風濕性疾病Rheumaticdiseases當前第1頁\共有73頁\編于星期五\14點定義

風濕性疾病是指以內科治療為主的，泛指影響骨、關節、及其周圍軟組織，如肌肉、滑膜、筋膜、神經等的一組疾病。(Rheumaticdiseases)當前第2頁\共有73頁\編于星期五\14點流行病學調查

（以16歲以上人群為例）類風濕關節炎為0.32%~0.36%強直性脊柱炎約為0.25%系統性紅斑狼瘡約為0.07%原發性干燥綜合征約為0·3%骨性關節炎在50歲以上者可達50%痛風性關節炎也日益增多當前第3頁\共有73頁\編于星期五\14點風濕性疾病的分類彌漫性結締組織病(diffusedconnectivetissuediseases)Rheumatoidarthritis(RA)Juvenilerheumatoidarthritis(JRA)SystemiclupuserythematosisSLESystemicsclecosisSScSjogrensyndromeSSInflammatorymyopathiesPolymyositisPMDermatomyositisDMMixedconnectivetissuedisease（MCTD）OverlapconnectivetissuedisseaseUndifferentiatedconnectivetissuedisseaseUCTDNecrotisingvasculitis

當前第4頁\共有73頁\編于星期五\14點風濕性疾病的分類與脊柱相關的關節病強直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)

賴特綜合綜合征（Reiter’ssyndrom）、銀屑病關節炎(psoriaticarthritis)

炎性腸病關節炎(enterpathicarthritis)

未分化脊柱關節病骨關節炎(osteoarthritis)－退行性病變感染所致風濕性綜合癥（arthritisrelatedtoinfection）--風濕熱，反應性關節炎與代謝、內分泌相關痛風（gout）、假性痛風(pseudogout)與腫瘤、神經血管疾病相關:--滑膜瘤、神經性關節病骨與軟骨病變：骨質疏松其它纖維肌痛癥、脂膜炎、結節紅斑等當前第5頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第6頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第7頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第8頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第9頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第10頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第11頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第12頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第13頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第14頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第15頁\共有73頁\編于星期五\14點強直性脊柱炎當前第16頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第17頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第18頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第19頁\共有73頁\編于星期五\14點彌漫性結締組織病的共同特點屬非器官特異自身免疫病

與感染的關聯：分子模擬交叉反應與遺傳的關聯：HLA及HLA以外的多個基因異質性疾病病程大多呈慢性、反復發作、進行性的病程，導致殘疾和死亡侵犯多系統、多器官的疾病對糖皮質激素的治療有一定反應當前第20頁\共有73頁\編于星期五\14點病因病因不明,普遍認為感染可能是重要的發病因素。

RA、SLE等發病與病毒感染

風濕熱與溶血性鏈球菌賴特綜合征與腸道、泌尿道感染白塞病可能與結核感染有關當前第21頁\共有73頁\編于星期五\14點遺傳因素很多風濕性疾病特別是結締組織病都發生于一定的遣傳背景人群中，遺傳與患者的易感性與疾病表達密切相關當前第22頁\共有73頁\編于星期五\14點異質性(Heterogenous)病因不同遺傳素質不同發病機理過程不全相同病程、臨床表現輕重、類型不同對治療反應等不盡相同當前第23頁\共有73頁\編于星期五\14點發病機制的研究現狀RA對HLAⅡ類分子的研究：

HLA-DR（DQ\DP）,DR片段—體內的自身抗原“共享表位”假說（HLA-DR?1抗原結合槽）對超抗原的研究：超抗原—一類可直接和T細胞受體及HLA結合的細菌和病毒的小分子蛋白質對細胞表面分子及致炎因子的研究：

