彌散性血管內凝血診斷與治療中山大學附屬第三醫院血液科方志剛彌散性血管內凝血概念彌散性血管內凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC)傳統定義：一般以MullerBerghdus

在1995年論述為準“DIC為一種獲得性綜合征，其特征是血管內凝血導致血管內纖維蛋白形成，在此過程中可伴有繼發性纖溶活化或伴有纖溶受抑制”2001年ISTH/SSCDIC專業委員會提出：DIC是指不同原因所致喪失局限性的血管內凝血激活為特征的獲得性綜合征，其可以來自或引起微血管體系損傷。如果這種損傷嚴重，則可導致多器官功能障礙綜合征。本質：是一種系統和微血管栓塞癥，一種血栓-出血性綜合征。其發生與凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纖溶系統失調有關。彌散性血管內凝血臨床表現因原發病、DIC類型、分期的不同而有較大差異。最常見表現有出血傾向、休克或微循環衰竭、微血管栓塞、微血管病性溶血以及原發病的臨床表現（如感染、腫瘤、病理產科、創傷等）彌散性血管內凝血臨床表現DIC常見出血部位依次是：皮膚、消化道、陰道、口、鼻及泌尿道。DIC出血特點；自發性、多發性出血，部位可遍及全身。DIC時各組織器官栓塞發生率組織器官血栓發生率%皮膚70腦60肺50腎50垂體后葉50腎上腺30心臟20腸系膜20DIC診斷常用分子標志凝血酶調節蛋白（TM）：PreDIC時，TM明顯升高，與正常對照及僅有DIC基礎疾病而無DIC發生傾向者比較有顯著性差異。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）及纖溶酶原活化劑抑制物-1（PAI-1）:均產生于內皮細胞，是診斷PreDIC敏感指標之一。DIC診斷常用分子標志凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早釋放的片段它的存在標志凝血活酶已經形成，凝血酶原的激活已經啟動。約97%PreDIC患者血F1+2升高。纖維蛋白肽A（FPA）：是纖維蛋白原在凝血酶的降解作用下，釋放的第一個肽片段，PreDIC患者FPA顯著升高。DIC診斷常用分子標志可溶性纖維蛋白單體復合物（SFMC）：纖維蛋白單體與FDP結合形成SFMC，SFMC是凝血及纖溶激活的重要標志物。組織因子（TF）及組織因子途徑抑制物（TFPI）：PreDIC時TF顯著升高，但TFPI水平變化不大，故TF/TFPI值增大。DIC診斷常用分子標志凝血酶抗凝血復合物（TAT）：是凝血酶按1：1比例與抗凝血酶結合形成的復合物。是凝血酶生成的早期分子標志。D-二聚體：為交聯纖維蛋白的特異性降解產物。纖溶酶-纖溶酶抑制物（PIC）DIC診斷標準1999年全國第六屆血栓與止血會議標準一般診斷標準1、存在易于引起DIC基礎疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產科、大型手術及創傷等2、有下列2項以上臨床表現：1）多發性出血傾向；2）不易以原發病解釋的微循環衰竭或休克；3）多發性微血管栓塞癥狀、體征；4）抗凝治療有效。DIC診斷標準1999年全國第六屆血栓與止血會議標準一般診斷標準3、實驗室檢查符合下列標準（同時有三項以上異常）：1）PLT＜100×10E9/L或進行性下降；2）纖維蛋白原＜1.5g/L或進行性下降，或＞4.0g/L；3）3P試驗陽性或FDP＞20mg/L或D-二聚體水平升高（陽性）；4）凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態變化或APTT延長10秒以上；5）疑難或其他特殊患者應有下列2項異常：凝血酶原片段1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）或FPA水平升高；SFMC水平升高；PAP水平升高；TF水平增高（陽性）；或TFPI水平下降。