腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識及研究進展上傳詳解演示文稿當前第1頁\共有49頁\編于星期四\10點（優選）腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識及研究進展上傳當前第2頁\共有49頁\編于星期四\10點腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）CIT（Chemotherapy-inducedthrombocytopenia）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產生抑制作用，尤其是對巨核細胞產生抑制作用，導致的外周血中血小板<100×109／LCIT常導致化療減量或延期或終止CIT影響腫瘤的療效，生存期和生活質量通常在化療后3至14天出現CIT的出現及下降幅度和所用的化療藥物、劑量、是否聯合用藥以及患者的個體差異和化療次數有關當前第3頁\共有49頁\編于星期四\10點ShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18不同的化療方案導致不同程度的CIT當前第4頁\共有49頁\編于星期四\10點一個47,159例美國癌癥門診患者歷時7年（2000-2007年）的流行病學調查乳腺癌（19.5％），非小細胞肺癌（14.9％），腸癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和頭頸部癌（2.5％）包括鉑類、蒽環類、吉西他濱、紫杉類為基礎的化療方案共統計75,243個化療方案周期血小板減少定義為血小板計數<150×109/L1級（75.0-150.0×109/L）,2級（50.0-75.0×109/L）3級（25.0-50.0×109/L），4級（PLT＜25.0×109/L）Clinical

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2009當前第5頁\共有49頁\編于星期四\10點Clinical

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2009本研究CIT發生率高于國內的可能原因有國外化療方案劑量更大；跟蹤更嚴密（CIT發生常在第一次出院后，第二次入院前）可能與人種有關當前第9頁\共有49頁\編于星期四\10點CIT發生率與程度隨化療周期數上升本研究320例隨著化療周期數累加，血小板減少發生率逐漸增加Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.HoekmanKetal..JNatlCancerInst1991;83:1546-1553當前第10頁\共有49頁\編于星期四\10點血小板減少影響患者腫瘤治療及預后血小板減少可導致出血，推遲化療或減低劑量減少化療劑量可影響患者生存EltingLS,etal.JClinOncol.2001Feb15;19(4):1137-46.BonadonnaG,etal.NEnglJMed.1995Apr6;332(14):901-6.609例實體瘤和淋巴瘤患者進行化療，其中1262個化療周期出現了血小板減少.386例進行乳房切除的乳腺癌患者，隨機分為放療后無化療組和輔助化療組，其中輔助化療組207例采用環磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位隨訪19.4年當前第11頁\共有49頁\編于星期四\10點CIT導致出血風險增加PLT低于50×109/L時可引起皮膚或粘膜出血，不能承受手術治療和侵襲性操作檢查PLT低于20×109/L有自發出血的高危險性（器官出血和腦出血）PLT低于10×109/L有自發出血的極高危險性（器官出血和腦出血）ClinOncol.2001Feb15;19(4):1137-46.當前第12頁\共有49頁\編于星期四\10點CIT的診斷標準血小板計數<100×109/L發病前有確切應用某種能引起血小板減少的化療藥物停藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計數恢復正常排除其他可導致血小板減少癥的原因（血液病或非化療藥物）伴或不伴出血傾向重新使用該化療藥后再次出現血小板減少癥當前第13頁\共有49頁\編于星期四\10點共識一：CIT的診斷與評估分級PLT<100×109/L病情評估血小板減少嚴重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度×109/L)Ⅲ度×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血嚴重程度有出血癥狀無出血癥狀血液學檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥專家共識2根據病因進行治療當前第14頁\共有49頁\編于星期四\10點CIT的治療輸注血小板促進血小板生長的藥物重組人白細胞介素11（rhIL-11）重組人促血小板生成素（rhTPO）TPO受體激動劑：羅米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Ehmmbopag)

