藥物代謝動力學(pharmacokinetics)簡稱藥動學，研究藥物在體內的變化規律。

體內過程速率過程意義指導合理用藥;間接反映藥效;指導新藥研發。當前第1頁\共有107頁\編于星期五\20點新藥臨床試驗失敗的原因：早期階段進行藥動學評估篩選。當前第2頁\共有107頁\編于星期五\20點藥物代謝動力學體內過程當前第3頁\共有107頁\編于星期五\20點組織貯存庫游離結合藥物的體內過程游離型藥物體循環結合型藥物代謝物作用部位“受體”結合游離連續、同步給藥部位藥物生物轉化體外吸收Absorbtion分布Distribution代謝Metabolism排泄ExcretionADME系統轉運=A+D+E轉化=M消除=M+E當前第4頁\共有107頁\編于星期五\20點體內過程一、藥物的跨膜轉運二、藥物的吸收三、藥物的分布及影響因素四、藥物的代謝五、藥物的排泄當前第5頁\共有107頁\編于星期五\20點第一節藥物分子的跨膜轉運親水端疏水端內在蛋白表在蛋白可能的跨膜轉運方式？微孔當前第6頁\共有107頁\編于星期五\20點當前第7頁\共有107頁\編于星期五\20點藥物通過細胞膜的方式根據是否需要載體分：非載體轉運

簡單擴散濾過載體轉運主動轉運易化擴散當前第8頁\共有107頁\編于星期五\20點簡單擴散最常見最重要屬被動轉運“被動擴散”特點：非極性/脂溶性藥物“脂溶擴散”順濃度差、不耗能、無需載體、無競爭性抑制影響因素：濃度差、理化性質（溶解度、解離度）弱酸/堿性藥物非解離型和解離型當前第9頁\共有107頁\編于星期五\20點解離度與跨膜轉運弱酸性藥物弱堿性藥物HA

?H++A-HA

?H++A-B+H+?BH+B+H+?BH+非解離型跨膜轉運解離型離子障解離度影響跨膜轉運！當前第10頁\共有107頁\編于星期五\20點解離度計算Handerson–Hasselbalch公式B+H+?BH+Ka=pKa=pH+lglg=pKa–pH

=10pKa–pH[BH+][B][H+][B][BH+][BH+][B][BH+][B][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA]HA?H++A-Ka=pKa=pH+lg lg=pH–pKa

=10pH–pKa[A-][HA]弱酸性藥物弱堿性藥物當前第11頁\共有107頁\編于星期五\20點體液pH值對弱酸/堿性藥物解離的影響酸性（HA）50100分子型藥物濃度（%）-3-2-10123低pH高pH堿性（B）pH-pKa當前第12頁\共有107頁\編于星期五\20點體液pH值對弱酸/堿性藥物解離的影響pH→解離度弱酸性藥物pKa=5.4在血漿pH=7.4中解離程度如何？在胃液(pH=2.4，pH=6.4)中解離程度如何？pH變化范圍大的組織器官對藥物體內過程影響大！當前第13頁\共有107頁\編于星期五\20點藥物通過細胞膜的方式根據是否需要載體分：非載體轉運

簡單擴散濾過載體轉運主動轉運易化擴散當前第14頁\共有107頁\編于星期五\20點濾過小分子的水溶性藥物(水溶擴散)屬被動轉運無競爭性抑制當前第15頁\共有107頁\編于星期五\20點藥物通過細胞膜的方式根據是否需要載體分：非載體轉運

簡單擴散濾過載體轉運主動轉運易化擴散當前第16頁\共有107頁\編于星期五\20點載體轉運特點選擇性飽和性競爭性競爭性抑制主動轉運耗能易化擴散不耗能被動轉運加快轉運速率當前第17頁\共有107頁\編于星期五\20點小結藥物通過細胞膜的方式簡單擴散濾過主動轉運易化擴散當前第18頁\共有107頁\編于星期五\20點影響藥物通透細胞膜的因素共性：1.速度∝膜面積2.速度∝血流量簡單擴散：