DIC診斷標準肝病合并DIC實驗室診斷標準1、PLT＜50×10E9/L或有2項以上血小板活化產物（β血小板球蛋白β-TG、血小板第四因子PF4、TXB2、血小板P選擇素GMP-140）升高。2、纖維蛋白原＜1.0g/L。3、血漿因子Ⅷ：C活性＜50%。4、凝血酶原時間延長5秒以上或呈動態性變化。5、3P試驗陽性或FDP＞60mg/L或D-二聚體水平升高。6、血漿凝血激活分子標志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。DIC診斷標準白血病并發DIC實驗室診斷標準1、PLT＜50×10E9/L或進行性下降或血小板活化、代謝產物水平升高。2、纖維蛋白原＜1.8g/L。3、3P試驗陽性或FDP＞40mg/L或D-二聚體水平升高。4、凝血酶原時間延長3秒以上或進行性延長或APTT延長10秒以上。5、抗凝血酶（AT）活性＜0.6或PC活性降低。6、血漿纖溶酶原PLG：Ag＜200mg/L。7、血漿凝血激活分子標志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。DIC診斷標準基層醫院DIC實驗室診斷參考標準同時有下列3項以上異常：1、PLT＜100×10E9/L或進行性下降；2、纖維蛋白原＜1.5g/L或進行性下降；3、3P試驗陽性或FDP＞20mg/L；4、凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態變化；5、外周血破碎紅細胞比例＞10%；6、紅細胞沉降率＜10mm/h。前DIC診斷標準1、存在易致DIC的基礎疾病。2、有下列1項以上臨床表現：1）皮膚、黏膜栓塞、灶性缺血性壞死及潰瘍形成等；2）原發病的微循環障礙如皮膚蒼白、濕冷、紫紺等；3）不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙；抗凝治療有效。前DIC診斷標準3、有下列3項以上實驗室異常：1）正常操作條件下采集標本易凝固，或PT縮短3秒以上、APTT縮短3秒以上；2）血漿血小板活化產物如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140含量增加；3）凝血激活分子標志水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC；4）抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低；5）血管內皮細胞分子標志物升高：內皮素-1（ET-1）、血栓調節蛋白（TM）。慢性DIC實驗室診斷1、臨床存在易致慢性DIC的基礎疾病，如惡性腫瘤免疫性疾病、慢性腎病及肺部疾病等。2、有下列1項異常：1）反復出現的輕度微血管栓塞癥狀及體征，如皮膚、黏膜的灶性缺血性壞死及潰瘍形成等；2）反復出現的輕度出血傾向；3）原因不明的一過性肺、腎、腦等臟器功能障礙；4）病程超過14天。慢性DIC實驗室診斷3、實驗室檢查符合下列條件：1）血小板黏附或聚集功能或有2項以上血漿血小板活化產物（β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素）水平升高；2）血漿2項以上凝血激活標志物（F1+2、TAT、FPA、SFMC）水平增高；3）3P試驗陽性或FDP＞60mg/L或D-二聚體水平較正常升高（陽性）4倍以上；4）血小板、纖維蛋白原半衰期縮短或轉換速度加快；5）血管內皮細胞分子標志物（ET-1、TM）水平升高。