充維生素和礦物質等臨床實踐專家建議二糖尿病腎病的多途徑干預治療特殊人群的處理一般應遵循同樣的原則，但在兒童、青少年和老年人均有相應特殊的考慮(C)孕前使用RAS抑制藥物可改善胎兒和母親的預后，但確定懷孕后必須立即停藥(C)臨床實踐專家建議三特殊人群糖尿病腎病的治療自我管理策略是多途徑干預治療的關鍵部分之一，包括以下措施:(C)監測血糖、血壓營養治療戒煙運動堅持治療臨床實踐專家建議四糖尿病腎病患者自我管理2009ADA糖尿病腎病相關治療建議對于T1DM病程>5年及所有T2DM患者，應該每年檢查尿白蛋白排泄率(E)對于所有成人糖尿病患者，不論其尿白蛋白排泄率在何水平，至少每年測定一次血清肌酐，并應用血清肌酐計算eGFR以及進行性慢性腎臟病分期(E)糖尿病腎病篩查建議微量白蛋白尿的篩查可通過測量隨機尿的白蛋白/肌酐比值來完成24小時或時段收集法費時費力，沒有增加預測價值和準確性僅測量某時點的尿白蛋白，而沒有同時測量尿肌酐，易出現假陰性或假陽性結果3-6個月內進行3次尿白蛋白測定，至少2次尿白蛋白升高，才能診斷微量白蛋白尿蛋白尿的篩查分類點收集(μg/mg肌酐)正常<30微量白蛋白尿3