通透量(單位時間分子數)當前第19頁\共有107頁\編于星期五\20點第二節藥物的體內過程一、吸收（Absorption）用藥部位→血循環不是所有藥物都有吸收過程；能被吸收的藥物才可能發揮全身作用；不同給藥途徑有不同的吸收過程和特點。當前第20頁\共有107頁\編于星期五\20點常見給藥途徑注射(IV)吸入口服、舌下經皮給藥直腸局部注射(SC,IM)當前第21頁\共有107頁\編于星期五\20點1.口服當前第22頁\共有107頁\編于星期五\20點1.口服最常用優點：①方便；②吸收優勢。缺點：①影響吸收的因素多藥物崩解度；胃腸液pH值；吸收表面積；胃腸蠕動功能；局部血流量；食物等②首過消除（首關效應）當前第23頁\共有107頁\編于星期五\20點胃腸液pH值影響吸收胃液pH:1.5～7.0腸液pH:4.8～8.2胃液腸液血液弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物弱堿性藥物pH當前第24頁\共有107頁\編于星期五\20點1.口服最常用優點：①方便；②吸收優勢。缺點：①影響吸收的因素多藥物崩解度；胃腸液pH值；吸收表面積；胃腸蠕動功能；局部血流量；食物等②首過消除（首關效應）當前第25頁\共有107頁\編于星期五\20點首過消除當前第26頁\共有107頁\編于星期五\20點藥物的吸收2.舌下和直腸給藥3.肌內和皮下給藥4.血管內給藥5.經皮給藥6.吸入給藥

當前第27頁\共有107頁\編于星期五\20點6.吸入當前第28頁\共有107頁\編于星期五\20點小結吸收局部作用/全身作用；不同給藥途徑吸收速度、程度不同；ip>吸入>舌下>直腸>im>sc>po>皮膚Cmax;Tmax;生物利用度;AUC當前第29頁\共有107頁\編于星期五\20點二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、細胞內外液的pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障當前第30頁\共有107頁\編于星期五\20點1.血漿蛋白影響結合型?游離型藥理特性生化特性意義當前第31頁\共有107頁\編于星期五\20點1.血漿蛋白對分布的影響甲藥乙藥單用甲藥甲、乙藥合用當前第32頁\共有107頁\編于星期五\20點1.血漿蛋白對分布的影響兩種藥物競爭置換臨床意義血漿蛋白結合率高分布容積小消除慢治療指數低當前第33頁\共有107頁\編于星期五\20點二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、細胞內外液的pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障當前第34頁\共有107頁\編于星期五\20點2.器官血流量對分布的影響當前第35頁\共有107頁\編于星期五\20點例器官血流量對分布的影響當前第36頁\共有107頁\編于星期五\20點二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、體液pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障當前第37頁\共有107頁\編于星期五\20點3.藥物與組織的親和力對分布的影響特殊親和力可逆貯存不可逆毒性藥物組織碘甲狀腺鈣骨骼氯喹肝灰黃霉素角質蛋白當前第38頁\共有107頁\編于星期五\20點二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、體液pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障當前第39頁\共有107頁\編于星期五\20點體液pH值對分布的影響血液胞內7.0弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物弱堿性藥物pH當前第40頁\共有107頁\編于星期五\20點二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、體液pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障當前第41頁\共有107頁\編于星期五\20點特殊屏障血腦屏障(Blood-BrianBarrier)血-腦血-腦脊液腦脊液-腦當前第42頁\共有107頁\編于星期五\20點特殊屏障血腦屏障(Blood-BrianBarrier－BBB)血眼屏障(Blood-eye-barrier)胎盤屏障(placentalbarrier)當前第43頁\共有107頁\編于星期五\20點小結藥物的分布和影響因素分布再分布不均勻分布血藥濃度－靶器官的藥物濃度－藥效強弱當前第44頁\共有107頁\編于星期五\20點三、藥物的代謝（生物轉化）意義部位主要：肝臟（微粒體）其次：腸、腎、肺代謝時相I相：氧化還原水解II相：結合極性增加當前第45頁\共有107頁\編于星期五\20點藥物代謝酶細胞內細胞膜血漿微粒體酶系非微粒體酶系微粒體混合功能氧化酶系統藥物代謝酶血紅蛋白類黃素蛋白類磷脂類細胞色素P450，簡稱P450或CYP當前第46頁\共有107頁\編于星期五\20點總反應式：RH2+NADPH+O2→RHOH+H2O+NADPCPY的分類CYP3A4家族亞家族同工酶細胞色素P450當前第47頁\共有107頁\編于星期五\20點CytochromeP450IsoformsShimadaTetal.JPharmacolExpTher1994;270(1):414.CYP3A4/5CYP2D6CYP2CCYP1A2CYP2E1RelativeImportanceof

