穩心顆粒治療心律共識失常專家最終版演示文稿當前第1頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒治療心律共識失常專家最終版當前第2頁\共有44頁\編于星期四\6點共識起草專家郭繼鴻(北京大學人民醫院)楊杰孚（衛生部北京醫院）顧復生（首都醫科大學附屬北京友誼醫院）昃峰（北京大學人民醫院）郭靜萱（國家藥品監督管理局藥品評審專家）丁燕生（北京大學第一醫院）楊新春（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）邢雁偉（廣安門中醫院）吳林（北京大學第一醫院）張海澄（北京大學人民醫院）張萍（北京大學第三醫院）周玉萍（中國中醫科學院廣安門醫院）魯衛星（北京中醫藥大學東直門醫院）劉紅旭（北京中醫醫院）當前第3頁\共有44頁\編于星期四\6點序言藥物治療心律失常近20年來，先后證明I、III類藥物在有效治療心律失常的同時，發現增加死亡率，尖端扭轉型室速等副作用。穩心顆粒問世近30年以來，治療心律失常有較好的療效，且安全，副作用小。在治療機制方面，明確的中醫中藥理論基礎，在現代心臟及細胞電生理的研究取得了滿意成果。為更好的臨床應用及穩心顆粒深入研究，由中國心律學會、中國中西醫結合腦心同治委員會相關專家達成共識，撰寫了并發表了穩心顆粒治療心律失常專家共識。當前第4頁\共有44頁\編于星期四\6點共識包括一、穩心顆粒的藥效作用及毒理學二、穩心顆粒的作用機制三、穩心顆粒的臨床應用四、穩心顆粒的用藥方法當前第5頁\共有44頁\編于星期四\6點一、中醫臨床研究

（80年代初-1996）當前第6頁\共有44頁\編于星期四\6點組方及中醫理論應用中醫理論的篩選1987年由中國中醫科學院借鑒古方“心動悸，脈結代，炙甘草湯主之”，以調節機體氣血，穩定心悸之法，益氣寧心，活血復脈，并注意虛實兼顧，同時結合多年的臨床經驗，反復篩選研制而成的臨床驗方，即穩心顆粒，同時列為中國中醫科學院科研課題穩心顆粒的組方

黨參、黃精、三七、琥珀、甘松

當前第7頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒組方科學心悸不寧，氣短乏力，頭暈心煩，胸悶胸痛當前第8頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒研究發展史1991年

穩心顆粒被列為國家“八五”科技攻關課題，在80年代的研究基礎上加快了穩心顆粒現代專利中藥的研究歷程；1992年

穩心顆粒榮獲“中國中醫科學院科技進步獎”；1998年

穩心顆粒被列入《國家基本藥物目錄》；2000年

穩心顆粒被列入《國家醫療保險藥物目錄》；同年穩心顆粒受批準成為國家中藥保護品種；當前第9頁\共有44頁\編于星期四\6點二、臨床與基礎研究

（2004-2010年）

預防實驗性心律失常

膜片鉗離子通道作用的研究

當前第10頁\共有44頁\編于星期四\6點研究結果顯示:

穩心顆粒對藥物所致大鼠心律失常有明顯的作用。能明顯延遲烏頭堿、腎上腺素所致的心律失常的開始時間．并能顯著縮短烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發的心律失常的持續時間。——中國中醫研究院廣安門醫院王彥云任德麟鄭君穩心顆粒抗實驗性心律失常作用研究研究一：穩心顆粒對烏頭堿誘發的大鼠心律失常的作用研究二：穩心顆粒對氯化鋇引起的大鼠心律失常的作用研究三：穩心顆粒對腎上腺素引起大鼠心律失常的改善作用穩心顆粒抗實驗性心律失常作用研究當前第11頁\共有44頁\編于星期四\6點不同濃度的甘松對兔心室肌細胞鈉電流的阻滯作用

a.對照組b.5g/Lc.10g/L穩心顆粒作用的離子機制不同濃度甘松對兔心室肌細胞鈣電流的影響

a.對照組b.5g/Lc.10g/L對心室肌細胞延遲整流鉀電流Ik的影響

當前第12頁\共有44頁\編于星期四\6點結論穩心顆粒對烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素引發的心律失常有明顯的預防作用，給藥后心律失常出現的時間推遲，心律失常持續的時間明顯縮短。