國內未上市當前第15頁\共有49頁\編于星期四\10點輸注血小板快速有效的增加血小板減少出血發病率降低大出血死亡率SchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中華人民共和國衛生部..中國臨床醫生.2001,29(3):29-30王芳..內科急危重癥雜志.2008.14(2):109-112當前第16頁\共有49頁\編于星期四\10點我國衛生部2001年發布的《內科輸血指南》中規定血小板計數＞50×109/L一般不需輸注血小板10-50×109/L根據臨床出血情況決定，可考慮輸注血小板計數＜10×109/L應立即輸血小板防止出血CIT預防性輸注閾值2001年ASCO和ASH血小板輸注指南：PLT<10x109/L當前第17頁\共有49頁\編于星期四\10點血小板輸注帶來的問題但增加血源性感染風險：艾滋、丙肝反復輸注易致無效輸注有輸注后免疫反應當前第18頁\共有49頁\編于星期四\10點重組人白細胞介素11的療效與安全性rhIL-11在大腸桿菌中通過DNA重組方法產生可刺激巨核細胞、粒-巨噬細胞、紅細胞的成熟分化在rhIL-11作用下，體內發育成熟的巨核細胞在超微結構上是正常的，形成血小板在形態、功能和壽命方面也與正常血小板相同可減少重度血小板減少癥的發生，縮短其持續時間當前第19頁\共有49頁\編于星期四\10點lL-11的用藥方法推薦劑量為25～50ug/kg，皮下注射，1次/d，至少連用7～10d至化療抑制作用消失并血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L以上時停藥在下一周期化療開始前2d及化療中不得用藥當前第20頁\共有49頁\編于星期四\10點對于不符合血小板輸注指征的血小板減少患者，實體瘤患者應在血小板25×109／L～75X109／L時（II~VI級）應用rhlL-11有白細胞減少癥的患者必要時可合并rhG-CSF

當前第21頁\共有49頁\編于星期四\10點lL-11常見的副作用輕度的可逆性貧血：其發生與液體儲留產生的血液稀釋有關水腫：約占20%心律失常：約占15%腎功能不全者減量老年人，尤其有心臟病史者慎用當前第22頁\共有49頁\編于星期四\10點ONS指南重點提示

心臟病史的患者慎用rhIL-11ONS：OncologyNursingSociety，美國腫瘤護理學會ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)ONS指南重點提示對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動脈疾病史的患者使用rhIL-11應慎重；具有上述癥狀風險的患者，如老年或使用大劑量蒽環類藥物預處理的患者應小心監測。當前第23頁\共有49頁\編于星期四\10點IL-11與心律不齊和肺水腫等心血管事件相關，已有心臟停搏的報道，房顫患者使用應謹慎，只有考慮患者的潛在風險和預期獲益后才可使用FDA提示

心臟病史的患者慎用rhIL-11當前第24頁\共有49頁\編于星期四\10點重組人血小板生成素(rhTPO)三生特比澳于2005年成功上市是全球首家上市的rhTPO中國人擁有獨立知識產權當前第25頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO的作用特點TPO在體內外均可刺激巨核細胞系的增殖和分化，調控血小板生成各階段血小板生成的特異性調控因子，特異性升高血小板

當前第26頁\共有49頁\編于星期四\10點國外：TPO降低凋亡率，提高存活率MEGAKARYOCYTES,ImmaturemegakaryocytesundergoapoptosisintheabsenceofthrombopoietinExperimentalHematology27(1999)131–138使用TPO不使用TPO，巨核細胞存活率隨著培養時間推移顯著下降。使用TPO，巨核細胞存活率隨著培養時間顯著上升。不使用TPO，巨核細胞凋亡率隨著培養時間推移明顯上升。使用TPO，巨核細胞凋亡率隨著培養時間推移變化不大。不使用TPO當前第27頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO的作用特點減輕CIT的程度和縮短血小板減少的持續時間，減少血小板的輸注在化療環境下對巨核細胞有明顯的保護作用Vadhan-RajS及陸舜等研究顯示提前用藥可提高療效目前未發現rhTPO有中和性抗體當前第28頁\共有49頁\編于星期四\10點Vadhan等研究顯示

單次給予rhTPO后絕大部分受試者在給藥4天后血小板開始升高，12天達到峰值趙永強等的研究

血小板升高的峰值出現在10-14天rhTPO對預防和治療腫瘤化療所致血小板減少癥非常有效當前第29頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO的用藥方法惡性腫瘤化療時，可于給藥結束后6～24h皮下注射推薦劑量為300U/kg，皮下注射，1次/d，化療結束后6-24小時內開始使用，連用7～14d對于上一周期發生過3級以上CIT的患者或出血風險較大的患者建議更早使用，可取得更好療效當前第30頁\共有49頁\編于星期四\10點當化療中伴發白細胞嚴重減少或出現貧血時，rhTPO可分別與rhGCSF或rhEPO合并應用使用過程中應定期檢查血常規，一般應隔日1次，血小板達到所需指標時，應及時停藥