P450sinDrugMetabolismCYP3ACYP2CCYP1A2CYP2E1?CYP2D6RelativeQuantities

ofP450sinLiverCYP3A4/5討論p12表2-1當前第48頁\共有107頁\編于星期五\20點P12表2-1重要的CYP酶的代謝藥物酶代謝藥物CYP1A2咖啡因、對乙酰氨基酚、非那西丁、安替比林、他克林、茶堿、他莫西芬、R-華法林、維拉帕米、普羅帕酮、昂丹司瓊、阿米替林、氯氮平、氯米帕明CYP2A6香豆素、煙堿CYP2C9甲苯磺丁脲、格列吡嗪、海索比妥、苯妥英、美芬妥因、三甲雙酮、S-華法林、雙氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、替尼酸、托拉塞米、磺胺異噁唑、依貝沙坦、洛沙坦CYP2C19S-美芬妥因、地西泮、西酞普蘭、氯米帕明、R-華法林、噴他脒、普萘洛爾、奧美拉唑、潘托拉唑、蘭索拉唑、萘普生、環磷酰胺、吲哚美辛CYP2D6右美沙芬、可待因、地昔帕明、氯米帕明、丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀、氟哌啶醇、去甲替林、奮乃靜、硫利達嗪、氟卡尼、異喹胍、美托洛爾、丁呋洛爾、噻嗎洛爾、卡維地洛、司巴丁、美西律、普羅帕酮CYP2E1氯唑沙宗、對乙酰氨基酚、咖啡因、乙醇、氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、茶堿CYP3A4睪酮、黃體酮、孕二烯酮、炔雌醇、他莫西芬、氫化可的松、紅霉素、克拉霉素、氨苯砜、環孢素、英地那韋、利托那韋、可待因、地西泮、咪達唑侖、阿普唑侖、洛伐他汀、卡馬西平、非洛地平、硝苯地平、尼群地平、維拉帕米、奎尼丁、利多卡因、胺碘酮、地爾硫卓、地高辛、奧美拉唑、華法林、對乙酰氨基酚、特非那定、氯苯那敏、醋竹桃霉素當前第49頁\共有107頁\編于星期五\20點藥物代謝酶的誘導與抑制酶誘導/抑制劑酶誘導自身誘導酶抑制當前第50頁\共有107頁\編于星期五\20點酶誘導與酶抑制A.誘導B.抑制當前第51頁\共有107頁\編于星期五\20點當前第52頁\共有107頁\編于星期五\20點例誘導劑苯巴比妥對雙香豆素的影響當前第53頁\共有107頁\編于星期五\20點例抑制劑氯霉素對他藥代謝的影響當前第54頁\共有107頁\編于星期五\20點四、藥物的排泄腎臟排泄消化道排泄呼吸道排泄腺體排泄 當前第55頁\共有107頁\編于星期五\20點腎臟排泄B.腎小球濾過C.主動分泌D.重吸收當前第56頁\共有107頁\編于星期五\20點腎臟排泄及其影響因素腎臟排泄

腎小球濾過腎小管重吸收腎小管主動分泌影響因素

1.尿pH，藥物pKa2.轉運載體競爭抑制3.腎功能當前第57頁\共有107頁\編于星期五\20點尿液pH值對弱酸堿性藥物重吸收的影響酸化尿液促進弱堿性藥物排泄！堿化尿液促進弱酸性藥物排泄！當前第58頁\共有107頁\編于星期五\20點轉運載體對弱酸堿性藥物主動分泌的影響競爭性抑制當前第59頁\共有107頁\編于星期五\20點ATS——酸性藥物轉運系統青霉素丙磺舒青霉素--ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒--ATSATS青霉素血液側

腎小管細胞

管腔側例丙磺舒對青霉素排泄的影響當前第60頁\共有107頁\編于星期五\20點例丙磺舒對阿莫西林排泄的影響單用阿莫西林丙磺舒+阿莫西林單用合用阿莫西林腎清除率當前第61頁\共有107頁\編于星期五\20點其他排泄途徑膽道排泄