穩心顆粒對心肌細胞膜的鈉、鉀、鈣離子通道均有明顯的劑量依賴性的抑制作用，屬于一種廣譜抗心律失常的藥物，兼有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物的作用。當前第13頁\共有44頁\編于星期四\6點三、穩心顆粒循證研究（2010-2012）當前第14頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒循證臨床試驗方案研究目的：進一步評價步長穩心顆粒治療心律失常（房性早搏、室性早搏）的安全性和有效性。研究設計：多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照優效性設計，競爭性入組。（全國60余家醫院）樣本量：共2400例

房性早搏穩心顆粒組：600例安慰劑組：600例室性早搏穩心顆粒組：600例安慰劑組：600例試驗療程：4周。用藥方法：試驗組：服用穩心顆粒，

每次1包（9g），每日3次；對照組：服用安慰劑，每次1包（9g），每日3次。當前第15頁\共有44頁\編于星期四\6點注：FAS分析和PPS分析的結果均表明：經Wilcoxon檢驗，室性早搏次數療效分布，穩心顆粒組和安慰劑組組間差異均有統計學意義(P＜0.05)。

穩心顆粒對室早、房早24小時動態心電圖

有效率改善非常明顯（PPS）當前第16頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒對癥狀改善非常明顯注：穩心顆粒組與安慰劑組用藥后的評分均比用藥前降低，經配對t檢驗，差異均有統計學意義(P＜0.001)，用藥后及前后差值組間差異均有統計學意義(P＜0.05)。當前第17頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒循證臨床試驗結論當前第18頁\共有44頁\編于星期四\6點四、國際穩心顆粒的最新研究

（2005-2013）當前第19頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒的研究機構當前第20頁\共有44頁\編于星期四\6點CharlesAntzelevitch醫學博士，FACC，FAHA，FHRSMMRL（共濟會醫學研究實驗室）的執行董事，研究所主任，首席教授（GordonK.Moe學者）紐約州立大學健康科學中心藥理學教授發表論文350多篇，并著有4部專著《PacingandClinicalElectrophysiology》（起搏與臨床電生理學）副主編，美國《循環》、《心律》、《心血管電生理》等雜志編委國際公認的心臟電生理學領域、心律失常尤其是遺傳性心律失常領域的學術權威當前第21頁\共有44頁\編于星期四\6點嚴干新教授簡介醫學博士，FACC。世界著名心臟病及電生理學家,美國MainLineHealth心臟中心基礎研究主任，美國Lankenau醫學研究所教授嚴干新教授首創了冠狀動脈灌注楔形組織塊技術，對研究心律失常發生機制具有杰出貢獻他的心電生理研究成果被寫入美國醫科大學教材，成為心臟科醫生必須掌握的知識，他被美國心臟學界稱為心臟電生理領域的巨人。嚴干新教授當前第22頁\共有44頁\編于星期四\6點第一項研究

穩心顆粒抑制晚鈉電流當前第23頁\共有44頁\編于星期四\6點 心室肥厚,心室衰竭,心肌缺血等使晚(Late)鈉電流增強

晚(Late)鈉電流增強的有害作用1.內質網(SR)鈣超負荷會發生自發性鈣釋放進而引起鈉鈣交換(內向電流):遲后除極(DAD)2.晚(Late)鈉電流增強本身可使動作電位復極延長:早后除極(EAD)

3.細胞內鈣調節異常可產生交替T波穩心顆粒對晚鈉電流的抑制作用當前第24頁\共有44頁\編于星期四\6點動物模型穩心顆粒電生理實驗觀察抑制晚鈉電流T波的電交替減少早后除極減少遲后除極減少減少惡性室性心律失常的發生穩心顆粒對晚鈉電流的抑制作用當前第25頁\共有44頁\編于星期四\6點第二項研究