DIC分型病理過程分型：血栓形成為主型、纖溶過程為主型血栓形成為主型纖溶過程為主型病因發病時期臨床特征治療原則多見于感染型DICDIC早、中期皮膚、黏膜壞死、脫落休克、臟器功能衰竭為主抗凝、血小板及凝血因子補充多見于腫瘤型DICDIC后期多發或遲發性出血為主抗纖溶治療DIC分型臨床經過分型：急性型、慢性型急性型慢性型基礎疾病臨床表現病程實驗檢查治療及療效轉歸感染、手術、創傷、病理產科、醫源性因素微循環障礙、臟器功能衰竭多見，早期較輕，中后期嚴重而廣泛7日以內多屬失代償型綜合療法、單獨抗凝可加重出血較兇險腫瘤、變態反應、妊娠過程以輕、中度出血為主要表現，可無微循環障礙及臟器功能衰竭14日以上多屬代償型或超代償型抗凝與抗纖溶聯合治療有效多數可糾正DIC分型根據DIC發生原因可分為：1、產科型DIC，病理以微血栓形成為中心，治療以抗凝和補充療法為主；2、敗血癥型DIC，除抗凝療法外，由于導致凝固異常的主要原因是細胞因子和來自白細胞的炎癥介質，所以用大量AT（應單獨使用）、加貝脂（FOY）等用來治療血管內皮細胞損傷；3、急性白血病型DIC，抗凝和補充療法，在必要期間抗纖溶療法。DIC臨床分期1、臨床前期（前DIC）2、早期（高凝期）3、中期（低凝期）4、晚期（纖溶亢進期）DIC治療DIC治療原則：序貫性、及時性、個體性及動態性主要治療包括：1、去除產生DIC的基礎疾病及誘因；2、阻斷血管內凝血過程；3、恢復正常血小板與血漿凝血因子水平；4、抗纖溶治療；5、溶栓治療；6、對癥及支持治療。近年來傾向序貫方式治療，在前一項治療未獲滿意療效時進行下一項治療。DIC治療方案一、治療原發病及消除誘因原發病的治療是終止DIC病理過程的最關鍵措施，某些誘因存在是促發DIC重要因素，如防治休克、糾正酸中毒、改善缺氧、保護和恢復單核-巨嗜細胞功能可預防DIC發生、發展。DIC治療方案二、抗凝治療是阻斷DIC病理過程最重要的措施之一，其目的在于抑制廣泛性毛細血管內微血栓形成的病理過程，防止血小板和各種凝血因子進一步消耗，為恢復其正常血漿水平、重建正常凝血與抗凝平衡創造條件。抗凝治療一）肝素：最主要的抗凝治療藥物適應癥：1）DIC早期；2）血小板及血漿凝血因子急劇或進行性下降，迅速出現紫癜、瘀斑及其他部位的出血傾向；3）明顯多發性栓塞現象；4）頑固性休克伴有其他循環衰竭癥狀和體征，常規抗休克治療效果不佳。對于感染性DIC、重癥肝病所致的DIC及新生兒DIC時肝素使用目前仍存在爭議，但感染性DIC在足量使用抗生素條件下，肝素有一定療效。抗凝治療低分子肝素用法預防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，療程5-10天或更長；治療：每日200IU/kg，分二次皮下注射，用藥間隔時間8-12小時，療程5-8天。抗凝治療肝素有效指針：1、出血停止或逐步減輕；2、休克改善或糾正；3、尿量明顯增加4、血小板、凝血因子恢復較慢，且受相關因子補充治療影響，難以作為療效檢測指標評價。肝素過量處理主要是靜脈注射或滴注魚精蛋白，1mg魚精蛋白可中和100U（1mg）標準肝素。抗凝治療二）抗凝血酶（AT）用法：首劑40-80/kg.d，靜脈注射，以后逐日遞減，療程5-7天。但國外三期臨床試驗證實本品對DIC治療無效。抗凝治療三）活化蛋白C（APC）機制：1）抗凝作用，抑制病理凝血反應，防止血栓形成；2）抗炎作用，抑制單核細胞分泌TNF、IL-6，下調TF的生成及釋放；3）增強纖溶活性；4）其他，粒細胞與內皮黏附抑制、信號轉導及基因轉錄。