粒度與粒度分布測定標準操作規程粒度系指顆粒的粗細程度及粗細的分布，用于測定原料藥和藥物制劑的粒子大小或粒度分布。中國藥典2005年版二部附錄IXE“粒度和粒度分布測定法”項下列有三種不同的測定方法，第一法（顯微鏡法）、第二法（篩分法）和第三法（光散射法），其中第一、第二法用于測定藥物制劑的粒子大小或限度，第三法用于測定原料藥或藥物制劑的粒度分布。第一法顯微鏡法1簡述1.1本法中的粒度，系以顯微鏡下觀察到的長度表示。1.2本法適用于混懸型眼用制劑、混懸型軟膏劑、混懸型凝膠劑等制劑以及品種項下規定的粒度檢查。2儀器與用具2.1顯微鏡。2.2鏡臺測微尺和目鏡測微尺（直尺式）。2.3蓋、載波片。2.4計數器3操作方法3.1目鏡測微尺的標定用以確定使用同一顯微鏡及特定倍數的物鏡、目鏡和鏡筒長度時，目鏡測微尺上每一格所代表的長度。標定時，將鏡臺測微尺置于載物臺上，對光調焦，并移動測微尺使物象于視野中央，取下目鏡，旋下接目鏡的目鏡蓋，將目鏡測微尺放入目鏡筒中部的光欄上（正面向上），旋上目鏡蓋后返置鏡筒上，此時在視野中可同時觀察到鏡臺測微尺的像及目鏡測微尺的分度小格，移動鏡臺測微尺和旋轉目鏡，使兩種量尺的刻度平行，并使左邊的“0”刻度重合；然后再尋找第二條刻度，記錄兩條刻度的讀數，并根據比值計算出目鏡測微尺每小格在該物鏡條件下所相當的長度（頗）。由于鏡臺測微尺每格相當于10頗，故目鏡測微尺每一小格的長度為：10X相重合區間鏡臺測微尺的格數：相重合區間目鏡測微尺的格數例如：鏡臺測微尺15格和目鏡測微尺34格完全重合，則目鏡測微尺在該目鏡與物鏡的組合下，每小格的長度即為4.4頗（10X15：34=4.4）。當測定時要用兩種放大倍數（即該目鏡與不同物鏡組合）時，應分別標定。3.2測定法除另有規定外，取供試品，用力搖勻，黏度較大這可按該品種項下的規定加適量甘油溶液（1-2）稀釋，使顆粒分散均勻，照高劑型或品種項下的規定，量取供試品，置載玻片上，蓋以蓋玻片（注意防止氣泡混入），輕壓使顆粒分布均勻；半固體可直接涂在載玻片上，立即在50?100倍顯微鏡下檢視蓋玻片全部視野，應無凝聚現象，并不得檢出超過該劑型或品種項下規定的最大顆粒，再在200?500倍的顯微鏡下檢視，并用計數器記錄該品種規定的視野內的總粒數及規定大小的粒數，并計算其百分率。4注意事項4.1應注意物鏡、目鏡的正確選擇。4.2所用器具應清潔。4.3蓋蓋玻片使，用鑷子夾取一蓋玻片，先使其一邊與藥物接觸，慢慢放下，以防止氣泡混入，輕壓使顆粒分布均勻。4.4蓋、載玻片應平整，光潔、無痕、透明度良好，以免引起散射等現象。4.5直接取樣時，取樣量應適量，若量過多時，粒子重疊不易觀察、判斷，若過少代表性差。4.6如為混懸液，振搖時要有一定力度，振搖后應快速取樣。4.7如為混懸型軟膏劑、混懸型眼用半固體制劑或混懸凝膠劑，在取樣混勻過程中應緩慢混勻，以免產生氣泡。第二法篩分法1簡述1.1本法適用于局部散劑或顆粒劑的粒度測定。2儀器與用具2.1天平根據稱樣量選用適當的天平。2.2藥篩（各品種項下規定的藥篩號），并備有篩蓋和密合的接受容器，用前應干燥。3.1單篩方法取各品種項下規定量的供試品，稱定重量，置規定號的藥篩（篩下配有密合的接受容器）內，篩上加蓋，按水平方向旋轉振搖至少3分鐘，并不時在垂直方向輕叩篩。取篩下的顆粒及粉末，稱定重量，計算其百分率。3.2雙篩分法除另有規定外，取單劑量包裝的供試品5包（瓶）過多劑量包裝的供試品1包（瓶）的內容物，稱定重量，置該品種規定藥篩的上層小號篩中，蓋好篩蓋，保持水平狀態過篩，左右往返，邊篩動邊拍搗分鐘。取不能通過小號篩和能通過大號篩的顆粒及粉末，稱定重量，計算其半分率。4注意事項4.1在篩動時速度不宜太快，否則由于粉末運動速度太快，可篩過的粉末來不及與篩網接觸而混于不可篩過粉末之中而影響結果。4.2適當增加振動力度，使藥粉跳動運動增強，能有效地增加粉末間距，篩孔得到充分暴露而利于篩選。4.3振動的力要適當，因為粒徑有方向性，通過某一篩孔的粒子的實際長度可能比篩孔的孔徑大。如果振動力度較強，此種誤差會增大。4.4篩動時間不宜過長。若篩動時間長、振動力大，顆粒間相互撞擊破碎，也可引起誤差。5記錄記錄篩號、稱量數據、計算結果。6結果與判定6.1局部用散劑（采用單篩分法）除另有規定外，通過七號（125^±5.8頃）的粉末重量，如不低于供試量的95%，判為符合規定；低于供試量的95%，則判為不符合規定。