肝腸循環（hepatoenteralcirculation）乳汁排泄（堿性藥）呼吸道等排泄當前第62頁\共有107頁\編于星期五\20點思考與討論當前第63頁\共有107頁\編于星期五\20點思考題1.以下關于體內過程描述正確的是：A+D+M+E轉運+轉化A+D+消除2.藥物的跨膜轉運方式有哪些？其中最重要的是何種？影響其轉運因素有哪些？3.機體pH值改變對藥物體內過程有何影響？√√√當前第64頁\共有107頁\編于星期五\20點4.某高分子量藥物，高極性、高解離度，是否可能用于腦膜炎治療？為什么？5.某一弱酸性藥物，pKa=4.4，當尿液pH為5.4，血中pH為7.4時，血中藥物總濃度是尿中藥物總濃度的多少倍？當前第65頁\共有107頁\編于星期五\20點藥物代謝動力學速率過程福建醫科大學藥理學系楊漸當前第66頁\共有107頁\編于星期五\20點介紹內容一、速率過程（補充）二、藥-時曲線三、消除速率類型四、藥動學模型五、藥動學參數計算及其意義六、多次用藥當前第67頁\共有107頁\編于星期五\20點速率過程藥物在不同器官、組織、體液間的濃度隨時間變化而變化的動態過程，稱為藥物動力學過程或速率過程。意義研究過程：測定血藥濃度，繪制曲線→選配模型→建立數學方程→計算藥動學參數當前第68頁\共有107頁\編于星期五\20點一、血藥濃度-時間曲線（P27）以藥物濃度（或對數濃度）為縱坐標，以時間為橫坐標繪制曲線圖，稱為藥物濃度時間曲線（concentration-timecurve),簡稱藥時曲線、濃時曲線或時量曲線。血液尿液唾液當前第69頁\共有107頁\編于星期五\20點藥時曲線以非血管內給藥的藥時曲線為例當前第70頁\共有107頁\編于星期五\20點當前第71頁\共有107頁\編于星期五\20點藥時曲線AUC：(areaundercurve)藥時曲線下所覆蓋的面積，反映一段時間內藥物吸收入血的相對累積量。Cmax；tmax；治療窗當前第72頁\共有107頁\編于星期五\20點不同給藥途徑與藥時曲線當前第73頁\共有107頁\編于星期五\20點二、消除速率類型(P27)dC/dt=-kCn一級消除動力學n=1dC/dt=-kC零級消除動力學n=0dC/dt=-k混合消除動力學k：消除速率常數當前第74頁\共有107頁\編于星期五\20點一級消除動力學dC/dt=-kCnn=1dC/dt=-keCCt=C0e-ketlgCt=lgC0–(ke/2.303)t線性動力學y=a+bxa=lgC0,b=

–(ke/2.303)C0=10a，ke=

–2.303bCTlgCT恒比當前第75頁\共有107頁\編于星期五\20點消除速率常數（Ke）定義：單位時間內消除藥物的分數。是體內各種途徑消除藥物的總和。

如0.18/h，表示每小時消除前一個小時末體內剩余藥量的18%。意義：反映藥物在體內消除的快慢。影響因素：藥物理化性質、消除器官功能√藥物劑量、劑型×當前第76頁\共有107頁\編于星期五\20點消除半衰期(halflife,t1/2)：