抗凝治療活化蛋白C（APC）使用方法：12-18ug/kg.h或24-30ug/kg.h持續靜滴4天。適應癥：1）DIC早、中期；2）嚴重膿毒血癥（有休克、二個臟器以上功能障礙及出、凝血異常），腦膜炎球菌腦膜炎可常規使用。禁忌癥：活動性臟器出血、血小板＜30×10E9/L。抗凝治療四）水蛭素為強力凝血酶抑制劑。主要用于急性DIC，特別是其早期，或血栓形成為主型DIC患者。用法：5ug/kg.h，持續靜滴，療程4-8日。抗凝治療五）其他抗凝新藥1、DX90650：為特異性因子Xa抑制物，參考劑量：10-100ug/kg，口服，每日2-3次。2、單磷酸磷脂A：可顯著降低內毒素誘發DIC的發生率及嚴重程度；參考計量5mg/kg，靜脈滴注，1-2次/天。3、Nafmestat

Mesilate(NM):為人工合成的蛋白酶抑制劑，主要作用于外凝系統，降低Ⅶa活性介導因子Ⅹa活化。抗凝治療抗血小板藥物血小板聚集及伴隨的釋放反應在血栓形成中具有重要作用，在DIC治療中，抑制血小板聚集、活化及血小板促凝因子的釋放具有重要意義。主要制劑：低分子右旋糖酐、雙嘧達莫、阿司匹林、苯磺唑酮、噻氯匹定、前列腺素I2等。DIC治療方案二、補充血小板及凝血因子DIC患者血小板和凝血因子的補充應在充分抗凝治療基礎上進行。主要制劑1、新鮮全血：可提供血小板和去除組織因子、鈣離子以外的全部凝血因子。在心功能允許條件下一次輸血800-1500ml。為避免因輸血小板和凝血因子再次誘發或加重DIC，可在輸血同時每毫升血（其他血制品一樣）加入5-10U標準肝素，并計入全天肝素治療總量，稱“肝素化血液制品輸住”。補充血小板及凝血因子2、新鮮血漿：研究發現45分鐘內輸入1000ml可使血小板生至約50×10E9/L，因子Ⅷ濃度由20%提高至100%，纖維蛋白原提高至1.0g/L以上。3、纖維蛋白原：適用于急性DIC有明顯低纖維蛋白原血癥或出血極為嚴重者。首劑2-4g，使血漿纖維蛋白原含量達到1.0g/L以上為度。補充血小板及凝血因子4、血小板PLT＜20×10E9/L，疑有顱內出血或臨床有廣泛而嚴重的臟器出血的DIC患者。5、其他凝血因子制劑：1）凝血酶原復合物（PCC），劑量20-40U/kg，每次以5%GS稀釋，要求30分鐘內靜脈滴注完畢，每日1-2次。2）因子ⅧC濃縮劑，每次20-40U/kg，以緩沖液稀釋，20分鐘內靜脈滴注完畢，每日1次。3）維生素K，在亞急性和慢性DIC作為一種輔助性凝血因子補充劑。DIC治療方案三、纖溶抑制物一）適應癥：1）DIC病因及誘發因素已經去除或基本控制，已行有效抗凝治療和補充血小板、凝血因子，出血仍難控制；2）纖溶亢進為主型DIC；3）DIC后期，纖溶亢進已成為DIC主要病理過程和再發性出血或出血加重的主要原因；4）DIC時，纖溶實驗指標證實有明顯繼發性纖溶亢進。纖溶抑制物二）主要制劑1、氨基己酸（EACA）2、抗纖溶芳酸（PAMBA）3、氨甲環酸（止血環酸）4、抑肽酶DIC治療方案四、溶栓治療試驗探索階段，有認為，DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治療適應證。適應證：1、血栓形成為主型DIC，經前述治療未能有效糾正者；2、DIC后期，凝血和纖溶過程已基本終止，而臟器功能恢復緩慢或欠佳者；3、有明顯血栓栓塞或輔助檢查證實者。溶栓治療溶栓治療制劑：1、尿激酶（UK）2、單鏈尿激酶（scu-PA）3、t-PA4、乙酰化纖溶酶原-鏈激酶復合物DIC難治原因分析1、對DIC發病機制的認識有待深入；2、病