穩心顆粒對房顫的治療和預防作用當前第26頁\共有44頁\編于星期四\6點臨床上導致死亡率增加2倍致殘率(腦卒中)增加5-7倍降低患者心臟功能，增加了住院率，降低生活質量穩心顆粒對房顫的治療和預防作用當前第27頁\共有44頁\編于星期四\6點心房選擇性鈉快鈉通道阻滯劑的研究中，目前發現了8個藥物：穩心顆粒作為中藥，選擇性僅次于抗心律失常王牌西藥胺碘酮，遠遠優于心律平與利多卡因。當前第28頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒高選擇性表現在

經研究表明，穩心顆粒的選擇性表現在以下幾個方面：①不應期延長：心房大于心室②傳導性：心房大于心室③興奮性：心房大于心室④動作電位時程：心房小于心室。

正是以上三個延長及一個縮短，證明穩心顆粒有較強的心房選擇性，使復極后不應期大大延長，治療作用強，副作用較小。當前第29頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒終止和預防持續性房顫圖1.穩心顆粒(5克/升)可有效終止乙酰膽堿（Ach）介導的持續性房顫，并預防其被再次誘發。圖中所示為心電圖和動作電位記錄圖。（1）上圖：單用乙酰膽堿時誘導的持續性心房顫動（AF）；（2）左下圖：穩心顆粒終止乙酰膽堿（Ach）介導的持續性房顫；（3）右下圖：共同灌注乙酰膽堿和穩心顆粒時，快速起搏不能誘發房顫。當前第30頁\共有44頁\編于星期四\6點2012穩心顆粒作用機制新突破

——選擇性心房鈉電流抑制作用穩心顆粒選擇性抑制心房鈉電流可有效抑制房顫HeartRhythm（心律）2012,9(1):125-131IF（影響因子）：4.246當前第31頁\共有44頁\編于星期四\6點結論

穩心顆粒的浸出液能明顯產生心肌復極后不應期，而且該作用具有心房選擇性。進一步研究證實，對乙酰膽堿誘發的動物房顫模型，穩心顆粒有明顯預防和終止房顫的作用。

當前第32頁\共有44頁\編于星期四\6點第三項研究

穩心顆粒對于Brugada綜合癥-遺傳性

心律失常的治療與預防

當前第33頁\共有44頁\編于星期四\6點易發生猝死，而且具有明顯的遺傳性分布特點為主要集中于東南亞和我國的南方男性發病特別多，男女發病比率約為10:1，原因可能與人體內的睪丸素水平的增高和作用的增強有關。Brugada綜合癥猝死的年齡大概在20-40歲之間常常是發生在夜間和人休息的時候，所以使猝死防不勝防。西班牙的Brugada三兄弟提出的一個綜合癥，該綜合癥的特點為，其心電圖有一個三聯征的表現。易引發二項折返和多形性室速。當前第34頁\共有44頁\編于星期四\6點治療靶點Ito電流Brugada綜合癥并無很好的預防方式。除了給病人安裝體內除顫器（ICD）以外，沒有很好的藥物治療手段。但是Antzelevitch的研究顯示，穩心顆粒對于心肌細胞的Ito電流有抑制作用，Ito電流是一種鉀電流，其增強能引發Brugada綜合癥。當前第35頁\共有44頁\編于星期四\6點Ito電流刺激NS5806WW5g/l低劑量WW10g/l高劑量研究對象：采用冠狀動脈灌注犬右心室楔形組織塊，記錄通過心外膜和心內膜動作電位及跨壁心電圖進行研究。制備模型：選用Ito激動劑NS5806（10-15μM）藥理性制備Brugada綜合征模型，模型成功的標準是，心電圖三聯征；給予電刺激，可以在13/19只標本中誘發2相折返（P2R），在11/19只標本中誘發多型性室速（pVT）。當前第36頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒10g/L可100%抑制模型標本的2相折返