T細胞亞群—Th1/Th2和T細胞受體（TCR）致炎因子—TNFa

對RA的發病機理進一步提出了“分子摸擬假說”T細胞與HLA-抗原復合物結合時的“模糊識別假說”當前第24頁\共有73頁\編于星期五\14點“分子摸擬假說”：

細菌或病毒（如TB、大腸桿菌、EB病毒蛋白質中的一段共同序列QK/RRAA交叉免疫反應關節軟骨的糖蛋白、Ⅱ型膠原蛋白、

HLA-DR4/DR1抗原中的QK/RRAA“模糊識別假說”：

同一種抗原可被多個HLA表型識別-------“寬松”的結合同一HLA分子又可分別結合不同抗原

T細胞識別當前第25頁\共有73頁\編于星期五\14點病理風濕病的病理改變有炎癥性反應及非炎癥性病變，不同的疾病其病變出現在不同靶組織，由此構成其特異的臨床癥狀。當前第26頁\共有73頁\編于星期五\14點（一）炎癥性病變：（1）RA：滑膜炎；（2）AS：附著點炎；（3）SS：唾液腺炎、淚腺炎；（4）PM/DM：肌炎；（5）SLE：小血管炎；（6）血管炎病：不同大小的動靜脈炎；（7）痛風：關節腔炎癥；當前第27頁\共有73頁\編于星期五\14點（二）非炎癥性病變：（1）OA：關節軟骨變性；（2）SSc：皮下纖維組織增生當前第28頁\共有73頁\編于星期五\14點風濕病的診斷

-----病史風濕病與關節痛關節痛的詢問：始發的時間OA—老年RA—中年風濕熱—青年性別SLE、RA—女性AS—男性起病緩急痛風—急性RA、AS—緩慢痛的程度痛風—劇烈RA、AS、SLE—可耐受部位RA—腕、PIP、MCPOA—DIP痛風—第一跖趾關節單關節或多關節單--感染性關節炎、痛風多--RA痛的演變是否畸形是否對稱RS、銀屑病關節炎—不對稱RA—對稱對治療的反應秋水仙堿特效—痛風關節痛的鑒別：見表9-1-3當前第29頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第30頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第31頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第32頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第33頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第34頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第35頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第36頁\共有73頁\編于星期五\14點風濕病的診斷

-----體檢全面的體格檢查體溫、脈博、血壓、口、眼、耳、鼻、皮膚、粘膜、淋巴結、心肺、腹部、神經系統肌肉、關節檢查肌力、肌萎縮、關節腫脹及壓痛程度、活動度、脊柱、晨僵等當前第37頁\共有73頁\編于星期五\14點風濕病的診斷

-----實驗室檢查（1）血液檢查自身抗體抗核抗體譜（ANA）：ANA,抗ds-DNA,抗ENA譜類風濕因子（RF），APF,AKA,CCP---早期RA診斷中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）抗磷脂抗體（抗心磷脂抗體、狼瘡樣抗凝物質、梅毒血清假陽性）血細胞抗體（Coomb’s試驗、白細胞抗體、血小板抗體）免疫球蛋白及補體、HLA檢查：HLA-B27—血清陰性關節炎、

HLA-B5—白塞病、

HLA-B13—銀屑病當前第38頁\共有73頁\編于星期五\14點關節液檢查

鑒別炎癥性、非炎癥性、化膿性的關節炎關節液都要作白細胞和分類的計數:非炎性關節液:WBC<2000×106/L,N<25%炎癥性關節液:WBC>20000×106/L，N50～75%;化膿性關節液不僅外觀呈膿性且WBC>50000×106/L,N>75%當前第39頁\共有73頁\編于星期五\14點------實驗室檢查（關節液檢查）正常非炎性炎性化膿性肉眼清亮透明清亮黃色清亮或混濁黃色混濁黃白色粘性很高高低很低白細胞<0.15*109<3*1093~5*10950~300

*109中性粒細胞<25%<25%>50%>75%自發凝集無有有有糖濃度接近血糖接近血糖低于血糖明顯低于血糖細菌涂片陰性陰性陰性可找到培養陰性陰性陰性可陽性當前第40頁\共有73頁\編于星期五\14點自身抗體I．抗核抗體譜(ANAs)

指抗細胞核的不同成分的抗體——包括抗DNA、抗組蛋白、抗非組蛋白、抗核仁抗體四大類。ANAs陽性的患者要考慮結締組織病的可能性，但老年人或其他非結締組織病的患者，血清中可能存在低滴度的ANAs。