6.2顆粒劑（采用單篩分法）除另有規定外，不能通過一號篩（2000頗）和能通過五號篩（180頗）的顆粒及粉末的總和，不超過供試量的15%，判為符合規定；超過供試量的15%，則判為不符合規定。第三法光散射法1簡述1.1由光源（如He、Ne激光器）發射出的特定波長光束，經濾鏡調制成第一的平行光束，該光束照射到顆粒品后發生散射現象；由于散射角與顆粒的直徑呈反比，依據米氏散射良論和弗朗霍夫近似理論，通過測量散射角的大小，即可換算出顆粒的粒徑；讓散射光經過傅立葉或反傅立葉透鏡成像在排列有多個檢測妻的焦平面上，散射光的能量分布與顆粒徑的分布直接相關，通過接受和測量散射光的能量分布就可以計算出顆粒的粒徑分布特征。1.2本法適用于液體、固體、浮狀液和混懸液等的粒度分布測定，通常采用激光為光源，其測量范圍為0.02?3500頗。2儀器2.1儀器構成光散射法所用的儀器為光散射粒度測定儀。該儀器主要由光源、單色器、樣品分散系統、樣品池、檢測器、數據處理系統和打印機組成。2.2儀器性能檢定儀器光源系統的光強度應在一定范圍內穩定，并且能夠自動扣除電子背景和光學背景等的干擾。采用粒徑分布特征值［d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）］已知的“標準粒子”對儀器進行評價。d（0.5）值表示粒子體積累計分布圖中50%處的粒徑值，即有50%的粒子粒徑小于此值，另有50%的粒子粒徑大于此值；d（0.1）表示在此分布圖中10%處的粒徑值，即有10%的粒子粒徑小于此值；d（0.9）表示在此分布圖中90%處的粒徑值，即有90%的粒子粒徑小于此值。通常用變異系數（Variationcoefficient）表征"標準粒子”的粒徑分布范圍，當變異系數小于50%（最大粒徑與最小粒徑的比率約為10:1）時，平行測定5次，“標準粒子”的d（0.5）均值與其特征值的偏差應小于3%，平行測定的相對標準偏差（RSD）不得過3%；“標準粒子”的d（0.1）和d（0.9）均值與其特征值的偏差應小于5%，平行測定的RSD均不得過5%；對粒徑小于10頗的“標準粒子”，測定的d（0.5）均值與特征值的偏差應小于6%，平行測定的RSD均不得過6%；d（0.1）和d（0.9）均值與其特征值的偏差均應小于10%，平行測定的RSD均不得過10%。3測定法根據供試品的性狀和溶解性能，通常分為濕法測定和干法測定；濕法測定用于測定混懸液樣品或不溶于分散介質的供試品，干法測定用于測定水溶性或無合適分散介質的固態供試品。濕法測定通常濕法測定的檢測下限為20nm。根據供試品的特性，選擇適宜的分散方法使供試品分散成穩定的混懸液；通常可采用物理分散的方法如超聲、攪拌等，通過調節超聲功率和攪拌速度，必要時可加入適量的化學分散劑或表面活性劑，使分散體系成穩定狀態，以保證供試品能夠均勻穩定地通過檢測窗口，得到準確的測定結果。只有當分散體系的雙電層電位（Zeta電位）處于一定范圍內，體系才處于穩定狀態，因此，在制備待測供試品的分散體系時，應注意體系的Zeta電位，以保證分散體系的重現性。濕法測量所需要的供試品兩通常應達到檢測器遮光度范圍的8%?20%；最先進的激光粒度儀對遮光度的下限要求為0.2%。干法測定通常干法測定的檢測下限為200nm。通常采用密閉測量法，以減少樣品吸潮。選用的干法進樣器及樣品池需克服偏流效應，根據供試品分散的難易，調節分散器的氣流壓力，使不同大小的粒子以同樣的速度均勻穩定地通過檢測窗口，以得到準確的測量結果。對于化學原料藥，應采用噴射式分散器。在樣品盤中先加入適量的金屬小球，再加入供試品，調節振動進樣速度、分散氣壓（通常為0?0.4Mpa）和樣品出口的狹縫寬度，以控制供試品的分散程度和通過檢測器的供試品量。干法測量所需要的樣品量通常應達到檢測器遮光度范 圍的0.5%?5%。4.1儀器光學參數的設置與待測供試品系統中的粒徑分布有關。粒徑大于10^的微粒，對系統折光率和吸光度的影響較小;粒徑小于10頗的微粒，對系統折光率和吸光度的影響較大。在對不同原料和制劑的粒度進行分析時，目前還沒有成熟的理論用于指導對儀器光學參數的設置，應通過大量的實驗數據，通過標準粒子對儀器進行校準。4.2對有色物質、乳化液和粒徑小于10頗的物質進行粒度分布測量時，為了減少測量誤差，應使用米氏理論計算結