難治性高血壓郜金輝第一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓流行病學資料高血壓患者中15%-20%為難治性高血壓。難治性高血壓中以原發性高血壓為主，占80.1%；繼發性高血壓占18.9%，其中腎血

管性高血壓33.6%，睡眠呼吸暫停綜合癥

（OSAHS）23.5%；原醛占13.5%。繼發性高血壓大多表現難治性高血壓。

第二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓病因分析診所測壓，自我測壓

，24小時動態血壓依從性，白大衣高血壓未控制的高血壓生活方式未改善1肥胖，高鈉飲食，吸煙，酗酒，精神緊張測量方法不當假性治療抵抗23難治性高血壓假性難治性高血壓……...第三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓病因分析藥物非甾體類消炎藥、環氧化酶抑制劑、甘草、麻黃、腎上腺類固醇、三環類抗抑郁藥、環孢素、促紅細胞生成素、避孕藥、可卡因、擬交感神經藥物降壓方案藥物選擇藥物使用藥物聯用合并癥高齡糖尿病高脂血癥腎功不全繼發性高血壓睡眠呼吸暫停原發醛固酮增多癥腎動脈狹窄腎實質高血壓嗜鉻細胞瘤庫欣綜合征甲狀旁腺功能亢進主動脈縮窄顱內腫瘤難治性高血壓第四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓相關因素分析肥胖：

難治性高血壓

↑瘦素抵抗高胰島素血癥

糖耐量異常

血脂異常NE↑交感激活Ald

肥胖性腎小球

硬化，巨大腎

小球，尿Alb↑

腹型肥胖(BMI>25-30)

降壓藥物抵抗代謝綜合征胰島素抵抗第五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓相關因素機制分析雌激素使肝臟合成腎素底物（α球蛋白）增多、并能潴鈉。孕激素具鹽皮質激素作用。因RAAS興奮（由腎素增多所致）醛固酮增多、交感興奮、血管收縮。非膽固醇甾體類解熱鎮痛藥(NSAIDS)引起PG↓、潴鈉，造成ACEI、利尿劑、β阻滯劑等效應降低。

2.藥物：第六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓相關因素分析3.繼發性高血壓：原發性醛固酮增多癥原發性醛固酮增多癥分五型：

醛固酮腺瘤；特發性醛固酮增多癥；

原發性腎上腺皮質增生；糖皮質激素可

抑制性原醛；腎上腺皮質癌（分泌醛固酮）。新確診高血壓患者的原醛發病率約11.2%。難治性高血壓患者中原醛發病率為17%-23%。第七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓相關因素分析4.繼發性高血壓：OSAHS80%OSAHS呼吸暫停通氣指數≥10次/小時。低氧血癥及化學感受器受刺激致交感神經

興奮，心排量和外周血管阻力增加。低氧致NO生物利用度減弱。嚴重OSAHS降壓藥難奏效。第八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓相關因素分析5.繼發性高血壓：腎動脈狹窄20%高血壓患者有一側或雙側腎血管狹窄。老年人群尤為多見，吸煙者、有外周動脈病