Ⅱ.抗ENA抗體譜

其中抗非組蛋白抗體，是指抗不含組蛋白，而可被鹽水提取的可溶性抗原抗體，通常稱抗ENA抗體當前第41頁\共有73頁\編于星期五\14點ANA免疫熒光法

以鼠肝細胞核或人喉癌細胞（Hep-2細胞）作抗原時該抗體（1抗）可與之結合，再加入熒光標記抗人IgG（2抗）后可產生黃綠色熒光當前第42頁\共有73頁\編于星期五\14點免疫熒光法—ANA四種核型當前第43頁\共有73頁\編于星期五\14點ANAs的分類抗DNA抗體抗組蛋白抗體抗非組蛋白抗體抗ENA當前第44頁\共有73頁\編于星期五\14點抗ENA多肽當前第45頁\共有73頁\編于星期五\14點自身抗體2.類風濕因子（rheumatoidfactor,RF）

RF是針對變性IgG的一種自身抗體，主要存在于類風濕性關節炎患者的血清和關節液內。

RA的RF陽性率>70%,但SLE、干燥綜合癥等可陽性,甚至慢性活動性肝炎、某些感染性疾病也可出現陽性

RA血清學診斷的進展

1956年RF（類風濕因子）

1964年APF（抗核周因子）

1979年AKA（抗角蛋白抗體）

1989年抗RA33抗體

1994年抗Sa抗體

2000年抗CCP（抗環瓜氨酸肽抗體）當前第46頁\共有73頁\編于星期五\14點自身抗體3．抗磷脂抗體(APL)

狼瘡抗凝物(LAC)

抗心磷脂抗體(ACL)抗β1-糖蛋白抗體

血小板減少、自然流產、血栓形成加高滴度抗磷脂抗體陽性稱為抗磷脂綜合癥。

SLE30~40%ACL陽性，有網狀青斑可達80％陽性當前第47頁\共有73頁\編于星期五\14點自身抗體4.抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)（antineutrophilcytoplasmicantibody）

韋格納肉芽腫、顯微鏡下多動脈炎、變應性嗜酸性肉芽腫血管炎（Churg-Strauss）c-ANCA（胞漿型）PR3見于wegener肉芽腫（肉芽腫性多血管炎）P-ANCA（核周型）MPO(髓過氧化酶)見于新月體腎炎、Churg-Strausssyndrome、顯微鏡下血管炎;當前第48頁\共有73頁\編于星期五\14點-----病理檢查PM/DM—皮膚肌肉活檢pSS—唾液腺（小唇腺）、結膜活檢RA—滑膜活檢SLE—皮膚狼瘡帶試驗、腎活檢痛風—痛風石查結晶當前第49頁\共有73頁\編于星期五\14點------放射線檢查RA—腕指關節片、足趾關節片AS—骶髂關節平片及CT片磁共振—關節滑膜、軟組織血管造影—動靜脈血管栓塞當前第50頁\共有73頁\編于星期五\14點治療藥物治療物理治療職業治療外科治療康復治療當前第51頁\共有73頁\編于星期五\14點風濕病常用的治療藥物

抗風濕藥物的分類

非甾體類抗炎藥物糖皮質激素免疫抑制劑新型免疫抑制劑慢作用抗風濕藥生物制劑軟骨保護劑骨質增強劑降尿酸藥物當前第52頁\共有73頁\編于星期五\14點治療特異性治療抗生素治療感染性關節炎緩解病情治療秋水仙堿對痛風、慢作用藥對RA對癥治療NSAIDs預防治療長效青霉素對風濕熱、別嘌醇對痛風當前第53頁\共有73頁\編于星期五\14點非甾體類抗炎藥物為環氧化酶(COX)抑制劑COX-l（體質酶）COX-2（誘導酶）：表達在單核、巨噬、滑膜和軟骨等細胞磷脂酶A環氧化酶（COX）白三烯脂氧化酶PGI2PGD2PGE2PGF2aTXA2PGG2花生四烯酸磷脂當前第54頁\共有73頁\編于星期五\14點COX理論當前第55頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第56頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第57頁\共有73頁\編于星期五\14點糖皮質激素(glucocorticoid,GC)抗炎作用：