指血漿藥物濃度下降一半所需的時間。反映機體消除藥物能力與藥物消除速度。一級動力學t1/2？Ct=C0e-ket當Ct=1/2C0，t為t1/2t1/2=0.693/ke消除半衰期(P30)當前第77頁\共有107頁\編于星期五\20點半衰期與體內藥量某藥按一級動力學消除，半衰期為10秒，病人靜脈注射32mg，問注射1h后病人體內藥量有多少？當前第78頁\共有107頁\編于星期五\20點時間體內藥量0sec32mg10sec16mg20sec8mg30sec4mg40sec2mg50sec1mg60sec0.5mgt0C0t1/250%C02t1/225%C03t1/212.5%C04t1/26.25%C05t1/23.13%C06t1/21.56%C050%C075%C087.5%C093.8%C096.9%C098.4%C0清除量按一級動力學消除的藥物，經5個t1/2基本從體內消除！當前第79頁\共有107頁\編于星期五\20點半衰期與累積藥量每隔一個t1/2給病人靜脈注射100mg藥物，該藥符合一級動力學規律，問注射6t1/2后病人體內藥量有多少？當前第80頁\共有107頁\編于星期五\20點時間體內藥量t0100mgt1/250mg2t1/275mg3t1/287.5mg4t1/293.75mg5t1/296.9mg6t1/298.45mg+100mg150mg175mg187.5mg193.8mg196.9mg+100mg+100mg+100mg+100mg50%C075%C087.5%C093.8%C096.9%C098.4%C0累積藥量當前第81頁\共有107頁\編于星期五\20點半衰期與累積劑量1234567血漿藥物濃度第n個t1/2初始劑量第n個t1/2末血漿藥物濃度t50%75.5%87.5%93.8%96.9%98.4%99.2%C0當前第82頁\共有107頁\編于星期五\20點半衰期與累積劑量

按一級動力學消除的藥物，按固定劑量、固定時間間隔給藥，經5個t1/2基本達穩態血藥濃度。當前第83頁\共有107頁\編于星期五\20點一級消除動力學Ct=C0e-ketlgCt=lgC0–(ke/2.303)tt1/2=0.693/ke當前第84頁\共有107頁\編于星期五\20點零級消除動力學dC/dt=-kCnn=0dC/dt=-k0Ct=C0-k0t(y=a+bx)非線性動力學當Ct=1/2C0,t為t?t?=0.5C0/k0CTTlgC恒量當前第85頁\共有107頁\編于星期五\20點半衰期與體內藥量123456789101112t1/2t1/2t低劑量高劑量C當前第86頁\共有107頁\編于星期五\20點半衰期與累積藥量12345678tC當前第87頁\共有107頁\編于星期五\20點混合消除動力學米-曼氏方程Vmax：最大消除速率；Km：米氏常數（最大速率一半時候的藥物濃度）當轉運能力遠高于藥物濃度時，km》C，dC/dt=VmaxC/km=

keC當C》

km時

dC/dt=Vmax當前第88頁\共有107頁\編于星期五\20點混合消除動力學當前第89頁\共有107頁\編于星期五\20點思考題試比較一級動力學和零級動力學特點。當前第90頁\共有107頁\編于星期五\20點一級動力學vs零級動力學零級動力學

1、單位時間內恒量消除2、血漿藥物算術濃度－時間曲線是一條直線3、半衰期不是一個常數4、反復給藥后，理論上沒有穩態濃度，易形成蓄積中毒一級動力學1、單位時間內恒比消除2、血漿藥物對數濃度－時間曲線是一條直線3、半衰期是常數4、一次給藥后，藥物經過5t1／2基本從體內消除；若按恒定速度給藥，5t1／2穩態濃度當前第91頁\共有107頁\編于星期五\20點半衰期t1/2一級t?=0.693/ke零級t?=0.5C0/k0

半衰期的意義1.反映機體消除藥物能力與藥物消除速度；2.指導設計給藥方案：一級動力學確定給藥間隔時間；預測達到穩態血藥濃度與基本從體內消除的時間；肝腎功能不良者t?↑；

警惕零級消除。當前第92頁\共有107頁\編于星期五\20點3.藥物分類的依據。按t1/2長短不同分：超短效t1/2≤1h短效1~4h中效4~8h長效8~24h超長效t1/2＞24h當前第93頁\共有107頁\編于星期五\20點三、藥動學模型藥動學模型房室模型生理藥代動力學模型藥動學-藥效學組合模型統計矩房室模型概念:抽象的表達方式，根據體內轉運速率是否一致進行劃分開放性一室模型開放性二室模型當前第94頁\共有107頁\編于星期五\20點一室模型與二室模型一室模型二室模型當前第95頁\共有107頁\編于星期五\20點中央室(C)k12k21當前第96頁\共有107頁\編于星期五\20點ct=Ae-t+Be-tct=c0e-kt當前第97頁\共有107頁\編于星期五\20點四、藥動學參數計算及其意義1.Css和Tmax2.AUC=∫0∞Cdt=A/α+B/β3.生物利用度(bioavailability,F)