及不明原因腎功能不全者尤要重視。纖維肌性發育不良的狹窄不到10%，常見于

＜50歲的婦女。大動脈炎多為女性、伴隨其他血管受累表現。第九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓評估流程（美國心臟協會）評估依從性排除白大衣高血壓發現和改善不良生活方式確定治療抵抗篩查繼發性高血壓排除假性治療抵抗應用3種降壓藥物（包括利尿劑）血壓不達標去除可能的藥物影響第十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓治療策略介入治療治療策略常規藥物治療新型降壓藥物利尿劑的應用聯合用藥鹽皮質激素受體拮抗劑內皮素受體拮抗劑頸動脈竇壓力感受器刺激術去腎交感神經術持續氣道正壓呼吸（CPAP）一氧化氮供體血管加壓素拮抗劑AT2受體激動劑中性內肽酶抑制劑第十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓藥物治療難治性高血壓患者體內均有不同程度的隱性液體潴留，故利尿劑最好應用。碳酸酐酶抑制劑-氯噻酮較氫氯噻嗪好。CKD腎功中度以上減低者需用襻利尿劑，長效的托拉塞米（Torsemide）更好。利尿劑的應用第十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓藥物治療鹽皮質激素受體拮抗劑醛固酮拮抗劑上皮鈉通道阻滯劑選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑第十三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓藥物治療螺內酯是醛固酮拮抗劑，治療頑固性高血壓：即使沒有醛固酮升高，也有效。頑固性高血壓在常規治療基礎上（≥3個降壓藥，包括一個利尿劑，合適劑量），螺內酯能進一步降血壓22/10mmHg。依普利酮(Eplerenone,EPL)是選擇性醛固酮受體拮抗藥，只作用于鹽皮質激素受體，而不作用于雄激素和孕酮受體，避免螺內酯的副作用，已證明可有效降壓。阿米洛利是上皮鈉通道(ENaCl)阻滯劑，強效保鉀利尿藥，不依賴醛固酮，作用于腎小管遠端，阻斷鈉-鉀交換機制間接阻斷醛固酮，在原有降壓治療（有一個利尿劑）基礎上，每日加阿米洛利或使用雙利尿劑（阿米洛利/噻嗪類利尿劑）,收縮壓/舒張壓進一步下降。鹽皮質激素受體拮抗劑與常規降壓藥物聯用第十四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓藥物治療α受體阻滯劑：哌唑嗪、特拉唑嗪等，對血脂、前列腺肥大有益。中樞降壓藥物：可樂寧：口服或貼片；利血平：對代謝綜合癥有益。直接血管擴張劑：肼苯達嗪，長壓定（同時給β-阻滯劑及襻利尿劑，防止血管擴張劑引起的心動過速及水腫）。對代謝影響小的β受體阻滯劑：卡維地洛12.5mg-25mgbid；比索洛爾5-20mgqd（20mg以內β2阻滯作用甚微）。第三代β受體阻滯劑:奈必洛爾Nebivolol強效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效應。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的β1特異性更強；對β1阻滯作用強度為β2受體的290倍。β1選擇性是目前最強的，大約是比索洛爾的3.5倍。通過降低周圍阻抗降低血壓，降壓谷-峰比90%，同時增加心搏量，保持心儲備且不抑制心功能。二線降壓藥物與常規降壓藥物聯用第十五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓藥物治療60%的難治性高血壓為非杓型高血壓，提示應考慮服藥時間(夜間)。長效降壓藥大多不能在24小時內恒定降壓，在藥物作用最后幾個小時出現降壓作用下降（長+短）。血壓難達標者白晝、夜間服藥2次。與早晨一次服用降壓藥相比，夜間服藥者血壓得到控制增加一倍（長加倍）。晨峰血壓也獲解決。特殊的藥物釋放技術，FDA批準CORE（Verapamil制劑）及CardizemLA（Dilfiazem制劑）可控制藥物釋放的最佳時間。β阻滯劑夜間服用效果欠佳，ARB僅纈沙坦有研究，未能獲益。給藥方式改善-時辰降壓治療(Chronotherapy)第十六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二腎素-血管緊張素-醛固酮系統:確立及潛在的8個治療靶點

縮寫:

NEP,中性肽鏈內切酶;NO,氧化氮;(P)RR,腎素、腎素原受體;ROS,活性氧自由基NatureReviewsCardiology7：431(2010)

阿里克倫ACEI（17個）AT1R阻斷*沙坦等激動劑

阻斷中性肽NEP抑制伊普利酮螺內酯刺激NO–cGMP新藥難治性高血壓藥物治療第十七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二

新藥阿里克倫aliskiren（阿利吉倫）阿里克倫結合到腎素S3結合口袋（此口袋是決定腎素活性的關鍵部位），阻止血管緊張素原轉變為血管緊張素I。腎素以藍色帶，腎素抑制劑與碳原子結合（綠色）。已經證明降壓有效，需要驗證是否會減少事件。改善腎功。難治性高血壓藥物治療第十八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二潛在降壓靶點：ACE2通路：潛在的降壓、抑制重塑的通路難治性高血壓藥物治療第十九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二難治性高血壓介入及其他治療策略頸動脈壓力感受器起搏治療持續氣道正壓呼吸經皮導管腎交感神經消融深部腦刺激降壓疫苗第二十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二開發新方法的基礎：腎交感神經消融,血管緊張素II疫苗，醛固酮合成酶抑制劑腎交感神經消融頸動脈竇壓力感受器起搏治療難治性高血壓介入及其他治療策略NTS：孤束核；EPI：腎上腺素第二十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二腎交感神經消融難治性高血壓介入及其他治療策略交感神經系統活性與高血壓嚴重程度直接相關，頑固性高血壓患者的腎交感神經系統活性增加，提高了全身交感神經系統活性。經皮經導管射頻消融去腎交感神經術（RDN）作為潛在的治療難治性高血壓的方法已在80多個國家應用。臨床試驗結果：（1）SymplicitHTN1試驗（2009,n=45）證實腎動脈消融術對難治性高血壓患者有效。（2）SymplicitHTN2試驗（2012,n=106）再次驗證了腎動脈消融的有效性。（3）SymplicitHTN3試驗（2014,n=535）該研究結果表明：與假手術組比較RDN并沒有顯示出更優的降壓療效。第二十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二腎交感神經消融臨床試驗結果分析難治性高血壓介入及其他治療策略SymplicitHTN1試驗：樣本量少且未設置對照組（假手術組），因此，治療后患者血壓下降不排除安慰劑效應。未采用ABPM。SymplicitHTN2試驗：設置了對照組，但并非雙盲，且對照組未進行假手術，仍不能排除安慰劑效應。未采用ABPM。SymplicitHTN3試驗陰性結果：HTN1和HTN2試驗的霍桑效應或者試驗設計缺陷導致的試驗偏倚。霍桑效應是指由于額外的關注引起被觀察者改變行為傾向的反應。患者的服藥依從性及藥物調整未被考慮。排除更多假性頑固高血壓。無直接證實腎交感神經確實消融的指標，因此未能證實RDN的療效。由于多中心參與，與術者去神經以及操作完成情況不同。不能推廣至其他導管系統。第二十三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二1950年代，人們開始用頸動脈竇起搏治療心絞痛與高血