抑制脂氧化酶、環氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的產生；抑制中性粒細胞、單核細胞聚集；極強地抑制致炎細胞因子，如TNF-α，IL-1、γ-干擾素、PGE2等，而對抗炎細胞因子如IL-4、IL-10抑制作用弱；保護溶酶體膜；抑制成纖維細胞增生。免疫抑制：

抑制抗原的處理和遞呈；抑制未成熟T、B淋巴細胞，活化T效應細胞、自然殺傷細胞；抑制免疫細胞間的信息傳導；抑制補體生成并降低其粘附性等。抗過敏：當前第58頁\共有73頁\編于星期五\14點使用原則嚴格掌握適應癥和禁忌癥，權衡利弊。強調劑量個體化，以取得最大療效同時，引起最小的副作用。增加劑量和給藥次數，抗炎效果增加，副作用亦增加。當疾病活動或嚴重時給予大劑量，并分次服藥病情輕或緩解給予小劑量，早晨頓服。當前第59頁\共有73頁\編于星期五\14點皮質類固醇類藥物藥物

等效劑量

mg

相當抗炎作用

受體親和力

藥理半衰期h氫化可的松201.01008～12潑尼松54.0512～36甲潑尼龍45.0119012～36地塞米松0.752571036～72當前第60頁\共有73頁\編于星期五\14點免疫抑制劑細胞毒和細胞抑制性藥物最初用做抗癌，隨后又用于器官移植，后來廣泛用于其它疾病及風濕病．甲氨蝶吟（MTX）：通過抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。硫唑嘌呤(AZP)：干擾腺嘌呤、鳥嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。環磷酰胺(CTX)：交聯DNA和蛋白使細胞生長受阻。

當前第61頁\共有73頁\編于星期五\14點新型免疫抑制劑環胞菌素A(CYA)：通過抑制IL-2的合成和釋放，抑制、改變T細胞的生長和反應；霉酚酸酯（驍悉）：其活性代謝物通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制鳥嘌呤核苷酸，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。、來氟米特（愛若華）：其活性代謝物通過抑制二氫乳清酸脫氫酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻沙利度胺（Thalidomide，反應停）普樂可復（FK506）雷帕霉素

當前第62頁\共有73頁\編于星期五\14點慢作用抗風濕藥種類（SAARDs免疫抑制劑(MTX、LEF、CTX、AZP）抗瘧藥：改變細胞溶酶體的PH，減弱巨噬細胞的抗原遞呈功能和IL-1的分泌，減少淋巴細胞活化。

D-鹽酸青霉胺（青霉胺）金制劑：抑制單核-巨噬細胞分泌IL-1柳氮磺胺吡啶：不太清楚。本藥在腸道分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素。植物藥：雷公藤、白芍總甙當前第63頁\共有73頁\編于星期五\14點當前第64頁\共有73頁\編于星期五\14點SAARDs的臨床藥理學特征起效慢，起效時間2～3個月，甚至3～6個月療程長，起效后應繼續服藥數月甚至數年。停藥后作用消失亦慢，數月才見“反跳”。除癥狀與體征逐漸改善，降低ESR、CRP、Ig、RF等，抑制自身免疫反應，可延緩或阻止病情進展。共同的副作用主要有過敏反應（如皮疹）、血細胞減少、胃腸道不適、肝腎毒性等。當前第65頁\共有73頁\編于星期五\14點聯合治療聯合治療：

是改善風濕病（RA）的關鍵性治療。

1.兩種或兩種以上慢作用藥物（包括免疫抑制劑）聯合使用。

2.慢作用藥物與非甾體抗炎藥的聯合使用當前第66頁\共有73頁\編于星期五\14點常用聯合治療方案RA：MTX+SASP；LEF+氯喹；LEF+SASPMTX+氯喹；MTX+金制劑；DPA+氯喹；MTX+氯喹+雷公藤；MTX+金制劑；MTX+SASP+氯喹等。SLE，PM/DM、血管炎：激素+CTX+氯喹（PCC)激素+MTX+氯喹（PMC）；激素+CTX+MTX；激素+AZP+MTX；激素+CT