和多型性室速圖5.穩心顆粒（10g/L）抑制NS5806引起的BrS綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動脈灌注右心室外膜側二個位點、內膜側一個位點的跨膜動作電位，下圖為跨壁心電圖記錄。A：對照。B：瞬間外向K通道激動劑NS5806（15μM）加大外膜側動作電位切跡和心電圖J波，引起外膜側位點2動作電位穹隆消失，而位點1穹隆仍存在。不均勻的穹隆消失可引起P2R并引起pVT。C：穩心顆粒（10g/L）消除NS5806引起的P2R和多形性室速/室顫，并恢復動作電位穹隆和一致性，并終止所有心律失常活動。YoshinoMinoura,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal.EffectofWenxinKeliandquinidinetosuppressarrhythmogenesisinanexperimentalmodelofBrugadasyndrome.HeartRhythm,2013,10(7):1054-1062.當前第37頁\共有44頁\編于星期四\6點結論：穩心顆粒對于Brugada綜合癥在低濃度的時候就可以發揮作用，并且在高濃度時作用非常明顯。WW5g/lWW10g/l當前第38頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒（5g/L）合用低濃度奎尼丁（5μM）

則可100%的抑制P2R和pVT圖6.穩心顆粒(5g/L)和奎尼丁(5μM)抑制NS5806引起的BrS綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動脈灌注右心室外膜側二個位點、內膜側一個位點的跨膜動作電位，下圖為跨壁心電圖記錄。A：對照。B：瞬時外向K通道激動劑NS5806（15μM）加大外膜側動作電位切跡和心電圖J波，引起外膜側位點2動作電位穹隆消失，而位點1穹隆仍存在。非均一性穹窿丟失引起短聯律間期P2R異位激動和多形性室速。C：穩心顆粒（5g/L）可抑制室顫但不能抑制P2R的發生。D：穩心顆粒(5g/L)和奎尼丁(5μM)恢復穹窿均一性，并終止所有心律失常活動。YoshinoMinoura,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal.EffectofWenxinKeliandquinidinetosuppressarrhythmogenesisinanexperimentalmodelofBrugadasyndrome.HeartRhythm,2013,10(7):1054-1062.當前第39頁\共有44頁\編于星期四\6點“HeartRhythm”雜志2013年第7期Antzelevitch發表穩心顆粒治療試驗性Brugada綜合征多形性室速2013年第7期當前第40頁\共有44頁\編于星期四\6點結論

穩心顆粒可以抑制Ito電流，具有著治療或協助奎尼丁治療Brugada綜合征的作用。當前第41頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒的作用機制1.對心肌細胞離子通道的作用（1）鈉通道阻滯作用①抑制快鈉電流②抑制晚鈉電流（2）鈣通道阻滯作用（3）鉀通道阻滯作用2.對心肌電生理特性的影響（1）對心肌不應期的影響：Antzelevitch在研究中發現，穩心顆粒優先阻滯心房肌的快鈉電流，產生心房肌細胞復極后不應期，進而阻斷折返抑制房顫發生。（2）對心肌傳導的影響：穩心顆粒可迅速從鈉通道蛋白解離，不增加使用依賴性。（3）對心房肌電生理選擇性的特性：心房選擇性的方式使心房動作電位時程（APD）縮短，并產生復極后不應性。因此，穩心顆粒延長心房肌的有效不應期，但不延長動作電位時程。3.對心肌收縮力的作用：穩心顆粒有“酪胺樣”正性肌力作用，其作用與兒茶酚胺分泌有關，這也是穩心顆粒治療心衰患者伴發心律失常的理論基礎。當前第42頁\共有44頁\編于星期四\6點穩心顆粒的臨床應用1.房性早搏、室性早搏（循證醫學）：穩心顆粒明顯減少室性早搏和房性早搏的發生，有效率分別為83.00%和83.60%。2.房顫：①少量單中心的使用與研究結