停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L當前第31頁\共有49頁\編于星期四\10點共識二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L預防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術者，應根據需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達手術要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。當前第32頁\共有49頁\編于星期四\10點ASH指南規定，在進行腦部手術時要求血小板計數不低于100×109/L，在其它侵入性操作或是創傷手術時要求血小板計數在50～100×109/L。當前第33頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO治療化療所致血小板減少癥的療效和安全性Ⅱ/Ⅲ期及補充多中心隨機對照臨床試驗匯總分析吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第34頁\共有49頁\編于星期四\10點病例納入情況3個試驗共入組受試者276例:Ⅱ期63例、Ⅲ期154例，補充59例。剔除5例，脫落41例符合方案（per-protocol，PP）數據集:230例所有患者均經組織學或細胞學證實為患有實體腫瘤Ⅱ期臨床和補充臨床為隨機交叉自身對照試驗，Ⅲ期分為隨機交叉部分和非隨機交叉兩部分接受rhTPO用藥的試驗周期定義為用藥周期，未用rhTPO的周期定義為空白對照周期治療期rhTPO平均用藥時間：10.88±3.57d試驗期間的化療方案和劑量均維持不變吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第35頁\共有49頁\編于星期四\10點療效評價指標主要療效指標：化療后PLT最低值末次隨訪時PLT檢測值次要療效指標：化療后PLT恢復最高值末次隨訪時與基線的差值化療后PLT最低值與最高值的差值PLT恢復至50×109

個/L和75×109個/L以上的時間PLT輸注的患者比例、輸注次數和輸注量。吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第36頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO顯著降低血小板損傷水平意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析集及PP分析集（納入符合方案pre-protocol，PP）均顯示出非常顯著的一致性變化ITT集P=0.002(109/L)PP集P=0.005吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第37頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO可顯著升高血小板計數大幅提高血小板恢復水平(109/L)P=0.000P=0.000吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第38頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO可顯著升高血小板計數P=0.000P=0.000P=0.000×109L×109L吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）P=0.000當前第39頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO顯著縮短血小板達最低值的時間P=0.002P=0.000PP集ITT集中位數：11vs.14d中位數：11vs14d吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第40頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO顯著縮短血小板損傷時間P=0.002P=0.000109/L109/LP=0.000109/L中位數：0vs.12d中位數：13vs.18d均值(天)中位數：16vs.23d吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）均值(天)均值(天)109/L109/L當前第41頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO可顯著減少血小板輸注比例降低血小板輸注比例在PLT低于50×109/L患者中更為顯著P=0.017P=0.0082吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第42頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO顯著減少血小板輸注次數及輸注量降低血小板輸注次數（次）P=0.010P=0.009降低血小板輸注量（單位）吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第43頁\共有49頁\編于星期四\10點rhTPO的安全性用藥周期和對照周期用藥前后血紅蛋白含量和白細胞計數的變化、肝腎功能、凝血功能差異均無統計學意義（P＞0.05）藥物相關不良事件：11/276例次（3.99%），均在停藥觀察或對癥處理后癥狀減輕或消失發熱6例（Ⅲ度2例，Ⅱ度4例）寒戰2例（Ⅱ度）頭暈1例（Ⅰ~Ⅱ度）嘔吐1例（Ⅲ度）白細胞升高1例嚴重不良事件：2例1例卵巢癌患者于對照周期死亡，未應用rhTPO1例NHL-T患者于用藥周期發生Ⅰ型呼吸衰竭提前退出本研究研究者均判定其與rhTPO用藥無關吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.2013年12月，20（6）當前第44頁\共有49頁\編于星期四\10點羅米司亭，Amgen艾曲波帕，GSK關于TPO類似物當前第45頁\共有49頁\編于星期四\10點TPO及類似物的作用機理TPO/rhTPO 羅米司亭 艾曲波帕

非活性型受體 受點 活性型受體細胞膜細胞質信號傳導血小板水平提升當前第46頁\共有49頁\編于星期四\10點關于TPO類似物羅米司亭（Romiplostim,AMG531，Amgen公司）2008年8月FDA批準上市用于難治性且出血危險增加的ITP患者嚴重不良事件有可逆性骨髓網硬蛋白沉積、抗AMG-531的中和性抗體，更長期的安全性和有效性結果尚在進一步觀察中目前尚無腫瘤相關的血小板減少癥的適應癥，有相關研究正在進行艾曲波帕（eltrombopag，Promacta，葛蘭素史克公司）：2008年11月美國FDA批準上市用于難治性ITP潛在風險包括骨髓網狀形成和長期治療骨髓纖